01 - Beyin ıd llendirme
advertisement
Beyin Ödüllendirme Sistemi Majör Depresyon Tedavisinde Yeni Bir Hedef Olabilir mi? A. Şebnem Soysal*, İ. Tayfun Uzbay** *Uzm. Psk., Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal› **Prof. Dr., Gülhane Askeri T›p Fakültesi, T›bbî Farmakoloji Anabilim Dal› Yaz›flma Adresi: A. fiebnem Soysal, Tunal› Hilmi Cad. 28/9 06660 Küçükesat - Çankaya ANKARA E-posta: [email protected] [email protected] Tel: (+90) 312 417 86 98 ÖZET Bu derleme yazıda, majör depresif bozukluk (MDB) ile beyin ödüllendirme sistemi (BÖS) arasındaki ilişki irdelenmiştir. Günümüzde MDB’nin patofizyolojisi konusunda yapılan çalışmalarda, sağlıklı bireyler ile depresif kişiler arasındaki biyolojik farklılıklar tanımlanmaktadır. Ancak, yapılan çalışmalarda, MDB’ye bağlı olarak ortaya çıkan monoaminerjik veya endokrin sistemde meydana gelen biyolojik değişiklikler ile davranışsal değişiklikler arasında tutarlı bir ilişki bulunamamıştır. Bu nedenle, bilim insanları MDB’yi bir bütün olarak ele almak yerine semptomlar ve bu semptomlar ile ilişkili olabilecek nörotransmitterler üzerine odaklanmaya başlamışlardır. Beyin görüntüleme çalışmalarının sonuçları, belirli semptomlar ile antidepresanlara verilen tepkiler ve nöroendokrin veriler birbiri ile bağlantılı hâle getirildiğinde, MDB ile ilişkili santral mekanizmaların daha kolay anlaşılacağına işaret etmektedir. MDB’un ana semptomu ilgi/istek kaybı, günlük yaşam aktivitelerinden zevk alamama ve düşük motivasyondur. İnsanlarda ve hayvanlarda ödüllendirme hissi BÖS adı verilen nöronal yolaklar aracılığı ile oluşmaktadır. MDB’de görülen anhedoni BÖS’de nöronal veya sistemsel düzeyde meydana gelen bozulmalardan kaynaklanabilir. Bu nedenle, BÖS’ne yönelik farmakolojik ve davranışsal objektif ölçümlerin yapılması gerekmektedir. BÖS ile MDB arasında muhtemel bir ilişki depresyon tedavisinde BÖS’ni stratejik bir hedef yapabilir. Bu durumda BÖS üzerinden etkili olan yeni antidepresanlar tedaviye girebilir. Anahtar Kelimeler: beyin ödüllendirme sistemi, majör depresif bozukluk, anhedoni, dopamin ABSTRACT In this article, the relationship between the major depressive disorder (MDD) and the brain rewarding system (BRS) is reviewed. Current studies on the pathophysiology of MDD showed biological differences between healthy individuals and patients with depression. In spite of these observations, researches conducted failed to demonstrate consistent correlations between behavioral changes and monoaminergic and endocrine system changes caused by MDD. Therefore, scientists started focusing on isolated symptoms and neurotransmitters which may be related to these symptoms, instead of examining MDD as a whole. The conclusions of brain imaging studies point to the fact that, central mechanisms related to MDD will be much more easily understood when certain symptoms, responses to antidepressive