kanser tedavisi öncesi kardiyovasküler sisteme ait patolojik

KANSER TEDAVİSİ ÖNCESİ
KARDİYOVASKÜLER SİSTEME AİT
PATOLOJİK DURUMLARIN
TANIMLANMASI VE TEDAVİLERİ
Dr. Abdurrahman IŞIKDOĞAN
Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı
19 Mart 2014
Kanser Tedavisi ve Toksisite

Metastatik, ileri evre hastalar




Neoadjuvan, adjuvan ve küratif tedaviler




Yaşam süresi kısa, amaç palyatif tedavi
Yaşam kalitesi daha önemli
Erken toksisite önemli
Yaşam süresi uzun
Geç ve kalıcı toksisiteler daha önemli
Bugünün “iyileşen kanserli hastası” yarının
“kalp hastası” olmamalı
Kalıcı ve geç toksisite en az olmalıdır
Yaşayan Kanserli Hasta

ABD’de kanserli hastalarda 5 yıllık
sağkalım
1975-1977 arası %50
 1999-2005 arası %68
 En az 2 milyon kişi antrasiklin toksisitesi riski
altında

Eski-Yeni ilaçlar

Klasik Kemoterapi:


Yeni tedaviler:


Daha uzun (yıllar), İmatinib, hormonal tedavi vb
Uzun tedavi sürecinde




ilaç kullanım süresi kısa (haftalar-aylar)
Yaş ilerler
Fizyolojik olarak hassas ve kırılgan hale gelir
Ko-morbiditeler artar
Yaşlı kanserli hasta sayısı giderek artıyor.

Yeni klinik çalışmalara hasta grubu da alınmalı
Kardiyotoksik İlaçlar







Antrasiklinler
Hedef tedavi/ TKI
Dopamin agonistleri
İştah azaltanlar
Glukokortikoidler
Antifungaller
Herbal tedaviler







Tiyazolidinler
NSAID (Cox2
inhibitör)
Alkilleyici ilaçlar
İnterferonlar
TNF antagonistleri
Antidepresanlar
Antipsikotikler
Kanser tedavisi ile ilişkili
Kardiyovasküler toksisiteler









KY ve Sol Ventrikül Fonksiyon Bozukluğu
Miyokard iskemisi
Hipotansiyon
Hipertansiyon
Aritmi ve iletim bozuklukları
Ödem
Perikardit
Tromboembolik olaylar
Kapak hastalıkları (RT’ye bağlı)
Cancer Treatment Reviews 37 (2011) 300–311
Kalp Yetmezliği ve Sol Ventrikül
Fonksiyon Bozukluğu
Cancer Treatment Reviews 37 (2011) 300–311
Myokard İskemisi
Cancer Treatment Reviews 37 (2011) 300–311
Hipotansiyon
Cancer Treatment Reviews 37 (2011) 300–311
Hipertansiyon
Cancer Treatment Reviews 37 (2011) 300–311
Aritmi ve iletim bozukluğu
Cancer Treatment Reviews 37 (2011) 300–311
Ödem
Cancer Treatment Reviews 37 (2011) 300–311
QT uzaması
Cancer Treatment Reviews 37 (2011) 300–311
Tromboemboli
Cancer Treatment Reviews 37 (2011) 300–311
Perikardit ve perikardiyal
efüzyon
Cancer Treatment Reviews 37 (2011) 300–311
Antrasiklinler




Kullanımı: Meme, YDS, lösemi, lenfoma,
Çocukluk tümörleri
Etki mekanizması: Bölünen hüce DNA’sına
geçiş → DNA parçalanması, DNA, RNA ve
protein sentezinde azalma
Toksisite: Serbest radikaller, ↑ oksidatif stres
 Toksisite ve ilaç etki mekanizması farklı
İlaçlar: Doksorubisin, Daunorubisin, Epirubisin,
Mitoksantron
Antrasiklinler: Klinik Tablo



Akut Toksisite: BNP artışı, ventriküler disfonksiyon, EKG
değişikliği, perikardit-myokardit sendromu
 Günler- haftalar
 Geçici, doz ilişkili değil
Erken Toksisite: Ventriküler disfonksiyon, Kalp yetmezliği
 Haftalar-Aylar
 Doz ile ilişkili
Geç toksisite: Ventriküler disfonksiyon, Kalp Yetmezliği
 Yıllar
 Doz ilişkili
Antrasiklinler: İnsidans


Retrospektif çalışma: 3941
doksorubisin alan hasta
Genel KY insidansı %2.2
 Doz ilişkisi güçlü

