Slayt 1

PROSTAT KANSERİNDE
HORMON TEDAVİSİ
Dr Ferruh Zorlu
Prostat hücreleri fizyolojik olarak
androjenlere bağımlıdır
Bilateral orşiektomi
„
„
„
Altın standart olarak kabul görmektedir
Ucuz ve Kolaydır
Olumsuz psikolojik etki yapabilir.
Östrojenler
„
„
Etki mekanizmaları ;
-LHRH salınımının down-regülasyonu
-Androjenlerin inaktivasyonu
-Leydig hücre fonksiyonunun direkt
baskılanması,
-Prostat epiteline direkt sitotoksik etkidir
Yüksek kardiovasküler morbidite ve
mortalitesi vardır
Luteinizeedici hormonserbestleştirici hormon (LHRH)
agonistleri
„
Başlangıçta hipofizer LHRH reseptörlerini
uyararak FSH ve LH salınımında geçici bir
yükselmeye ve sonuç olarak da
testosteron üretiminde artmaya yol açarlar
Luteinizeedici hormonserbestleştirici hormon (LHRH)
agonistleri
„
„
„
„
Testosteron seviyesi genellikle 2-4 hafta
içinde kastrasyon seviyesine düşer
% 10 unda kastrasyon seviyesine
erişilemez
LHRH agonistleri; orşiektomi ve DES ile
aynı etkidedir.
Orşiektominin yol açtığı fiziki ve psikolojik
rahatsızlıklara yol açmaz
LHRH antagonistleri
„
„
Agonistlerin tersine , LHRH antagonistleri
hipofizer bezdeki LHRH reseptörlerine
derhal ve rekabetçi bir şekilde bağlanırlar
Flare fenomen olmaz ve çabuk etkiler
Antiandrojenler
„
„
Prostat hücre nükleusundaki reseptörlerin
bağlanma alanlarında testosteron ve DHT
ile rekabete girerler, böylece apopitozisi
teşvik ederken PKa büyümesini inhibe
ederler
Steroidal ve non-steroidal(saf) olarak ikiye
ayrılırlar
Steroidal antiandrojenler
„
„
Hidroksiprogesteronun sentetik türevleridir
Periferde androjen reseptörlerini bloke
etmelerine ek olarak, progestasyonel
özellikleri vardır ve gonadotropin (LH ve
FSH) salınımını inhibe ederler ve adrenal
aktiviteyi baskılarlar
Steroidal antiandrojenler
„
Steroidal antiandrojenler testosteron
seviyelerini düşürdüğü için, başlıca yan
etkileri;
-libido kaybı ve erektil disfonksiyon
-kardiovasküler toksisite
(CPA için %4-40)
-hepatotoksisitedir.
Cyproterone acetate
„
„
„
Monoterapide kullanılması önerilmez
2X100 veya 3X100 mg olarak kullanılır.
Hot flush da 50 veya 100 mg / günde
yeterlidir
. Non-steroidal antiandrojenler
„
„
Testosteron salınımını baskılamadığından
hayat kalitesi (QoL) ve uyum konusunda
kastrasyona üstünlük sağlarlar ve bu
nedenle monoterapide daha çok destek
görürler
Libido, total fizik performans ve kemik
mineral yoğunluğunun korunduğu iddia
edilmektedir
Bicalutamide
„
„
„
Yarı ömrü uzundur (6 gün)
50 mg/gün monoterapide kullanılmaz
150 mg/gün monoterapide kullanıldığında;
a)düşük risk lokalize hastalıkta sürviyi
düşürür.
b)Lokal ileri evrede orşiektomi ile aynıdır
c)Metastatik hastalıkta önerilmez
„
Definitif tedavi sonrası riskli hastalarda
Biculamid 150 mg met hast progresyonu
azaltır
Flutamide
„
„
„
Yarı ömrü 5-6 saattir
3X250 mg/gün kullanılır
Monoterapide kullanımı önerilmez
MAB Yararlımı?
MAB vs Orşiektomi (Metaanaliz)
MAB vs Orşiektomi (Metaanaliz)
Maksimal androjen blokajı (MAB)
„
„
„
„
Birçok çalışmada sonuçlar çelişkilidir.
