Tıb bi Trans füz yon En di kas yon la rı

İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri
Herkes İçin Transfüzyon Tıbbı
Sempozyum Dizisi No: 44 • Mayıs 2005; s. 117-124
Tıbbi Transfüzyon Endikasyonları
Doç. Dr. Gökhan Demir, Yard. Doç. Dr. Özcan Yıldız
20. Yüzyılın başından itibaren kan gruplarının tanınması, antikoagulasyon
sorunun çözülmesi, streril tekniklerin geliştirilmesi ve ekipman sorunun teknik olanaklarla çözülmesi sonunda “transfüzyon tıbbı” diye adlandırılan yeni
bir bilim dalı doğmuştur. 19yy’da yalnızca 400 adet insandan insana kan transfüzyonu literatürde yayınlanmışken, 1997’de ise yalnızca ABD’de 12 milyon
ünite transfüzyon uygulaması bildirilmektedir. Transfüzyon tıbbı son yıllarda
gelişen teknoloji ile birlikte giderek artan seçeneklere kavuşmuş ve ürün yelpazesini geliştirmiştir. Ancak bu ürünlerin hepsininin doğru endikasyonlarla
kullanıldıklarını söylemek mümkün değildir. Örneğin çağımızda artık sınırlı
durumlar dışında tam kan kullanımı endikasyonları çok azalmış olmasına rağmen günlük pratikte durum ne yazık ki farklı olabilmektedir. Modern anlamda transfüzyon tıbbı tam kan yerine kanın sadece hastaya gerekli komponentlerinin belirlenip uygulanması prensibi üzerinden hareket eder .
Transfüzyon endikasyonları yıllar içinde gelişen fizyopatolojik bilgiler
ışığında değişmektedir. Transfüzyon tıbbında son yıllarda en çok tartışılan
konularının başında enfeksiyon ve maliyet gelmektedir. Bu iki etmen endikasyonların değişmesi konusunda zorlayıcı olabilmektedir. Kuşkusuz en önemli
faktör hastaya minimum zararla maksimum yarar sağlayabilmektir. Bu bölümde kanıta dayalı tıp ilkesine sadık kalarak tıbbi transfüzyon endikasyonlar güncel bilgiler ışığında ele alınmıştır.
TRANSFÜZYON NE ZAMAN DÜŞÜNÜLMELİ YARAR/ZARAR ANALİZİ
Tıbbi hastalıklarda görülen transfüzyon ihtiyacı ani kanamaya yol açan
birkaç durum dışında sıklıkla kronik anemi şeklindedir. Bu hastalara hastalıklarının seyri süresince tekrarlayan transfüzyonların yapılması gerekli olabilir
ve buna bağlı bağlı sorunlar ortaya çıkabilir. Bu nedenle transfüzyon endikasyon konulurken yarar zarar analizinin mutlaka doğru yapılması gereklidir .
Dikkat edilmesi gereken diğer bir durumda tıbbi hastalıklara bağlı gelişen kro-
117
• Gökhan Demir, Özcan Yıldız
nik anemilerin normovolemik olmaları ile ilişkilidir. Bu hastalara gereksinim
halinde önerilmesi gereken kan ürünü eritrosit süspansiyonudur. Tam kan
transfüzyonlarının kronik anemili hastalarda hipervolemiye yol açma riski
mutlaka akılda tutulmalıdır ve mümkün olduğunca tam kan transfüzyonlarından kaçınılmalıdır.
Anemik hastaya yaklaşımda temel amaç oksijenini dokuya yeterli düzeyde ulaşmasını sağlayacak hemoglobin düzeylerinin sağlanması ve sürdürülmesidir. Bu kritik düzey hastadan hastaya değişim gösterebilir hastanın yaşı,
eşlik eden diğer hastalıklar (örneğin yaygın ateroskleroz) belirleyici faktörler
arasındadır. Transfüzyon endikasyonundaki en önemli faktör hastada anemiye bağlı kardiyopulmoner kompansasyon mekanizmalarının yetersiz kalması
ve hastanın semptomatik hale gelmesidir. Aşağıda tabloda fizyolojik dekompansasyon ile kritik hemoglobin değerleri arasındaki ilişki özetlenmiştir.
