Kemoterapinin Kanserojen Etkisi

Kemoterapinin
Kanserojen Etkisi
Doç Dr Deniz Yamaç
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi
Medikal Onkoloji Bilim Dalı
İkincil kanserler
1- Kişinin genetik yatkınlığı veya bağışıklık
sistemi bozuklukları
2- Ortak karsinojenlerle temasın devamı
3- Risk faktörlerinin birikimi
4- Tedavi yan etkisi
5- İzlem sırasındaki tanısal girişimler nedeniyle
6- Rastlantısal olarak ortaya çıkabilir.
Günümüzde kullanılan tedavi yöntemleri ile
bazı çocukluk tümörleri, Hodgkin hastalığı ve
testis tümörlerinde kür, meme kanseri, nonhodgkin lenfoma ve over kanserinde de uzun
sağkalımlar elde edilebilmektedir.
Yaklaşık 30 yıldır uygulanan tedavilerin
sonuçları değerlendirildiğinde,
ikincil kanserlerin de geç dönem
komplikasyonları arasında önemli bir yer
tuttuğu görüldü.
Kemoterapi ile ikincil kanser ilişkisi ilk
olarak 1970’de multiple myelom tedavisi
verilen bir hastada akut myeloid lösemi
gelişmesi şeklinde bildirildi.
Kyle RA, et al. N Engl J Med 1970;283:1121
Bazı tedavi merkezleri son 30 yılın
tedavilerinin değerlendirmesinde
kemoterapiye bağlı akut myelositer lösemi
oranlarının akut lösemi tanısı içinde
%10-20’lere yükseldiğini açıkladı.
 KML gelişiminin çok küçük oranda olduğu ve
KLL nin KT ile ilişkisinin görülmediği
bildirildi.

Smith MA, et al. J Natl Cancer Inst. 1996 Apr 3;88(7):407-18.
Alkile ediciler
Lökomojenik etkiye sahip ajanlar








Mekloretamin
Klorambusil
Melfalan
Semustin
Lomustin (CCNU)
Karmustin (BCNU)
Busulfan
Siklofosfamid
Alkile ediciler







Alkile edicilerin akut lösemi geliştirici etkileri tedavinin
tamamlanmasından 1-2 yıl sonra başlıyor,
5-10. yıllar arasında risk en yükseğe çıkıyor.
Risk tedavi süresi, kümülatif doz ve doz
yoğunluğu ile ilişkilidir.
%50’si myelodisplastik sendrom şeklinde başvuruyor ve
bir yıl içinde akut lösemi ortaya çıkıyor.
En sık 5 veya 7. kromozom kaybı veya bu
kromozomların uzun kolunda kayıplar söz konusu.
Morfolojik olarak FAB sınıflamasına göre M1 ve M2 en
sık görülüyor.
Sağkalım birkaç ay ile sınırlı.
Kemoterapiye bağlı Akut Lösemi
Rölatif risk
Hasta
Sayısı
Ajan
RT
KT
KT+RT
Meme Kanseri
(1973-1985) 1
90 /
82 700
Melfalan
Siklofosfamid
2.4
10
17.4
Over Kanseri
(1970-1985) 2
114
Klorambusil
Melfalan
Siklofosfamid
Tiotepa
12
10
Hodgkin
Hastalığı
(1960-1987) 3
158 /
82 850
MOPP,
MOPP benzeri
KT
2.2
17.11
1Curtis
2
3
RE, N Engl J Med. 1992,
Kaldor JM, N Engl J Med. 1990,





16 kanser kayıt merkezi sonuçlarına göre (1935-1994),
25 yılda, 32 591 Hodgkin hastasının 1111’i sağ
2153 ikincil kanser saptanmış,
427 akut lösemi + 1726 solid tümör (Akc,gis,meme).
Solid tümör gelişme riski 25 yıl sonra da yüksek
devam etmekte (%21.9).
Akut lösemi riski 15 yıl sonra da yüksek olarak
devam etmekte ancak bunun kurtarma
kemoterapisi ile kesin ilişkisi gösterilememiş.
Dores GM, et al. J Clin Oncol 2002;20(16):3484.
Topoisomeraz II inhibitörleri
Lökomojenik etkiye sahip ajanlar