630 ileri evre meme FAC
alan meme kanserli hasta
Doz
KKY
Doz
KKY
<400 mg/m2
%0.14
≤400 mg/m2
%5
~400 mg/m2
%3
~500 mg/m2
%16
~550 mg/m2
%7
~550 mg/m2
%26
~700 mg/m2
%18
~700 mg/m2
%48
Von Hoff et al, Ann Intern Med 1979
Swain et al, Cancer 2003
Antrasiklinler
Von Hoff et al, Ann Intern Med 1979
Swain et al, Cancer 2003
Antrasiklinler






Doksorubisin 400–450 mg/m2 ile KY oranı
%5, Yaş > 65 olanlarda %10
Kalp hasarı ilaçtan hemen sonra başlar.
Troponin I salınımı başlar (irreversibl hücre
hasarı)
Natriüretik peptit ölçümleri (reversibl
dönemde) erken tanıda daha hassastır.
Semptomlar yıllar sonra ortaya çıkabilir.
Yüksek dozlarda bazen akut kalp
yetmezliği gelişebilir.
Eur J of Heart Failure (2011) 13, 1–10
Antrasiklinler





Erken dönemde (kompanse) semptom
vermeyebilir.
Yetmezlik semptomları geç çıkar.
Minimal egzersiz sonrası taşikardi en erken
semtom: Genelde gözardı edilir.
Zamanla nefes darlığı olur.
LVEF azalması en bariz gösterge,


Normal olması kardiyotoksisite olmadığı anlamını
taşımaz.
En önemli mekanizma: Oksidatif stres ile DNA
ile şelasyon oluşturma
Antrasiklinler:
Risk Faktörleri ve Modifikasyon

-
-
-
-
Risk Faktörleri:
Kümülatif doz
Yaş
Kombinasyon KT
(Siklofosfamid,
Taksanlar, Trastuzumab)
Önceki kardiyak
rahatsızlık
Mediyastinal RT
Hipertansiyon
Pediatrik hastalar için
kadın cinsiyet

-
-
-
Risk azaltımı:
Doz azaltımı
infüzyonel (vs bolus)
uygulama
Haftalık (vs 3 hafta)
uygulama
Lipozomal formül
Dexrazaxon, β-blokerler
vd ilaçlar
Antrasiklinler:
Maksimum “güvenli” Dozlar
İlaç
Doz
Doksorubisin
450 mg/m2
Daunorubisin
600 mg/m2
Epirubisin
900 mg/m2
İdarubisin
100 mg/m2
Mitoksantron
160 mg/m2
Antrasiklinler: Değerlendirme




Biyomarkırlar
 Natriüretik peptidler: ANP, BNP
 Troponin
 Nötrofil glukozaminoksidaz ile ilişkili lipokalin
 Biyomarkırlar yardımcıdır, EKO gibi standart yöntem
yerine kullanılmamalı
EKG:
 QRS, QT mesafesi, T-dalga değişikliği
Endomiyokardiyal biyopsi
Ejeksiyon Fraksiyonu
Moleküler Hedef Tedaviler


Kullanımı: Meme, KRK, GİST, RCC,
hematolojik kanserler
Etki Mekanizmaları: Sinyal ve yolaklar
üzerinden
Monoklonal Antiorlar
 Küçük molekül TKI



Kardiyotoksiste: Asemptomatik LV
disfoksiyonu, KKY
İlaçlar: Trastuzumab, Lapatinib, Sunitinib,
Sorafenib, İmatinib, Bevacizumab, vb
Trastuzumab




Asemptomatik LV disfonksiyonu: %4-17
Semptomatik KKY: %4.5
Mekanizması tam net değil, ancak:
 Kullanılan KT’ler ile etkileşim
 Antikor –bağımlı hücresel sitotoksisite
 Erb B2 sinyalinin downregülasyonu / inhibisyonu
Toksisite, en azından kısmen reversibl
 İlaç kesildikten sonra düzelir
 KY tedavisine yanıt verir.
Trastuzumab +KT



Kombinasyon tedavisi ve KKY
 Paklitaxel: %4.2
 Paklitaxel + trastuzumab: %8.8
 Antrasiklin: %9.6
 Antrasiklin + trastuzumab: %28
EF’de ≥ %15 azalma: Yaklaşık %5,
 Antrasiklin almış olanlarda risk 6 kat artar.
Semptomatik disfonksiyon:
 %78’i ilaç kesilince düzelir
 %12’si progresif KY gelişir
Trastuzumab: KKY