medications, and neuroendocrine data acould be interrelated. The major symptoms of MDD are lost of interest/will, getting no pleasure from daily activities of living, and low level of motivation. In humans and animals the feeling (sensation) of being rewarded occurs through neuronal pathways named as BRS. The anhedonia observed in MDD may originate from dysfunctions at neuronal or systemic level in BRS. Because of this reason, pharmacological and behavioral studies with objective measurements regarding BRS should be instituted. A potential relation between BRS and MDD may carry BRS to a strategical target position during antidepressive treatment and new antidepressive agents effective through BRS may appear for use. Keywords: brain rewarding system, major depressive disorder, anhedonia, dopamine New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net 3 Ocak 2006 | Cilt 44 | Sayı 1 G‹R‹fi Majör depresif bozukluk (MDB) duygudurum bozukluklar› içinde hayattan zevk alma yetene¤inde azalma, genel bir ilgisizlik ve üzüntü hâli gibi özellikleriyle karakterizedir (Akiskal 1995). Zihinsel Bozukluklar›n Tan›sal ve Say›msal El Kitab›’na (DSM-IV) göre MDB tan›s›n›n konulabilmesi için en az iki hafta süren depresif duygudurum veya ilgi kayb›n›n olmas›, ek olarak ifltahta de¤iflme, uyku bozuklu¤u, somatik yak›nmalar, psikomotor yavaflmala, enerji kayb›, cinsel ilgi ve istekte azalma, düflük kendilik sayg›s›, biliflsel h›zda yavafllama, ölüm düflünceleri ve intihar giriflimleri gibi semptomlardan en az dördünün olmas› gerekmektedir (APA 1994). Bugün MDB tedavisinde psikoterapötik teknikler, antidepresan ilâçlar ve elektrokonvülsif tedavi gibi yöntemler kullan›lmaktad›r. MDB’nin klinik hasta bak›m› ve ilâç tedavisi aç›s›ndan mâliyeti ast›m, diyabet ve flizofreni gibi di¤er kronik hastal›klardan daha yüksektir (Kind ve Sorenson 1993). Bu özellikleriyle MDB toplum sa¤l›¤›nda önemli bir yer tutmaktad›r. Yaflam boyu görülme s›kl›¤› kad›nlarda %10-25, erkeklerde %5-12 aras›nda de¤iflmektedir (Weisman ve ark. 1988). MDB kiflinin meslekî ve sosyal ifllevselli¤ini etkileyerek yaflam kalitesini bozmaktad›r (Yüksel 2001). Özellikle anhedonik semptomlar uyum becerilerin ortaya konmas›n› engellemekte ve yaflam kalitesinin düflmesinde etkin bir rol oynamaktad›r (Thase 1990). Bu nedenle, MDB ile iliflkili santral mekanizmalar›n ayd›nlat›lmas› tedavi stratejilerinin baflar›ya ulaflmas› aç›s›ndan oldukça önemlidir. MDB patofizyolojisine iliflkin bilgilerimiz anhedonik semptomlar (ilgi/istek kayb›) gibi ana belirtilerinin beyin ödüllendirme sistemince (BÖS) de¤iflimlendi¤ine yöneliktir (Naranjo ve ark. 2001). Bu yaz› kapsam›nda beyin ödüllendirme sisteminin ile MDB aras›ndaki iliflkinin tart›fl›lmas› amaçlanm›flt›r. yo¤unlu¤unu artt›r›r. Davran›fl›n sürdürülmesini sa¤lar, tükenmiflli¤i önler ve olumlu duygulan›m›n ortaya ç›kmas›n› sa¤lar (Shultz 