Epipodofillotoksinler



Antrasiklinler



Etoposid
Teniposid
Doksorubisin
Epirubisin
Mitoksantron
Topoisomeraz II inhibitörleri
Özellikle epipodofillotoksinlerin (Etoposid ve
teniposid) karsinojenik etkisi ilk olarak küçük
hücreli dışı akciğer kanserlerinde gösterildi.
119 hastanın 4’ünde 13-35. aylarda lösemi
gözlendi. Hastalarda aynı zamanda sisplatin
Ratain MJ, et al. Blood 1987;70:1412
kullanmıştı.
 Germ hücre tümörleri için tedavi gören 679
hastanın 6’sında, medyan 27 ayda, AML
gelişimi etoposide bağlanmış.

Boshoff C, et al. Ann Oncol 1995;6:35.







Meme Ca, NHL ve diğer solid tümörler için yapılan tedavi
sonuçlarının değerlendirildiği çalışma
Tedaviye bağlı 106 akut promyelositik lösemi incelenmiş.
30 hasta yalnızca KT, 49 KT+RT, 27 RT almış.
68 hastada en az bir alkile edici kullanılmış.
61’inde topoisomeraz II inhibitörü varmış
(Antrasiklin, epipodofillotoksin, mitoksantron).
Hastalık genellikle 3 yıl içinde ortaya çıkmış (4-276 ay)
Tedavisinde antrasiklin+sitarabin ve al-trans-retinoik asit
kullanılmış ve %56 8 yıllık sağkalım elde edilmiş.
Beaumont M, et al. J Clin Oncol 2003;21(11):2123.
Çocuk grubu çalışmalarında
ALL için yüksek doz etoposid kullanılan
hastalarda (Kümülatif doz 2500-4000 mg/m2)
tedaviye bağlı AML gelişimi riski %5-12,
düşük doz (Kümülatif doz 1500-2500 mg/m2)
uygulanan germ hücre tümörü grubunda bu risk
gözlenmemiş.
Smith MA, et al. Med Pediatr Oncol 1994;23:86.
Smith MA, et al. J Clin Oncol 1999;17(2):569.
Antrasiklinler
Karsinojenik potansiyelleri özellikle
alkile ediciler ile birlikte kullanımları
yaygın olduğu için kesinleşmedi.
DNA ya doğrudan bağlanan
alkile edicilerle
DNA topoisomerazı inhibe eden
epipodofillotoksin ve antrasiklinlerin
lökomogenezde sinerjistik etki yaptığı
öngörülmektedir
Nitekim, Curtis meme kanseri
hastalarında gelişen akut lösemilerin
antrasikline değil alkile edicilere ve
kombine tedaviye bağlı olarak ortaya
çıktığını da gösterdi.
Yine de antrasiklin dozlarının yüksek
olması durumunda sonuçların nasıl
olacağı konusunda veriler yetersiz.
Curtis RE et al. N Engl J Med. 1992, 25:1745-51
Doksorubisin


Wilms tümörü tedavisi alan çocuk hasta
grubunda da doksorubisinin tek başına
karsinojenik etkisinin olmadığı ancak RT alan
hastalarda ikincil kanser gelişim riskini
artırdığı görülmüş.
Antrasiklinlerin RT sonucu oluşan hasarın
tamir mekanizmasını engellediği yönünde bir
hipotez de ortaya atılmış.
Breslow NE, et al. J Clin Oncol 1995;13:1851.
Epirubisin




157 ileri evre meme kanserinin izlenmesi
sonucunda 1 yılda sisplatinle kombinasyon
grubunda 3 hastada akut monositik veya
miyelomonositik lösemi gözlenmiş
11. kromozom uzun kolu translokasyonu veya 7
kromozom tam kaybı
Epirubisinin tek başına uygulanması ile ilgili veri
yetersiz.
Sisplatin veya alkile edicilerle
kombinasyonlarında karsinojenik etki gösterdiği
söylenebilir

Pedersen-Bjergaard J, et al, J Clin Oncol 1992;10:1444.
Mitoksantron
Fransa’da 3000’in üstünde meme kanseri
 RT ve KT alan hastalar
(Mitoksantron kümülatif doz > 13 mg /m2)
 akut lösemi riskinin antrasiklin alanlara
göre yüksek olduğu gösterilmiş.