Miyosit hasarından ziyade kontraktilite sorununa bağlı
Troponin salınımı olmaz.
Trastuzumab + Doxo düşük dozda miyofibril hasarı bariz,
ancak hücre ölümü olmaz.
Kardiyak disfonksiyon 20-25 gün sürer, sonra normale
döner.
Ölüm nadir.
LVEF normale geldikten sonra yeniden kullanılabilir.
Uzun dönem etkileri hala bilinmiyor.
Gözlemsel çalışmalarda Tip I kardiyotoksisite
(doksorubisin) ve Tip II toksisite (anti-HER2 ajanlar) farklı
Type II ilaçlar tip I ajanlar ile oluşan hasarı arttırabilir.
Trastuzumab: KKY

111-İndium-işaretli trastuzumab,


HERA çalışması



KT ve Trastuzumab kullanımı arasındaki süre 90 gün
Ağır KY %0.6, sistolik disfonksiyon %3, tedaviyi kesenler
%4.3,
NSABP B-31 çalışması



Antrasiklinden kısa süre sonra uygulamada toksisite
belirgin, geç uygulananlarda toksisite azalır.
Arada süre yok veya çok az
Ağır KY %3.6, sistolik disfonkdiyon %16, tedaviyi
kesenler %15.6
A + T : Birlikt özellikle eş zamanlı kullanım ile toksisite
artar.
Diğer anti-Her/2 ajanlar

Lapatinib






Erlotinib ve gefitinib’in



Kardiyotoksisite daha az ??
Kalp yetmezliği %1.6 (herceptin gibi)
Trastuzumab almış hastalar.
Kriterler daha sıkı
Sonuçlar net değil.
ErbB1, EGFR ajanları
Kardiyovasküler toksisitesi yok
Pertuzumab ( ErbB2 dimerizasyon
inhibisyonu) henüz bilinmiyor.
Sunitinib

Küçük molekül, multi-target TKI




VEGFR 1-3, PDGFRa,b, KIT, CSF-1, RET
Anjiyogenezi inhibe eder.
Kullanımı: GIST, RCC
Kardiyotoksisite



GIST: 8 haftalık kullanım ile EF değişikliği yok [Demetri,
Lancet 2006]
Metastatik RCC: 6 aylık kullanım ile klinik bulgu
vermeyen EF’de %10’luk bir azalma [Motzer,
NEJM 2007]
Üretici görüşü: Hastaların %11’inde EF %50’nin
altına iner.
Sunitinib



KKY: EF < %50 olup semptomatik
olanlar KY tedavisi ile rahatlar.
%50 olguda hipertansiyon gelişir.
Farelerde:
Mitokondriyal hasar artar.
 Kardiyomyositlerde apoptozis artışı olmaz
 Sunitinib + Fenilefrin ( HT indükler)
apopitozis’i 7 kat arttırır.

KKY: Görüntüleme Yöntemleri



-
Radyonükleid Ventrikülografi
(RVG, MUGA)
Çalışmalarda sık kullanılıyor
Tekrarlanabilirl
Radyasyon riski
MR
Doğruluk oranı oldukça yüksek
Tekrarlanabilir.
Kontrendikasyonlar
Deneyim önemli
BT
Hızlı, doğru ve tekarlanabilir.
Konrtas madde ve radyasyon
Çözünürlük kalite problemi

-
-
-
-
-
Ekokardiyografi (EKO)
Non-invazif, iyi tölere edilir.
Hastaya bağlı görüntü kalitesi
sorunu
EF dışında kapak ve
hemodinamik değerlendirme.
2D EKO, tekrarlanabilir,
Volumetrik tekniklere göre
düşük
3D EKO, tekrarlanabilir, daha
üstün
"Doku Doppler" görüntüleme
"Myokardiyal Performans
İndeksi" (MPI): Sistolik ve
diyastolik disfonksiyonun erken
saptanmasında yeni yararlı
potansiyel bir parametre
Anjiyogez İnhibitörleri
Bevacizumab, Sorafenib, Sunitinib ve Pazopanib

Kardiyak disfonksiyon





Bevacizumab: %3
Sorafenib net değil
Sunitinib ile %15, önemli bir kısmı HT ile ilişkili, gerçek
oran daha düşük
Hipertansiyon

Hepsinde görülür.

