Yeni İlaçların Geliştirilmesi

Yeni İlaçların Geliştirilmesi
Prof. Dr. Meral TUNCER
B.Ü.Tıp Fakültesi, Farmakoloji AbD
AR-GE PROJE HAZIRLAMA, YÖNETME VE UYGULAMA EĞİTİM PROGRAMI
Ankara, 24 Aralık 2015
Klinik-Öncesi Değerlendirme
•
Sentezle hazırlanan veya doğal kaynaklardan izole edilen kimyasal maddelerin ,
insanlarda hastalıkların tedavisinde kullanılabilmelerı için klinik denemelere tabi
tutulmaları lazımdır
•
Fakat önce mutlaka uygun deney hayvanlarında farmakolojik etkilerinin,
toksisitelerinin, farmakokinetik özelliklerinin incelenmesi gerekir
•
Ayrıca bu dönemde, ilacın uygun farmasötik şekil haline getirilmesi ve stabilitesi
ile ilgili farmasötik geliştirme çalışmalarına da başlanır
Klinik-Öncesi Değerlendirme
•
Yeni ilaç bulunması ve geliştirilmesi ile uğraşan birimlerde yılda binlerce kimyasal
madde sentez edilir ve bunların çok büyük bir kısmı klinik-öncesi denemeler
sonucunda terk edilir
•
Genellikle birkaç tanesi klinik denemeye tabi tutulmaya değer bulunur
•
Bu nedenle yeni bir ilacın geliştirilmesi verimsiz ve büyük harcamaları gerektiren
bir işlemdir
•
Eczacı, kimyacı, farmakolog, toksikolog , klinik farmakolog ve klinisyen hekimler gibi
uzmanlardan oluşan çeşitli ekiplerin eşzamanlı olarak çalışmasını gerektirir
•
Sentezin ardından in vitro ve in vivo hayvan deneyleri yapılır
Klinik-Öncesi Değerlendirme
Tarama testleri
Basit
Pratik
Ucuz
Kan basıncı, izole ileum, kalp,
papiller kas, atriyum, vb.
Kobaya histamin inhalasyonu,
bronkokonstriksiyon, önlenmesi için
araştırılacak ilaç adayı
Klinik-Öncesi Değerlendirme
Doz-cevap ilişkisi
Etkililiği, gücü, standart bir ilaçla karşılaştırma
Toksisite araştırmaları:
Fonksiyonel
Biyokimyasal
Morfolojik toksisite
Akut toksisite: 24 saat
3 farklı hayvan, bir tanesi kemirici olmamalı,
LD50 saptanması, terapötik indeks
LD50
Terapötik indeks =
ED50
Klinik-Öncesi Değerlendirme
Subakut toksisite:
En az 3 farklı hayvan cinsi, bir tanesi kemirici olmamalı
4 - 13 hafta,
Hergün , subletal doz, en az 3 farklı doz,
Rutin laboratuvar testleri,
Hematoloji, vb.
Kronik toksisite:
En az 3 farklı hayvan cinsi, bir tanesi kemirici olabilir
6 ay - 2 – veya daha uzun,
Subletal doz (terapötik doz üzeri),
Rutin laboratuvar testleri,
Gıda tüketimi, gelişme durumu, vücut ağırlığı,
Üreme üzerine etkileri
Klinik-Öncesi Değerlendirme
Özel Toksik Etkiler:
Teratojenisite
Kanserojenik etki
Mutajenik etki
Fertilite üzerine etkiler
Bazı yan etkiler hayvan türlerinde gözlenemez:
Başağrısı, kulak çınlaması, vertigo, bulantı, anksiyete, depresyon,
huzursuzluk hali, bulanık görme gibi
Klinik Araştırma: (NIH tanımı)
• Klinik Araştırma, insanlar (veya insan kaynaklı dokular ve
diğer materyaller) ile yapılan ve araştırıcıların bireyler ile
doğrudan etkileşim içinde oldukları araştırmaları tanımlar.
Bu araştırmalar:
a. İnsanlardaki hastalıkların mekanizmalarını
b. Tedavi girişimlerini
c. Klinik ilaç denemelerini
d. Yeni teknoloji geliştirme çalışmalarını
e. Epidemiyolojik ve davranışsal çalışmaları
kapsamaktadır.