1998, Eliot ve ark. 2000). Beyin ödüllendirme sisteminin anatomisine ve nörofarmakolojisine iliflkin temel bilgilerin ço¤u deney hayvanlar› üzerinde yap›lan çal›flmalardan elde edilmifltir. Ancak, insanlarla yap›lan çal›flmalar da bilgi birikiminin sa¤lanmas›nda önemli bir yer tutmaktad›r. Klinik çal›flmalarda, amfetamin gibi uyar›c› ilâçlar›n beyin biyokimyas›nda meydana getirdi¤i de¤ifliklikler üzerinde durulmufltur (Farre ve Cami 1991). Ödül etkisinin fliddetini belirlemek için, kendini de¤erlendirme ölçekleri (Folstein ve Lauria 1973, Cole ve ark. 1982, Bickel ve ark. 1993) ve kendi kendini uyar›m s›ras›nda elde edilen nöro-görüntüleme bulgular› (Levin 1995, Leslie ve James 2000) kullan›lmaktad›r. Beyin Ödüllendirme Sisteminin Nöroanatomisi Beyin ödüllendirme sistemi ilk kez Olds ve Milner’in (1954) deney hayvanlar›nda “ö¤renilmifl yer seçimi” olarak adland›r›lan durumu keflfetmeleriyle gündeme gelmifltir. Bu araflt›r›c›lar, deney hayvanlar›n›n daha önce kendilerine haz verici beyin uyar›s› verilen çevrede daha çok bulunmak istediklerini gözlemlemifllerdir. Bu çal›flmalarda deney hayvanlar›n›n intrakranial kendini uyarma olarak adland›r›lan ve keyif verici bir his yaratan elektriksel beyin uyar›s›n› alabilmek için devaml› olarak bir pedala basmay› ö¤rendikleri görülmüfltür (Milgram 1995). Bu davran›fl lateral hipotalamusun ve di¤er beyin alanlar›n›n elektriksel uyar›m› ile pekifltirilebilmektedir (Bozarth 1991 ve 1994, Milgram 1995, Schmid 2001). Bu bulgunun ard›ndan do¤al ödüllerle, elektriksel uyar›m karfl›laflt›r›lm›flt›r. Deney hayvanlar›n yapay ödüllendirmeyi tercih etmelerinin ana nedeninin beynin elektriksel uyar›m›n›n daha etkili bir ödüllendirme hissi oluflturmas› ve bunun yan› s›ra doygunluk eksikli¤i yaratmas› olabilir (Bozarth 1991). Bu deneyler sonucunda BÖS’nin anatomisi daha ayr›nt›l› bir flekilde ortaya konmufltur. ‹ntrakranial kendini uyarma çal›flmalar› ile BÖS nöral yolaklar›n›n hipotalamus, ventral tegmental alan (VTA), nükleus akkumbens, anterior singulat korteks, amigdala ve frontal korteksi içeren çeflitli beyin bölgeleri ile iliflkili oldu¤u gösterilmifltir (Wise 1996b). BÖS’ni içeren anatomik yap›lar fiekil 1’de görülmektedir. Elektrofizyoloji çal›flmalar›, araflt›rmac›lar›n BÖS’ inde önemli bir yer tutan nukleus akkumbense odaklanmalar›na yol açm›flt›r (Benjamin ve ark. 1999). fiekil 1’de de görüldü¤ü gibi, nukleus akkumbens, limbik ve bazal gangliyon sistemlerini ba¤layan düzenleyici BEY‹N ÖDÜLLEND‹RME S‹STEM‹ Beyin ödüllendirme sistemi haz ve motivasyon gibi ödüllendirme davran›fllar›na arac›l›k eden sinir yolaklar›ndan oluflmaktad›r. BÖS, organizman›n davran›fl›n› “kendisi” için yararl› olan amaçlara yönlendirmeye arac›l›k eder ve bireyin hayatta kalmas›na katk›da bulunur (Koob 1996, Wise 1996a). Ödül, davran›fl biçimlerini kuvvetlendiren ve üreten biyolojik veya biliflsel uyar›c›lard›r. Ödül, haz