Chaplain G, et al. J Clin Oncol 2000;18(15):2836.
Platin Bileşikleri



1980 ve 1993 yılları arasında sisplatin ve karboplatin
uygulanan 28,971 over kanserli kadında 96 akut
lösemi,
Rölatif risk karboplatin için 6.5, sisplatin için 3.3,
Doza bağlı etki olduğu gözlenmiş
(Sisplatinin 1000 mg’ın üstünde uygulandığı
hastalarda risk artmış, 7.6)
Travis LB, et al. N Engl J Med 1999;340(5):351.
Bugün için karsinojenik etki yaptıkları
kesinleşen iki grup ajan var
 Alkile ediciler
 Topoisomeraz II inhibitörleri

Antimetabolitler karsinojenik değil
Kemoterapiye bağlı ikincil lösemi
gelişmesine neden olan faktörler




İlaçları metabolize eden enzimlerdeki genetik
polimorfizm sonucu kemoterapi ajanlarının
detosifikasyonundaki yetersizlik.
Ör Glutatyon S transferaz, sitokrom P 450,
miyeloperoksidaz.
Kemoterapi ve radyoterapinin oluşturduğu genetik
hasarın tamir mekanizmasındaki yetersizlik.
Tümör süpresyon genlerindeki mutasyonlar
Hastalardaki böbrek ve karaciğer fonksiyon
bozukluğu ve birlikte kullanılan diğer tedaviler



Bugün için neden sonuç ilişkisi net olarak
siklofosfamid ve mesane kanseri arasında
gösterilmiştir.
6171 NHL hastasının izleminde 48 hastada
üriner sistem tümörü saptanmıştır.
Bu hastalarda siklofosfamid kümülatif dozuna
göre mesane kanseri riski artmaktadır.
20 gr 2.4 kat, 20-49 gr 6 kat,
>50 gr 14.5 kat
Travis LB, et al J Natl Cancer Inst 1995;87:524.
Hodgkin Hastalığı tedavisinden sonra ikincil malignitenin gözlendiği iki büyük
çalışma sonuçları
Swerdlow et al. (İngiltere, 2000)
Dores et al. (uluslararası, 2002)
(n = 32,591; 1935–1994)
Gözlenen Bağıntılı
olgu
(relative)
risk
Mutlak risk
( 10,000
hasta/Y)
(n = 5519; 1963–1993)
Gözlenen
olgu
Bağıntılı
(relative)
risk
Mutlak
risk
( 10,000
hasta/Y)
2153
2.3
47.2
322
2.9
44.5
Lösemi
249
9.9
8.8
45
14.6
8.9
NHL
162
5.5
5.2
50
14.0
9.9
Solid Tm
1726
2.0
33.1
227
2.2
25.7
Akciğer
377
2.9
9.7
8
3.4
11.7
Meme
234
2.0
10.5
19
1.4
3.1
Tüm Tm
Hodgkin hastalığı





Tedavide kullanılan MOPP veya benzeri şemalarla
(mekloretamin ve prokarbazin) RT uygulandığında
akut lösemi gelişme riski 6 kat artıyor.
Siklus sayısı arttıkça bunun 40 kata kadar yükseliyor (1).
Protokol birçok merkezde ABVD ile yer değiştirdi.
Milan kanser enstitüsünde yapılan çalışmada 15 yılda
AML gelişimi kümülatif riski %9.5’tan %0.7’ye düştü.(2).
MOPP yerine MOPP-ABVD tedavisi alan hastalarda
AML ve MDS gelişim riski oranlarında 10 yılda %6.4’ten
%2.1’e düşüş saptandı. (3)
1- van Leeuwen FE, J Clin Oncol 1994;12:1063
2- Valagussa PA, Oxford textbook of oncology
3- van Leeuwen FE, et al. J Clin Oncol 1994;12:312.