KLİNİK DEĞERLENDİRME
• Faz I
(Klinik Farmakolojik Çalışmalar)
• Faz II
(Erken Terapötik Çalışmalar)
• Faz III
(Ana Terapötik Çalışmalar)
• Faz IV
(Uzatılmış Pazarlama Sonrası
Çalışmalar)
Klinik geliştirme: Temel aşamalar
Çalışma
fazı
Amaç
Gönüllü
niteliği
Gönüllü
sayısı
Ortalama
süre (yıllar)
Faz I
İnsanda ilk
kez
Sağlıklı
gönüllüler
30–100
1
Faz II
Kavram kanıtı
Doz–yanıt
Hastalar
50–300
1-2
Faz III
EtkililikEmniyet
Hedef hasta
popülasyonu
1,000–
10,000
3-4
Faz IV
Onay sonrası
Hastalar
Değişken
Değişken
Faz I Klinik İlaç Araştırmaları
• İnsana yeni ilaç adayının ilk kez uygulanmasıdır
• Sağlam gönüllülere uygulanır, gönüllünün herhangibir yararı
söz konusu değildir. Sadece risk bulunuşu nedeniyle emniyet
çok önemlidir
• Maksimum tolere edilebilir doz belirlenir
• Preklinik data çok dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir
•
Faz I araştırmalar, bazı ilaçlar için, hasta gönüllüler üzerinde de yapılabilmektedir:
Antikanser ilaçlar,
Antidiyabetik ilaçlar gibi
Faz I Klinik İlaç Araştırmaları
1) Erken Faz I (Başlangıç Doz) Çalışmaları:
• Tek Doz Çalışmaları:
• Çok düşük doz ile başlama
• Herhangi bir dozun bir hastaya sadece bir günlük verilişi
• Farklı dozların farklı hastalara veriliş veya aynı hastaya farklı günde verilişi
• Multipl Artan Doz Çalışmaları
• Kısa süreli ilaç verilişi (7-14 gün)
• Farmakodinamik ve farmakokinetik bilgilere göre doz aralığı seçimi
• İlaç verilişinden önce ve sonra plasebo periyodu
2) Geç Faz I Çalışmaları:
• İleri farmakokinetik, metabolizma, biyoyararlanım çalışmaları
• Gerekirse hastaların dahil edilmesi
Molekül güvenli midir?
Tegenero Çalışması
•
•
•
•
•
İngiltere’de 2006 yılındaki olay:
Monoklonal bir antikor
Tegenero (TGN1412)
CD28 monoklonal antijeninin agonisti
Romatizmal hastalıklar ve kan
kanserinde
İnsanlarda denenmek üzere Faz I
araştırmaları başlatılıyor
Tegenero Çalışması
• Preklinik araştırmalarda denenen ve başarılı
bulunan bir etken madde
• T lenfositler üzerine etki ettiği, yardımcı
(helper) T lenfositleri uyardığı; bu nedenle
bağışıklık sistemini uyardığı gösterilmiş
• Geçici lenfosit artışı dışında herhangi bir toksik
etki gözlenmemiş
Tegenero Çalışması
• 8 sağlıklı gönüllü, 2 tanesine plasebo, 6
tanesine etken madde (maymunlara verilen
dozun 1/500’ü)
• Kısa sürede çoklu organ yetmezliği
• 16 saat içerisinde yoğun bakıma
• 16.-20. saatlerde solunum yetmezliği, böbrek
yetmezliği, DİK
• Çalışma sonlandırılıyor
Tegenero Çalışması
• Maddenin verilmesinden 1 saat sonra kan TNF düzeyi çok
yüksek bulunuyor
• Sitokin fırtınası yarattığı düşünülüyor
• MHRA (Medicines and Healthcare Products Regulator Agency)
çalışmaya onay verdiğini belirtti ve klinik öncesi çalışmalarında
bir sorun bulunmadığını belirtti
• İlacı üreten firma tüm protokollerin doğru olarak uygulandığını
belirtti
• İlacı üreten firma tesislerinde üretim, test, depolama ve
dağıtım işlemleri Alman otoritelerince denetlendi ve hata
bulunmadı
Tegenero Çalışması
• MHRA tarafından onaylanan ilaç verme süresi 2 saat,
bir hastada 2 dakikada verildiği hasta tarafından
belirtilmiş
• Doz güvenilir olmakla birlikte, verilen doz vücuttaki
tüm CD28 reseptörlerini doyurmaya yeterli
olduğundan daha az doz verilmesi gerektiği