ile iliflkili olsun (Bozarth 1994) veya olmas›n (Milgram 1995), davran›fllar› flekillendiren en etkili güç olarak tan›mlanabilir. Ödül yaklaflma ve tüketici davran›fllara hizmet ederken, ilgili objelere karfl› olan davran›fllar›n s›kl›¤›n› ve New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net 4 Ocak 2006 | Cilt 44 | Sayı 1 Prefrontal Korteks Niarostriatal Yolak Nükleus Akkumbnes Mezokortikal Yolak Hipotalamohipofizier Yolak Ventral Tegmental Alan Mezolimbik Yolak fiekil 1. Beyin ödüllendirme sisteminin anatomik yapıları fiekil 2. Dopaminerjik yolaklar (Str: Striatum, Th: Talamus, Sep: Septum, Hyp: Hipotalamus, SN: Substantia nigra, VTA: Ventral Tegmental Alan, Am: Amigdala, Ac: Nukleus akkumbens, P: Pitüiter bez= hipofiz, C: Serebellum). bir nöroanatomik oluflumdur. Nukleus akkumbens hippokampus, amigdala, VTA ve orta prefrontal korteksten gelen sinirlerin ventral pallidus, pedünkülopontin nükleus, hipotalamus ve substantia nigraya iletildi¤i hatta bir ara istasyon gibi görev yapmaktad›r (Woodward ve ark. 1999, McKinzie ve ark. 1999). Mezolimbik sistem ve nukleus akkumbens duygular›n ifâde edilmesinin yan› s›ra duyusal-motor ve motivasyonel davran›fllar üzerinde de etkilidir. Yap›lan deneysel çal›flmalarda, nukleus akkumbensin depresyon mekanizmas› ile iliflkili bir yap› oldu¤u gösterilmifltir (Woodward ve ark. 1999, McKinzie ve ark. 1999, Thomas ve ark. 2000). Bu yap› ö¤renilmifl çâresizlik modeli ile yak›ndan iliflkilidir (Tremblay ve Schultz 2000). Nukleus akkumbensde meydana gelen de¤ifliklikler duygulan›m ve ödül alg›s› üzerinde etkili olmaktad›r. Nükleus akkumbense d›flar›dan yap›lan giriflimler sonucunda VTA aktive olmaktad›r. Bu aktivasyon ödülü alma davran›m›n› bafllatmas› aç›s›ndan önemlidir (Naranjo ve ark. 2001). MDB’de nukleus akkumbense do¤rudan etki edebilecek giriflimlerde bulunulmas›n›n anhedonik semptomlar›n tedavi edilmesinde etkili olabilece¤i düflünülmektedir. Bu veriler ›fl›¤›nda, nukleus akkumbens sâdece BÖS’de de¤il ayn› zamanda MDB oluflumuna da katk› sa¤layabilecek bir nöroanatomik yap› gibi görünmektedir. motor hareketlerin oluflmas› ve sürdürülmesi ile iliflkilidir. Hipofiz bezine kadar uzanan hormonal de¤ifliklikleri düzenlemektedir. Mezolimbik ve mezokortikal sistem ise tegmentumdan bafllay›p, nukleus akkumbens, hippokampus ve kortekse kadar uzanan bir yolakt›r. Biliflsel ifllevlerin gerçekleflmesinden ve limbik sistemin düzenlenmesinden sorumludur (Ayd›n 2000). Bu özellikleri nedeniyle dopaminerjik yolaklar ve ifllevlerinin MDB’da görülen semptomlarla do¤rudan iliflkili oldu¤u düflünülebilir. Dopaminerjik yolaklar ve bunlar›n beyindeki organizasyonu fiekil 2’de sunulmufltur (Uzbay ve Yüksel 2003). Giden dopaminerjik yollar ile ventral striatum BÖS’nin ana bölümleridir. Beynin di¤er sistemleri ile BÖS aras›ndaki iletiflim bu iki bölge aras›ndaki gelen ve giden yolaklar taraf›ndan