Hemoglobin
Fizyolojik Dekompansasyon
Transfüzyon Gereksinimi
>10g/dl
Nadir
Yok
8-10g/dl
Düşük sıklıkta
Genellikle yok, dekompanse ise
7-8 g/dl
Orta sıklıkta
Genellikle var
<7g/dl
Sık
Var
Petz LD Transfusion therapy for patients with cancer Haskel Cancer Treatment , s252, 2001
Tekrarlayan Transfüzyonlara Bağlı Gelişen Sorunlar
Kronik anemili hastalarda dikkat edilmesi gereken en önemli sorunlardan
birini tekrarlayan transfüzyonlara bağlı problemler oluşturur.Aşağıda sıralanan sorunların tekrarlayan transfüzyon gereksinimi olan hastalarda yakından
takibi gerekir.
1. Alloimmunizasyon: Alıcıda tekrarlayan transfüzyonlar sonucunda alt
gruplara karşı antikor gelişimi sorun olabilir. Eğer mümkünse major kan
grupları dışında minör alt grupların uygunluğu transfüzyonda gözetilmelidir
( Kell, RhD, RhE gibi )
2. Febril Non-Hemolitik Transfüzyon Reaksiyonlerı: Lökositten fakir eritrosit
süspansiyonları tercih edilmelidir. Transfüzyon öncesi parasetamol ile premeaikasyon koruyucu olabililr
3. Hipervizkosite: Vasküler oklüzyonlara neden olabilir. 12g/dl üstündeki
hemoglobin değerlerinde transfüzyondan kaçınılmalıdır.
4. İnfeksiyon: Günümüzde etkin tarama testleri ile bu risk çok azalmakla
birlikte tekrarlayan transfüzyon gereksinimi olan hastaların özellikle hepatit
B için aşılanması önerilir.
118
Tıbbi Transfüzyon Endikasyonları •
5. Demir Yüklenmesi: Tekrarlayan transfüzyonların en önemli sorunlarından
birini oluşturur. Gerekli hallerde demir şelasyon tedavisi (desferrioksamin)
gerekebilir.
Yukarıda belirtilen sorunlar tekrarlayan teransfüzyon gereksinimi olan
hastalarda sıkça karşımıza çıkarlar ve yakın takipleri önerilir.
HASTALIĞA ÖZGÜ YAKLAŞIM
Kronik hastalık anemisine yaklaşımda genel ilkeler tüm hastalıklarda
geçerli olmasına rağmen. Bazı hastalıklarda özel yaklaşımlar gerekebilir.
1. Orak Hücreli Anemi
Eritrosit transfüzyonları bu hastalıkta oraklaşma krizinin prevensiyonunda ve tedavisinde kullanılabilir. Homozigotlarda düzenli transfüzyonun
krizlerin sıklığını azaltıcı etkisi olabilir. Transfüzyonda amaç hemoglobin
düzeyini arttırmak değil, HbA düzeyini %30’un üstünde tutarak Hb-S içeren
eritrosit yapımını baskılamaktır. Düzenli transfüzyonlar ile %46-90 arasında
olan vazo-oklüzif komplikasyonlar %10’nun altına indirilebilir.
Hastalarda Hemoglobin düzeyi alışılmış değerin 2g/dl altına ya da
Hemoglobin düzeyi 5g/dl altına indiğinde transfüzyon mutlaka düşünülmelidir. Sekestrasyon ve aplastik krizde de mutlaka transfüzyon yapılmalıdır ve
hemoglobin 7-8g/dl düzeyinde tutulmalıdır. 7-10g/dl arasındaki hemoglobin
değerlerine adapte olmuş hastalarda bu değerlerin üstüne çıkılması hipervizkosite sorununa yol açabilir bu nedenle gereksiz transfüzyon uygulamalarından da dikkatle kaçınılmalıdır.
2. Talassemi Major
Transfüzyon uygulamaları hem hayat kurtarıcı hen yaşamın kalitesini
arttırıcı etki yaparlar. Ancak gereksiz transfüzyonların da demir birikimini
arttıracağı akılda tutulmalıdır. Hedef hemoglobin düzeylerini 10-12g/dl arasında tutmak yeterlidir. Transfüzyonda amaç eriropoezi baskılamaktır. Mini
transfüzyonlar yapılabilir. Bu hastalarda splenektomi transfüzyon gereksinimini azaltır.