En güncel sistematik derleme ve meta
analizlerde 5 yıllık bir takipte MAB monoterapi
ile karşılaştırıldığında çok ufak bir sağkalım
avantajı ( %5 ten az) sağlamaktadır(nonsteroidal AA ile)
Bunlara dahil edilen bazı büyük çalışmaların
değerlendirme yöntemleri kusurludur.
Günlük klinik uygulamada bu küçük avantajın,
eğer varsa, anlamlılığı kuşkuludur.
Lancet 2000;355:14912000;355:1491-8
Minimal androjen blokajı (periferal
androjen blokajı)
„
„
„
Finasteride ve non-steroid antiandrojenlerin
birlikte kullanımı ile ortaya çıkmıştır
Testosteron seviyeleri normal oranlarda
tutularak kabul edilebilir bir seksüel fonksiyon
ve daha iyi bir yaşam kalitesi sağlanır.
Bu tedaviye hala deneysel gözle bakılmalıdır.
Lokal ileri veya asemptomatik
metastatik hastalıkta erken veya
geç tedavi
„
„
„
„
„
MRC çalışması;934 olgu (500 M0,261 M1, 173
MX)
MO hastada belirgin survey avantajı varken 10
yılda eşitliyor.
Geç tedavi alanlarda hastalıktan ölüm ve
hastalığın progresyonu daha fazla
GENEL SURVİ EŞİTKEN,HASTALIĞA ÖZGÜ
SURVİ ERKEN TEDAVİDE DAHA İYİ. HASTAYA
GÖRE KARAR VERİN
MRC Br J Urol 1997;79:235-242
MRC Genel Survi
MRC Hastalığa Özgü Survi
Erkene karşılık geç ADT
„
„
Erken androjen baskılanması hastalık ilerlemesini
ve bu ilerlemeye bağlı komplikasyon oranlarını
belirgin olarak azaltır,
% 5.5’lik mutlak risk azalması ile total
sağkalımda nisbeten ufak bir yarar sağlar ki 10
yıl sonrasına kadar aşikar değildir
Cochrane Database Syst Rev 2002;1:CD003506
OLGU#1 SEMPTOMATİK
METASTATiK HASTALIK
TARTIŞMA YOK
TEDAVİYE ERKEN BAŞLANMALIDIR
„
OLGU#2-RP SONU NÜKS
„
„
„
„
„
RRP sonrası PSA nüksünde 8 yılda metastaz 5
yılda ölüm (Paund 1999)
16 yıldan uzun (Freedland 2005)
MAB alanların %20 si başka nedenden ölüyor
Erken tedavi alanlarda hormon resistan hale
erken geliyor.Daha erken yaşlanıyorlar ve
ölüyorlar
Hastaya göre karar verilmeli
OLGU#3-KLİNİK LOKALİZE
HASTALIK
„
„
Bicatulamid 150 mg/gün çalışmasında ilaç
alnlarda survey daha kötü(Iversen 2004)
KLİNİK LOKALİZE, ERKEN EVRE, DÜŞÜK
RİSKLİ HASTALARDA ERKEN TEDAVİ
KULLANMAYIN
OLGU#4-N+ HASTA
„
„
„
ECOG çalışması;RRP sonu N+ olgular;
11.9 (9.7-14.5) yıllık takipte genel survi
erken tedavide daha iyi.
Erken tedavi %15 hastalıktan ölüm;geç
tedavi %49 hastalıktan ölüm
RRP SONU N+ OLANDA ERKEN TEDAVİ
BAŞLAYIN
Lancet Oncol 2006;7:4722006;7:472-479
N+ hastada erken veya geç tedavi
N+ hastada erken veya geç tedavi
ECOG Çalışmasına Eleştiri
„
„
„
Hasta sayısı az
Klinik progresyonda tedavi başlanmış. PSA
progresyonunda başlansa idi sonuç
değişirmiydi?