sa¤lanmaktad›r. Giden dopaminerjik yolaklar, orta beyinde substantia nigra (A8, A9) ve ventral tegmental bölgede (A10) bulunan küçük nöron gruplar›d›r. Bu nöronlar medial ön beyin taraf›ndan aktive edilmektedir. Bu nöronlar mezotelensefalik dopamin sistemini oluflturlar. Bu sistemin aktivasyonu sonucu ödül hissi ortaya ç›kar (Milgram 1995). Dopaminerjik yolaklarda meydana gelen aksamalar›n veya hasarlar›n psikomotor yavafllama, enerji kayb›, duygulan›mda dalgalanma gibi MDB semptomlar›n›n ortaya ç›kmas›na neden olabilece¤i düflünülebilir. Postsinaptik bölgede dopamin reseptörlerinin çeflitli alt tipleri ve her birinin farkl› ifllevleri vard›r. Bu reseptörler substantia nigra ve VTA’daki dopaminerjik nöronlarda bulunmakta ve presinaptik dopamin otoreseptörü olarak görev yapmaktad›r. Ödül davra- Beyin Ödüllendirme Sisteminde Dopaminin Rolü Beyin ödüllendirme sisteminde en etkili nörotransmitter dopamindir. Mezostriatal, mezolimbik ve mezokortikal dopaminerjik yolaklar›n ödüllendirme ile iliflkisi iyi bilinmektedir (Bozarth 1994, Milgram 1995, Naranjo 2001, Tramblay 2002). Mezostriatal sistem substantia nigra ve bazal gangliyonlar› içermektedir; New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net 5 Ocak 2006 | Cilt 44 | Sayı 1 tioned place preference) testleri kullan›lmaktad›r (Bozarth 1991 ve 1994, Milgram 1995, Bardo 1998). Farelerin kokain ve eroin’i kendine verme yöntemi ile almalar› s›ras›nda nukleus akkumbens ve orta prefrontal korteksteki nöronlar›n aktive oldu¤u görülmüfltür. Her iki maddenin de hem ortak hem de farkl› nöron gruplar›n› aktive ettikleri belirlenmifltir (Chang ve ark. 1988). Bu durum, ilgili maddelerin kendine verme s›ras›nda ba¤›ms›z ve/veya ortak (birbiri ile iliflkisi olan) nöronlar›n uyar›lmas› ile etki oluflturduklar›n› göstermektedir. Kokain’in kendine verme yoluyla al›nmas›n› inceleyen baflka bir çal›flmada, nukleus akkumbensin kabuk bölgesindeki ventral tegmental dopamin nöronlar›n›n aktive oldu¤u gösterilmifltir. Çekirdek bölgeye (subtantia nigra nöronlar›n›n bulundu¤u bölge) yap›lan infüzyonlar›n ise ayn› aktivasyonu oluflturmad›¤› belirlenmifltir (McKinzie ve ark. 1999). Nukleus akkumbense bilgi dorsal prefrontal korteks yoluyla ulaflmaktad›r. Buna karfl›l›k, nukleus akkumbensin kabu¤u verileri ventral prefrontal korteksten almaktad›r. Bir grup araflt›rmac›, prefrontal korteksin ventral bölümüne amfetamin’in mikrofüzyonlar›n›n dopamin sal›verilmesine yol açt›¤›n› ve bu durumun nukleus akkumbensin çekirde¤ine göre kabu¤unda daha büyük miktarda oldu¤unu göstermifltir (Hedou ve ark. 1999). Bu bulgular BÖS’ün iflleyiflinde etkili olan farkl› yap›lar›n bulundu¤unu göstermektedir. n›fl›n›n belirli yönleri farkl› dopamin reseptörleri taraf›ndan belirlenebilir. Dopamin D1 reseptörünün aktivasyonu ayn› zamanda ödül davran›fl›n› pekifltirmektedir (Xu 2000). D3 antogonisti olan u99194A farelerde