3. Kanser Anemisi
Kanser hastalarının çoğunda klinik pratikte anemi saptanır. Bu aneminin
multifaktöryel özelliği vardır. Kabaca hastalığa ve tedaviye bağlı nedenler
olarak iki geniş grupta toplanabilir. Hastalığa bağlı nedenler arasında tümöre bağlı kanamalar (gastrointestinal, genitoüriner sistem kanserleri), tümörün
kemik iliğini infiltre etmesine bağlı anemi (meme kanseri, lenfoma ) yer alır
diğer grupta ise kemoterapi uygulamalarının kemik iliğini baskılamasına
119
• Gökhan Demir, Özcan Yıldız
bağlı gelişen anemiler , radyoterapi sonrası kemik iliği rezervinin azalmasına
bağlı anemiler bulunur.
Kanser hastalarının önemli bir kısmında eritrosit yapımından sorumlu
temel sitokin olan eritropoetin yapımında da baskılanma söz konusudur. Bazen
bu baskılanmaya tedavi amacıyla uygulanan kemoterapide katkı yapar. Eritropoietin insan vucudunda eritrosit homeostazını sağlayan en önemli faktördür
ve günümüzde rekombinant teknoloji sayesinde sentetik olarak üretilebilir.
Kanser türleri içinde grad 3-4 (WHO Grad III Hb 6.5-7.9g/dl, Grad IV Hb
<6.5g/dl) anemi sıklığı meme kanserlerinde %2-20, kolorektal kanserlerde %
5-10, Lenfomalarda %10-80, Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserlerinde %2040, Over kanserlerinde %5-40, Prostat kanserinde ise %4-13 arasında bildirilmektedir.
Kanser anemisinde önemli bir rolü olan kemoterapi ajanları arasında da
platin (sisplatin) ve alkilleyicilerin (siklofosfamid) %20-80’e varan oranlarda
Grad III, IV anemiye yol açtığı gösterilmişir.
Kanserli hastalardaki anemiye yaklaşımda kronik hastalık anemisine yaklaşımdaki genel prensipler geçerlidir. Ancak transfüzyonlara ek olarak rekombinant eritropoietin uygulanması da akılcı bir yaklaşım olabilir ve transfüzyon
gereksinimini belirgin şekilde azaltabilir.
Tablo 1. Eritropoietin
•
•
•
•
•
•
Rekombinant Formları: Epoetin alfa, Epoetin beta, rHu EPO
7. kromozom kısa bacağında lokalize 193 aa lik bir peptidtir.
Hipoksiye yanıt olarak böbreklerden salgılanır.
Transkripsiyonunu Hem proteyininin düzeyi kontrol eder
Serumda 4-30 U/l düzeyindedir anemide düzey 1000 kat artabilir.
Eritroid kolonilerini uyarır
Tablo 2. ASH/ASCO Ortak Klavuzu 2001
•
Sekonder nedenler ekarte edildikten sonra 10g/dl altındaki hemoglobin düzeyleri
için epoetin kullanımı önerilmektedir
•
12g/dl ile 10g/dl arasındaki değerler için karar hekimin insiyatifine bırakılmaktadır
•
Başlangıç dozu olarak 150U/kg haftada üç kez minimum dört hafta olarak
başlanması
yanıt alnımaması halinde dozun 300U/kg e çıkatılarak 4-8 hafta daha
uygulanması
önerilmektedir.
•
Yanıt alınamadığı takdirde tedavinin 6-8 haftadan fazla sürdürülmesinin
gösterilmiş
yararı yoktur
•
demir
120
Birlikte demir, demir bağlama ve ferritin düzeylerinin takibi ve gerektiği takdirde
replasmanı önerilmektedir.
Tıbbi Transfüzyon Endikasyonları •
TAM KAN TRANSFÜZYON
Bir ünite tam kan (Sitrat-Fosfat-Dekstroz- Adenin; CPDA-1) solusyonu
içinde 35 günlük raf ömrüne sahiptir ve yaklaşık 550ml (450ml kan ve 63ml
CPDA-1) volüme sahiptir. Tam kan içinde Faktör V ve Faktör VIII harici kanın
plazmasında yer alan diğer tüm koagulasyon faktörleri bulunur.