bildiriliyor
• İlacın insanlarda beklenmeyen bir biyolojik etki
yaptığı, konu ile ilgili önemli bilimsel ve tıbbi sorunlar
olduğu vurgulanıyor
İlacın İnsanda İlk Kullanımında Gönüllülerin Güvenliği İçin
• Öne sürülen terapötik etkiye ait hayvan modellerinde farmakolojik etki
gösterilememişse çok daha dikkatli olunması
• İlk dozun hesaplanmasında daha çok veri kullanılması
• İlk dozun verilme yolu ve hızına özel önem verilmesi
• Doz verme aralıklarının makul olması
• Doz arttırmalarında makul süre tanınması
• Durdurma kurallarının belirlenmesi
• İlaç geliştiriciler ile düzenleyici otorite arasında ilişki sağlanması
• Bağımsız uzmanlardan görüş alınması
• Araştırmacılar için akreditasyon sistemi kurulması
gerekmektedir
İngiltere Sağlık Bakanlığı Uluslararası Uzmanlar Grubu Çalışma Raporu
Sağlam Gönüllüler Üzerinde Yapılan İlaç
Araştırmaları
• Biyoyararlanım / Biyoeşdeğerlik çalışmaları
• Faz I ilaç araştırmaları
Faz II Klinik İlaç Araştırmaları
•
•
•
•
İlk kez hasta gönüllülere ilaç adayı uygulanır
Güvenlilik ve tolerabilite saptanması esastır
Doz intervali ve dozların sayısı
Faz I çalışmaları ve sonuçları dikkatle
incelenmelidir
• Optimum dozun (etkililiği minimum yan etki
ile olan doz) saptanması çok önemlidir
Faz II Klinik İlaç Araştırmaları
• Az sayıdaki hasta üzerinde yapılır
• Uygun dozajı ve doz / cevap ilişkilerini saptamalıdır
• Çalışmalar sonunda ilaç adayının az sayıdaki hastada
etkililiği ve güvenliliği hakkında bir fikir edinilmelidir
• 100-300 kişi üzerinde yapılır
• İlaç adayı iş görüyor mu?
sorusuna cevap vermeli
Faz II Klinik İlaç Araştırmaları
– Deneme Basamakları:
• Erken Faz II (Faz II.a)
(Açık çalışmalar)
• Geç Faz II (Faz II.b)
(Erken Faz II çalışma sonuçları pozitif ise
başlanılır. Bazen kontrollü ve körlemeli
olarak yapılır)
Faz III Klinik İlaç Araştırmaları
• Bu fazdaki araştırmalara başlamak için ilaç
adayının o endikasyonda etkili olduğu ve
önemli bir yan etkisinin olmadığı kararına
varılmalıdır
• Bu araştırmalar Faz II’ye göre daha fazla
sayıdaki gönüllü hastalar üzerinde
gerçekleştirilir (2000-3000)
Faz III Klinik İlaç Araştırmaları
• Terapötik etkililik halihazırda kullanılan standart ilaçla
karşılaştırılır
• Plasebo ile karşılaştırılır
• Multi-sentrik çalışmalar yapılır
• Yapılmaları uzun zaman alır
• Yarar-ziyan oranının ve yan etkilerin saptanması hakkında
daha fazla bilgi verebilir
• Sonuçlandığı zaman ruhsat başvurusu yapılabilir
Faz III Klinik İlaç Araştırmaları
• İlacın etkililiği ve güvenliliği:
1) Farklı yaş gruplarında,
2) Farklı dozajda,
3) Farklı dozaj formları ile,
4) Yeni bir indikasyonda araştırılacaksa da yapılır
(sorunlardan biri)
Bu araştırmalar sonucunda halihazırda mevcut
olan ilaçlardan daha iyi olup olmadığına karar
verilebilir
Faz IV Klinik İlaç Araştırmaları
• İlaç adayının ruhsat alıp piyasaya verilmesinden sonra yapılan
araştırmalardır
• Etkililik, güvenlilik ve yan etkiler (toksik etkiler) pazara
verildikten sonra da değerlendirilir
• Çok daha fazla sayıda hasta üzerinde yapılır
• Post-marketing surveillance (PMS)
• Araştırmalar sonucunda ilaç pazardan çekilebilir veya
kullanımı kısıtlanabilir
İlaç hakkında daha fazla ne biliyoruz?
sorusuna cevap aranmaktadır