kokain’e ba¤l› bir dizi kontrollü davran›fl› azaltmaktad›r (Kling-Petersen 1995). Bu da kokain ba¤›ml›lar›nda madde iste¤ini azaltmak için kullan›labilecek farmakolojik bir tedavi yöntemi olabilir (LeFoll ve ark. 2000). Dopamin D1 ve D2 reseptörlerinin hem birlikte hem de ayr› ayr› ödül mekanizmalar› ile iliflkili oldu¤u gösterilmifltir (Wade 2000). Mezokortikolimbik dopamin yolaklar› tüketim davran›fl›na yönlendirme, olumlu pekifltirme, ö¤renme ve organizman›n çevreye intibak emesine arac›l›k etmektedir. Elektrofizyolojik çal›flmalarda dopamin nöronlar›n›n koflullu uyar›c› olarak önceden tahmin edilebilen yiyecek ödülüne verdikleri tepkinin gerçekten de yemek yenildi¤i kofluldan daha fazla oldu¤u gösterilmifltir (Schultz 1997). Bu durumda koflulland›r›lm›fl uyar›c› ikincil ödül, yemek ise birincil ödülüdür. Dopamin nöronlar› öncelikli olarak birincil ödüller taraf›ndan aktive edilmektedir. Birincil ödüller nükleus akkumbensin kabu¤unda, ikincil ödüller ise medial prefrontal kortekste ve nükleus akkumbensin çekirde¤inde dopamin sal›n›m›n› art›rmaktad›r (Schultz 1998). Beyin Ödüllendirme Sisteminin Nörofarmakolojisi Beyin ödüllendirme sisteminin nörofarmakolojik aç›dan incelenmesinde birçok ilâç kullan›lm›flt›r. BÖS’nin ile do¤rudan iliflkili olan mezokortikolimbik dopaminerjik yolak ile opiyaterjik yolaklar üzerinde en çok çal›fl›lan nöral alt yap›lard›r. Amfetamin, kokain, morfin, nikotin ve esrar gibi dopaminerjik etkinli¤i artt›ran maddeler verilerek BÖS’ün iflleyifli ayd›nlat›lmaya çal›fl›lm›flt›r (Wise 1996b). Genel olarak beyinin endojen mü-reseptörlerine ba¤lanan eroin ve morfin gibi opioidler hem deney hayvanlar›nda hem de insanlarda ödüllendirici etkileri yüksek olan ilâçlar olarak kabûl edilmektedir. Yap›lan çal›flmalar sonucunda kokain ve amfetamin gibi santral uyar›c›lar›n dopaminerjik etkinli¤i art›rd›klar› bulunmufltur (Bardo 1998). Haloperidol gibi dopamin antagonistleri ile nalokson gibi opioid antogonistlerinin ise intrakranial kendini uyarmay› ya azaltt›klar› ya da tamamen ortadan kald›rd›klar› gösterilmifltir (Wise 1996b). BÖS’nin nörofarmakolojisinde dopamin ve opioidlerin etkin oldu¤unu göstermek için kendine verme (self administration) ve koflullanm›fl yer seçimi (condi- New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net Majör Depresif Bozuklu¤un Patofizyolojisinde Beyin Ödüllendirme Sisteminin Rolü Son 30 y›lda MDB’nin patofizyolojik özellikleri ve tedavisiyle iliflkili etki mekanizmalar› yo¤un biçimde araflt›r›lm›flt›r (Wise 1996a). MDB’nin patofizyolojisinde çeflitli nörotransmitter ve nöroendokrin sistemlerinde meydana gelen de¤ifliklikler üzerinde durulmaktad›r. Literatür incelendi¤inde hipotalamik-pituiter-adrenal yola¤›n yan› s›ra dopamin, noradrenalin ve serotonin gibi monoaminlerin etkilerinin de araflt›r›ld›¤› görülmektedir (Bozarth 1994, Tremblay 2002). Son y›llarda yap›lan