Vücutta oksijen taşıma kapasitesinin, koagulasyon faktörlerinin ve kan
hacminin birlikte azaldığı durumlarda akla gelmelidir. Kan kaybının hızlı
ve masif olduğu travma ve cerrahi girişimlerde endikasyonu vardır. Ancak
volüm ve oksijenizasyonun birlikte ve arttırılmak istendiği durumlarda kullanılmalıdır. Böyle bir durumda tam kan uygulaması 2 önemli avantaj sağlar:
1-kolloid ozmotik basınç artışı sağlayarak kan basıncını destekler ve diğer
kristalloid sıvıların içermediği koagulasyon faktörlerini barındırı 2- Farklı
kan komponentleri içeren ürünlerinin (örneğin eritrosit süspansiyonu, taze
donmuş plazma vd) birlikte uygulanması sonucu hastanın farklı vericilerin
eritrosit ve plazmasına maruz kalması engellenmiş olur. Tam kan vericiden
alındıktan 24 saat sonra içerdiği trombositler ve granülositler disfonksiyonel
hale geçer, plazma koagulasyon faktörleri suboptimal seviyeye iner. Genellikle kronik anemi ile seyreden medikal hastalıkların anemisinin düzeltilmesinde
uygulanması önerilmez.
ERİTROSİT SÜSPANSİYONU
Eritrosit süspansiyonları tam kandan taze donmuş plazma yapımı amacıyla plazma ve trombosit süspansiyonu yapımıamacıyla trombositler ayıldıktan
sonra elde edilmektedir. 100ml besleyici solüsyon ilavesi ile raf ömrü 42 güne
kadar uzatılabilir. Eritrosit transfüzyonu hemoglobin konsantrasyonunu yükselterek oksijen taşıma kapasitesini arttırır. Yavaş gelişen anemilerde vücutta
bazı değişiklikler olur. Bunlar, kalp debisinin artışı için atım hacmi ve kalp
hızının artması, kanın daha fazla oksijen ihtiyacı olan bölgelere yönlendirilmesi, periferik dokuların oksijen tutma yeteneğinin artması, koroner arter
dolaşımının, ventilatuar volümün ve solunum dakika sayısının artması ve 2,3
difosfogliserat seviyesinin artarak oksijenin hemoglobinden daha kolay ayrılması olarak sayılabilir. Kardiyovasküler, serebrovasküler ve pulmoner hastalıklarda kompansatuar mekanizmalar iflas etmiş ve yorgunluk, nefes darlığı,
azalmış efor kapasitesi, senkop, geçici iskemik atak, postürel hipotansiyon,
taşikardi, solunum hızında artış ve solukluk gibi anemi semptomları ve bulguları ortaya çıkmışsa eritrosit transfüzyonu endikasyonu var demektir. Böyle
durumlarda tavsiye edilenden daha yüksek hemoglobin ve hematokrit seviyelerinde transfüzyon endikasyonu vardır. Ancak unutulmamalıdır ki akut
durumlar hariç demir, folat ve B12 vitamini gibi altta yatan anemi sebebini
tedavi etmeden transfüzyon tedavisi tercih edilmemelidir.
121
• Gökhan Demir, Özcan Yıldız
Eritrosit süspansiyonu verilmesinin eşik sınırı farklı klinik durumlarda
değişir. Kronik anemili hastalarda ihtiyaç olmayabilirken akut anemi gelişen
hastalarda gerekebilir.
Transfüzyon için hastanın klinik özelliklerine karar verilmesi önerilen aralık 6-10 g/dl arasındadır. Hemoglobin değeri 6g/dl altında ise hastaya transfüzyon mutlaka önerilmelidir. Hemoglobin değerinin 10g/dl üzerinde olduğu
durumlarda ise transfüzyon özel durumlarda endikedir. Yaşlı ateroskelerozlu
hastalarda anemi tolere edilemeyebilir.