Bevacizumab ile tedaviye dirençli HT daha ciddi.
VTE

Sunitinib ve sorafenib ile %4, bevacizumab ile %12
(aynı şekilde arteriyel tromboemboli )
Kardiyotoksisiteyi azaltmak:
Öncelikle farkındalık arttırılmalı


Kombinasyonla toksisite artar.
HT, öncesinde kardiyak hastalık varlığı veya
ilaçların tekrar kullanımı riski arttırır:






Bu durumlar düzeltilmeli, tedavi edilmeli
Erken tanı önemli
Dikkatli ve periyodik monitorizasyon yapılmalı
Uzun dönem takip önemli
Kalp disfonksiyonu gelişirse tedavi edilmeli
(ACE inhibitörleri v.d)
Multidisipliner olarak değerlendirilmeli
Antrasiklin toksisitesini azaltmak







Daha düşük dozlarda kullanılmalı
İnfüzyonel uygulama (plazma pikini azaltır)
Bölünmüş dozlar (haftalık)
Farklı formülasyonlar (pegile form) kullanılabilir.
Dexrazoxane (özellikle çocuklarda ) azaltılabilir.
Doksorubisin ve trastuzumab kombinasyonunda iki
ilaç arasında intervale dikkat edilerek risk azaltılabilir.
Benzer etkinliği olan diğer non-antrasiklin
kombinasyonlar (Dosetaksel/Siklofosfamid) tercih
edilmelidir.
KVS yan etkilerin saptanması ve
denetimi


Klinik çalışmalarda yeni ilaçlar da göz önüne alınmalı
Dikkatli klinik değerlendirme,




Objektif değerlendirme:




En küçük semptomlar
Efor kapasitesindeki minimal azalma
İstirahat taşikardisi
EKG, ECHO ( iki-üç boyutlu), gerekli durumda MR,
Sadecce sistolik değil, diyastolik fonksiyon da önemli
İleri evre kanserler tedavi öncesi aynı zamanda yorgunluk,
halsizlık, dipne, ektopik ventriküler aktivite, değişik şiddette
aritmi gibi kardiyak problemleri bulunur.
Kanser kaşeksisi de KKY benzeri semptom verebilir.
KVS Yan Etkilerin Tedavisi

Kalp yetmezliği:
 ACE inhibitörleri, Anjiyotensin reseptör blokerleri
ve beta blokerler
 Gerekirse: digoksin, diüretik ve spiranolakton
 Kür sağlanan özel durumda kalp transplantsyonu
bile düşünülebilir.
KVS Yan Etkilerin Tedavisi

İskemik Kalp Hastalığı:
 Aspirin, b-blokerler, Ca-kanal blokerleri, nitratlar
 Trombositopeni ve beyin metastazı:





Antikoagulan ve trombolitik tedavi kontreandike, aspirin
kullanılabilir.
Trombositopeni: invazif işlemlerden kaçınılmalı
Trombosit transfüzyonundan kaçınılmalı, iskemiyi
arttırır
Stend: İlaç kaplı stendler uzun süre Clopidogrel ve
Aspirin gerekliliği nedeniyle sorun oluşturabilir.
Floropirimidinlere bağlı iskemi gelişirse aynı ilaçları
tekrar kullanımında iskemi tekrarlayabilir.
KVS Yan Etkilerin Tedavisi

Hipotansiyon





Genelde hipersensitivite sonucu gelişir.
Uygun premedikasyon ve yavaş ilaç infüzyonu bir önlemdir
Kan basıncı takibi yapılmalı
Ciddi hipotansiyon varsa, sıvı desteği, vazopressör ajanlar
ve ventilasyon desteği
Hipertansiyon
Standart yaklaşımlar ile tedavi edilmeli
(ACE inhibitörleri, beta-blokerler, Ca-kanal blokerleri,
diüretikler)
 Nitrik oksit disfonksiyonu ile gelişen HT’da en iyi seçenek
ACE inhibitörleridir.

KVS Yan Etkilerin Tedavisi

Aritmiler





Asemptomatik: müdahele gerekmez,
Semptomatik: doz redüksiyonu, tedavinin kesilmesi ,
gerekirse pace-maker takılabilir.
Klinik anlamlı QT uzaması, sadece arsenik trioksit'e bağlı
oluşur.
 ilk dozda sıkı EKG ve elektrolit takibi gereklidir.
 Ventriküler aritmiler tedaviye dirençlidir.
K ve Mg replasmanı önerilir.
Tromboembolik komplikasyon

Önleme amacıyla Aspirin, Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin
(LMWH) veya warfarin kullanılabilir.