çal›flmalarda ise glutamat ve asetilkolinde meydana gelen de¤iflikliklerin MDB üzerindeki etkilerinin yo¤un bir flekilde tart›fl›ld›¤› dikkati çekmektedir (Tremblay 2002). ‹fllevsel nöro-görüntülemedeki geliflmeler MDB’ye katk›da bulunan nöroanatomik yap›lar›n ayd›nlat›lmas›n› sa¤lam›flt›r. Pozitron Emission Tomografisi (PET) çal›flmalar› sonucunda MDB’si olan kiflilerde prefrontal korteks, anterior singulat korteks ve kaudat nukleustaki glükoz metabolizmas›nda ve serebral kan ak›m›nda bir azalma oldu¤u gösterilmifltir (Xu 2000). 6 Ocak 2006 | Cilt 44 | Sayı 1 açmaktad›r (Bozarth 1994, Milgram 1995, Schmid 2001). Bu noktada, BÖS’ün patofizyolojisini aç›klamak bir anlamda MDB’nin yaflam kalitesini düflüren semptomlar›n› kontrol alt›na almay› sa¤layacakt›r. Bu nedenle, BÖS’ün anatomisini ve biyolojisini ayr›nt›l› olarak ele almak konuya belli bir bak›fl aç›s› kazand›racakt›r. Görüntüleme çal›flmalar›ndan elde edilen sonuçlar post-mortem de¤erlendirmelerle örtüflmektedir (Ongur 1999). Rajkowsa ve arkadafllar› da (1999) monoaminerjik afferentleri içeren bölgelerde kortikal kal›nl›kta, nöron hacminde, dorsolateral ve orbitofrontal bölge gibi spesifik alanlarda nöronal ve glial yo¤unlukta azalma oldu¤unu saptam›flt›r. Postmortem çal›flmalar sonucunda MDB’nin subgenual prefrontal korteksteki glial azalman›n oldu¤u da gösterilmifltir (Ongur 1999). MDB ile ilgili nöroanatomik bölgelerin belirlenmesi tedaviye yan›t, psikomotor yavafll›k, intihar düflüncesi ve üzüntü gibi davran›flsal etkilerin deflifre edilmesine olanak sa¤lam›flt›r. Ancak yap›lan çal›flmalarda, Hamilton Depresyon Ölçe¤i’nden elde edilen fliddetli depresif semptomlar ile beyin faâliyetlerinde meydana de¤iflikler aras›nda tutarl› bir iliflki bulunmam›flt›r (Videbecch 2000). Bu nedenle, bilim adamlar› MDB’yi bir bütün olarak ele almak yerine, semptomlar veya bu semptomlarla iliflkili olabilecek nörotransmitterler sistemleri üzerine odaklanmaya bafllam›fllard›r. Sonuç olarak, beyin görüntüleme çal›flmalar› (Videbecch 2000), belirli MDB semptomlar› ile antidepresanlara verilen tepkilerin (Moller 2000) ve nöroendokrin bulgular›n (Parekh 1998) ba¤lant›l› hâle getirildi¤inde daha etkili bir flekilde yorumlanabilece¤ini göstermifltir. Bu veri, belirli bir nörobiyolojik alt yap›n›n saptanmas›n›n MDB’nin mekanizmas›n›n daha kolay anlafl›laca¤›na iflâret etmektedir. MDB mekanizmas›n›n ayd›nlat›lmas›nda etkili bir yeri oldu¤u düflünülen alt yap›lardan biri de BÖS’dür. Sistemin iflleyiflinde meydana gelen kusurlar depresif semptomlar›n ortaya ç›kmas›na neden olmaktad›r. Bu durumun nedeni, merkezî dopaminerjik nöro-iletimdeki ifllev bozukluklar›d›r. Bu durum, çeflitli nöropsikiyatrik hastal›klara yol açmakta ve yayg›n olarak görülen psikopatolojilerle s›kl›kla bir arada görülmektedir (Schid 2001). MDB’nin ana semptomlar› olan ilgi/istek kayb› ve günlük aktivitelerden zevk alamama BÖS’ün