Randomize olmayan gözlemsel çalışmalarda 5g/dL’in altında hemoglobin
miktarına sahip postoperatif hastalarla dini inançlarından dolayı kan verilmeyen hastalar arasında yapılan karşılaştırmada transfüzyon yapılmayan grupta
mortalite artmış olarak tespit edilmiştir. Geriye dönük bilgiler değerlendirildiğinde miyokard enfarktüsü geçirmiş ve hematokriti %30-33 olan yaşlı hastalar
transfüzyon ile tedavi edildiğinde ölüm sıklığı azalmış olarak bulunur. Genel
olarak semptomsuz 55 yaş altı hastalarda eritrosit transfüzyonu için hemoglobin eşik değerini 7 g/dL olarak belirleyebiliriz. Yaşlı, aterosklerozu ve kalp
yetmezliği olan hastalarda ise bu değer daha üst seviyeler çekilmelidir.
Bir ünite eritrosit süspansiyonu hemoglobini 1 g/dL, hematokriti ise %3
arttırır. Kemik iliğinde eritropoietik aktivite olmayan hastalarda haftada yaklaşık 1 ünite düşme olur. Eğer bu sınır aşılıyorsa kan kaybı veya hemoliz var
demektir.
YIKANMIŞ ERITROSİT SÜSPANSİYONU
Eritrositlerin isotonik salin solusyonu ile yıkanmasından elde edilir. Otomatize olarak yapılması daha etkindir, ancak her yıkama işlemi sırasında belli
miktarda eritrosit kaybedilir. Yıkama açık sistemde yapılmışsa bakteriyel kontaminasyon riskine karşın transfüzyonun 24 saat içinde gerçekleştirilmesi gerekir. Yıkamada amaç plazma proteyinlerinin uzaklaştırılmasıdır. Bu ürünün
temel endikasyonu vericinin plazma proteinlerine karşı meydana gelebilecek
alerji reaksiyonun (çoğu IgE ile ) engellenmesidir. Bu kan ürünü alerjik reaksiyon veren hastalarda ve özellikle IgA’dan yoksun olan ve daha önceki transfüzyonlarla anti-IgA antikoru geliştirmiş olan hastalarda endikedir. Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri transfüzyon gereksinimi olduğunda yıkanmış
eritrosit süspansiyonlarının kullanılması gereken bir hastalıktır.
TROMBOSİT SÜSPANSİYONU
Birçok hematoloji ve onkoloji hastalarında kemoterapiye bağlı olarak trombosit sayısı düşmektedir. Hayatı tehdit edici kanama olmadıkça profilaktik
trombosit transfüzyonu endikasyonu yoktur. İdiyopatik trombositopenik
122
Tıbbi Transfüzyon Endikasyonları •
purpura (ITP)’da trombosit infüzyonu gereksiz ve etkisiz, trombotik trombositopenik purpurada (TTP) ise kontrendikedir. Koagulasyon faktörleri eksik
değilse küçük cerrahi girişimler 50,000/μL gibi bir trombosit sayısıyla gerçekleştirilebilir. 100,000/μL civarı bir trombosit sayısı, santral sinir sistemi veya
göz cerrahisi için gereklidir. Lomber ponksiyon, organ biyopsileri, diş çekimleri, santral sinir sistemine kateter yerleştirme gibi bazı özel invaziv girişimlerde 20,000 ila 50,000/μL arasında bir trombosit sayısı önerilir. 20,000/μL’in
altında kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi yapılabilir. Akut lösemilerde profilaktik trombosit transfüzyonu eşiği 10,000/μL’dir. Daha yüksek değerlerde
transfüzyon sadece kanama, yüksek ateş, hızlı düşmelerde, yüksek lökosit
sayısında veya koagulasyon bozukluklarında düşünülmelidir. Solid tümörlerde 10,000/μL değeri makul bir sınır değeridir ancak mesane tümörü veya
nekrotik tümörlerde daha yüksek değerler sınır kabul edilebilir.
TAZE DONMUŞ PLAZMA
Bir ünite taze donmuş plazma 180-300 mL, aferezden elde edilen plazma
ise 400 mL’yi geçer. Standart taze donmuş plazma ünitesi yaklaşık herbir
koagulasyon faktöründen 200 ünite veya 70 kg’lık bir insanda koagulasyon
faktör aktivitesinin % 7’sini içermektedir.