Nature Clinical Practice Urology 2007;4:1 20-21
N+ hastada erken veya geç tedavi
„
„
EORTC çalışması; Definitif tedavi almamış
N+ hastalar;302 olgu; 8.7 yıllık takip;genel
survi veya hastalığa özgü survi de fark yok
(Schöreder 2004)
LOKAL TEDAVİ ALMAMIŞ N+
HASTALARDA ERKEN TEDAVİNİN YARARI
YOK
İntermittan androjen blokajı (iAB)
„
Amacı;
a) HT yan etkilerini minimalize etmek
b) Maksimal klinik yarar sağlamak
c) QoL iyileştirmek
d) Maliyeti azaltmak
İntermittan Androjen Blokajı
İntermittan Androjen Blokajı (iAB)
İlk tedavi dönemi 6-9 aydır
Tekrar tedaviye başlama dönemi PSA ya
göre ampirik seçilir
-Hormon naive M0= PSA 6-15
-M+ hastada =PSA 10-20
-RRP ve RT sonrası=PSA 3-6 arası
İntermittan androjen blokajı (iAB)
„
Tedaviye ara vermek için PSA 4 ün altına,
RRP veya RT ise 0.5 in altına düşmelidir.
Çalışmalarda progresyon zamanı ve surviye
etkisi yok. Yan etki daha az
İntermittan androjen blokajı (iAB)
Klinik gidişin göstergeleri
„
„
„
İlk PSA düzeyi
ADT sonrası PSA düzeyi
Tedavisiz dönem
İAD artık labaratuvardan çıktı klinikte deneniyor
EKONOMİ
„
ABD’de;
„
Hastalara seçenek sorulduğunda;
„
„
%70’i medikal tedaviyi seçiyor.
%20 katılım payı ödenmesi istendiğinde;
„
%24’ü medikal tedaviyi seçiyor.
J Urol 165:104-107,2001
„
ABD’de;
„
Ürologların %68-81’i medikal antiandrojenik
tedavi öneriyorlar.
İnt.Braz.J Urol. 2003; 29: 127-32
Hormon Tedavisin Yıllık
Maliyetleri
10000
8000
YTL
6000
Tedavi
4000
2000
0
LHRH
MAB
AA
Ox
HORMON TEDAVİSİ SONRASI SURVEY
„
„
„
„
Metastatik hasta;
İzlemde metastatik olan hasta;
Lokal progresyon;
Definitif tedavi sonrası yüksek PSA;
47 ay
55 ay
69 ay
156 ay
EKONOMİ
„
„
„
„
Tedavi etkinlikleri eşit olduğu durumda
maliyet göz önüne alınmalı.
5 aydan az ömrü olanlarda LHRH tedavisi
orşiektomiye göre maliyet yönünden
avantajlıdır.
MAB pahalı tedavi yöntemidir. 2,5 ayda
orşiektomiyle aynı maliyete gelir.
Antiandrojen monoterapisi en pahalı tedavi
yöntemidir.
ÖZET
1-
İleri evre PKa‘da ADT progresyonu geciktirir,
istenmeyen potansiyel komplikasyonları engeller ve
semptomları etkili şekilde hafifletir, fakat sağkalımı
uzatmaz
2- İleri PKa’da monoterapi olarak tüm kastrasyon formları
(orşiektomi, LHRH ve DES ) eşit tedavi etkinliğine
sahiptir
3- Non-steroidal antiandrojen monoterapi
(ör: bicalutamide ) lokal ileri hastalığı olanlarda
kastrasyon kadar etkili bir alternatiftir
ÖZET
4- İleri PKa’da non-steroid antiandrojenlerin kastrasyona
eklenmesi ( CAB) total sağkalımda yalnız kastrasyona karşı ufak bir
avantaj sağlar fakat yan etkileri artar, hayat kalitesi kötüleşir ve
maliyet yükselir
5- Aralıklı tedavi hızla yol almaktadır
6- İleri P Ca da , erken ( tanı konunca başlanan) androjen baskılanması
geç (semptomatik ilerlemede başlanan) androjen
baskılanmasına göre hastalık ilerlemesini ve ilerlemeye bağlı
komplikasyon oranlarını belirgin olarak azaltır .
7- Özellikle metastatik hastalık semptomları ortaya çıkınca
başlandığında bilateral orşiektomi ADT nin en uygun
tedavi şeklidir
8- Tedavide maliyet ve yaşam kalitesi düşünülmelidir