40 yaşından önce Hodgkin hastalığı tedavisi alan
1261 hastanın 30 yıllık izlemi sonrasında
20 yıldan sonra HH nedeniyle ölümlerin azaldığı
ancak ikincil kanser ve kardiyovasküler hastalıktan
ölümün 10. yıldan başlayarak topluma göre belirgin
arttığı gözlenmiş.
30 yıldan sonra HH olanlar hastalıkları dışındaki
nedenlerden ölmüşler.
21 yaşından önce tedavi alanlarda ikincil kanser ve
kardiyovasküler hastalıktan ölüm riski daha yüksek
bulınmuş.
Aleman BM, et al. J Clin Oncol. 2003 Sep 15;21(18):3431-9.
Öneriler






Hodgkin hastalığı sonrası solid tümör gelişiminde yaş
önemli bir faktör. Hasta ne kadar genç yaşta tedavi
aldıysa risk o kadar yüksek.
Bu hastaların ikincil kanserler yönünden yaşam boyu
izlenmeleri gerekiyor. Yaş ilerledikçe riskleri artıyor.
Bu etki özellikle meme kanserinde belirgin.
Tekrarlayan hastalık bulgularında mutlaka biyopsi
alınmalı; ikincil olarak gelişebilecek NHL
unutulmamalı.
Kadınlarda tedavinin bitiminden 8 yıl sonra meme
muayenesi ve mamografi kontrolüne başlanmalı.
Akciğer kanseri riski özellikle KT alan hastalarda
yüksek olduğundan dikkatle izlenmeli
Sigara bıraktırılmalı.
Non-Hodgkin lenfoma


Hodgkin hastalarına göre daha az oranda
görülmekle birlikte AML ve mesane kanserleri
gelişme riski var. 20 yıldan fazla yaşayanlarda da
bu risk aynı düzeyde devam ediyor.
Kök hücre nakli yapılanlarda MDS ve AML,
yüksek doz siklofosfamid verilenlerde mesane
kanseri ve sigara içmeye devam edenlerde akciğer
kanseri akla getirilmeli.
Testis Kanseri


Klasik dozda sisplatin alan hastalarda düşük
oranda, yüksek doz etoposid alanlarda orta
derecede riskli akut lösemi gelişimi söz
konusu.
Özellikle paraaortik bölgeye RT alan
hastalarda gastrointestinal yakınmalarda gis
maligniteleri düşünülmeli
Over Kanseri


Sisplatin kümülatif dozunun 1000 mg geçtiği
durumlarda lösemi gelişme riski daha yüksek
Ancak ileri evre over kanserinde sisplatin
tabanlı kemoterapilerle 5 yıllık sağkalımın
%20-30 olduğu bilindiğinden ikincil kanser
gelişme riski gözardı edilebilmektedir.
Travis LB, et al, N Engl J Med 1999;340(5):351.
Meme Kanseri




CMF tedavisinin akut lösemi geliştirme riski
düşük,
Standart antrasiklin içeren KT’de biraz daha
yüksek.
Siklofosfamid ile doz yoğunluğu arttırılmış
tedavilerde risk gittikçe artıyor
Tamoksifen alan hastalarda endometriyum
kanseri gelişme riski var. Ancak meme
kanserinden koruyucu etkisi çok belirgin
olduğundan endometriyum kanserinin belirtileri
yönünden hastaların uyarılarak ilacın verilmesi
tercih ediliyor.
Sonuç




Son yıllarda yapılan birçok epidemiyolojik çalışma
sonucunda belli hasta gruplarında ikincil kanser
gelişme riskleri gösterilmiştir.
Tarama testleri uygulanacak ve koruyucu önlemler
alınacak hastalar belirlenerek izlenmelidir.
Verilen tedavilerin riskleri iyi bilinmeli ve kar-zarar
oranları göz önünde bulundurularak uygulanmalıdır.
Gelecekte hastalardaki genetik yatkınlığa göre
tedavilerin düzenlenmesi umudu vardır ancak
devamlı yeni ilaçlar kullanıma sunulmaktadır. Bu
ilaçların dikkatli ve endikasyon gözetilerek
kullanılması uygun olacaktır.
Teşekkürler