Koagulasyon faktör konsantrasyonlarının %20-30’u ve 75mg/mL düzeyinde bir fibrinojen miktarı hemostazı sağlar. 10-15 ml/kg miktarında plazma
transfüzyonu koagulasyon faktörlerini %30 seviyesine getirmelidir. Taze donmuş plazma transfüzyonu doğuştan veya edinsel koagulasyon faktör eksikliklerinde herhangi bir kanama meydana geldiğinde verilmelidir. Kanama riski,
protrombin ve parsiyel tromboplastin zamanının kontrol düzeyinin 1,5-1,8
kat artmasıyla yükselir. Ağır karaciğer hastalığı, aktif kanaması bulunan veya
invaziv girişimde bulunulacak hastaların INR değeri 1,6’dan yüksek ise muhtemelen, 2’den yüksek ise mutlaka taze donmuş plazma transfüzyonu yapılmalıdır. Masif transfüzyon uygulanan hastalarda dilusyonel koagulopatiyi
engellemek, disemine intravasküler koagulasyonda hemorajik diyatezi tedavi
etmek ve warfarin toksisitesini acilen geriye çevirmek için taze donmuş plazma verilir.
KRİYOPRESİPİTAT
Kriyopresipitat donmuş plazmanın 4˚C’de eritilip sıvı kısmının atılması
sonucu elde edilen soğuk, suda çözünmeyen presipitatdan oluşur. Elde edilen
presipitat az miktarda plazma ile karıştırılarak tekrar dondurulur ve -18˚C’de
bir yıl saklanabilir. Kriyopresipitat 150 mg’dan fazla fibrinojen, 80 üniteden
fazla faktör VIII, önemli bir miktar von Willebrand ve bir miktar fibronektin
ile faktör XIII içerir.
123
• Gökhan Demir, Özcan Yıldız
Kriyopresipitat genellikle fibrinojen replasmanı veya fibrin yamaları hazırlamak ve bir çalışmada yararı gösterildiği için üremik kanamalarda kullanılır.
Her 5 kg vücut ağırlığına bir ünite kriyopresipitat, fibrinojen düzeyini en az
75 mg/dL arttırır. Fibrinojenin yarı ömrü 1-5 gündür. Laboratuvar sonuçlarına göre ek doz yapılmalıdır. Fibrin yamaları kriyopresipitata trombin eklenmesi ile hazırlanır. Kardiyovasküler cerrahi, nöroşirürji ve diğer girişimlerde
hemostaz ve adezyonu sağlamak için kullanılır.
GRANÜLOSİT TRANSFÜZYONU
Kök hücre transplantasyonu yapılan hastalarda granülosit transfüzyonları, invaziv mantar enfeksiyonlarında eğer mutlak granülosit sayısı 100-500/μL
seviyesinde ise bakteriyel ve stabil mantar enfeksiyonları ile kandidemiden
ölüm riskini azaltabilir. Granülosit transfüzyonları eritrosit içerdiğinden
donör ile alıcı arasında ABO kan uyuşmazlığı olmamalıdır. Seronegatif hastalara CMV-seronegatif donörlerden alınmış granülosit transfüzyonu verilmelidir ve ışınlama önerilmektedir. Lökosit antijenlerine karşı alloimmünizasyon
febril reaksiyonlara neden olur. Akut respiratuar distres riskini azaltmak için
amfoterisin veya lipozomal amfoterisin kullanımı ile granülosit transfüzyonları arasında 12 saatlik bir ara olması önerilir.
KAYNAKLAR
1.
Goldman, Ausiello. Cecil Textbook of Medicine. In: Transfusion medicine, 22nd ed. Sounders, 2004: 994-997.
2.
Herbert PC, Wells G, Blajchman MA, et al: A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion
requirements in critical care. N Engl J Med 1999;340:409-417.
3.
Consensus conference. Fresh-frozen plasma. Indications and risks. JAMA 1985;253:551-3.
4.
Goodnough LT, et al: Transfusion medicine-blood transfusion. (Two parts.) N Engl J Med 1999;340:438-47, 52533.
5.
Janson PA, Jubelirer SJ, Weinstein MJ, Deykin D. Treatment of the bleeding tendency in uremia with cryoprecipitate. N Engl J Med 303:1318, 1980.
6.
Petz LD Transfusion therapy for patients with cancer Haskel Cancer Treatment , s252, 2001.
7.
Clinical Use of Blood Handbook, s101-116, 2004.
8.
Spahn DR, Strategies for transfusion therapy Best Practice and Research, 18(4), 2004.
124