temel ifllevlerini oluflturmaktad›r (Yüksel 2001). Bu nedenle, MDB’nin patofizyolojisinin ayd›nlat›lmas›nda BÖS önemlidir çünkü dopaminerjik sistem BÖS’deki pekifltirici davran›fllarla özellikle de haz yaflant›lar› ile ilintilidir (Bozarth 1994, Milgram 1995, Schmid 2001). Dopaminerjik ifllev bozukluklar› sonucunda anhedoni ortaya ç›kmakta ve haz duygusu yetersiz kalmaktad›r. Buna alternatif hipotez ise dopamin reseptörlerinin veya bu reseptörden dopamine ba¤lanma özelliklerindeki art›fl›n ödülün istenmesine arac›l›k etti¤i fleklindedir (Robinson 1993). Ayr›ca, dopaminerjik ifllev bozukluklar› motivasyon kayb›na yol New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net NÖROTRANSM‹TTERLER‹N ÖDÜL ve MAJÖR DEPRESYON ÜZER‹NDEK‹ ROLÜ 1950’lerde monoaminoksidaz (MAO) inhibitörlerinin ve trisiklik antidepresan ilâçlar›n psikiyatrik hastal›klar›n tedavisinde kullan›lmaya bafllanmas›ndan itibâren nörotransmitterler ve özellikleri konusunda birçok araflt›rma yap›lm›flt›r (Tamam ve Zeren 2002). Duygudurum bozukluklar›nda en fazla noradrenalin ve serotonin de¤iflikliklerinin önemli rol oynad›¤› bilinmekle beraber, faâliyet dereceleri hâlâ kesin olarak belirlenmemifltir (Yadid ve ark. 2000). Yap›lan çal›flmalar›n sonuçlar› depresyonun etiyolojisinde noradrenalin ve serotonin gibi nörotransmitterlerin önemli bir role sâhip olduklar›n› göstermektedir (Yüksel 2000, Ceylan 2002). Noradrenalin, sempatik sinir sisteminde yer alan nöronlar›n önemli bir bölümünde bulunmaktad›r. Santral sinir sistemi içinde de yayg›nd›r. Hipotalamus, amigdala, limbik sistem ve lokus seruleusta yüksek oranda bulunmaktad›r (Leonard 2000). Noradrenalin vücut ifllevlerini kontrol etmenin yan› s›ra dikkat, ö¤renme, bellek ve duygudurum üzerinde de etkilidir. Ayr›ca, noradrenerjik sistemin motivasyon ve dürtülerle de iliflkili oldu¤u düflünülmektedir (Leonard, 1997). Çok genifl fizyolojik yelpazeye sâhip olan noradrenalin duygudurumun düzenlenmesinde de etkili bir role sâhiptir. Ancak, tüm duygudurum bozukluklar›nda oldu¤u gibi, MDB’de de patolojik sorunlar›n ortaya ç›kmas›nda tek bafl›na yeterli de¤ildir. Noradrenalin sistemin di¤er nöral tafl›y›c› sistemleri serotonin ve dopaminle de etkileflim içinde olmak durumundad›r (K›rl› 2002). Bu nedenle, yaklafl›k 40 y›l önce depresif bozukluklar›n beyinde serotonin düzeyinde azalma sonucu geliflti¤i ileri sürülmüfltür (Yüksel 2000). Günümüzde de serotonin düzeyinde azalma ile depresyon aras›nda bir iliflki oldu¤u hâlen kabûl edilmektedir. Özellikle selektif serotonin geri-al›m inhibitörlerinin depresyon tedavisinde etkili olarak kullan›lmas› serotoninin depresyon üzerindeki rolünü destekler niteliktedir. Bu nedenle depresyondaki hastalar›n bozulmufl beyin serotonin ifllevlerinin farmakolojik olarak düzeltilmesinin hastal›¤›n semptomlar›n›n ortadan kald›r›lmas› için yeterli olaca¤› ileri sürülmüfl- 7 Ocak 2006 | Cilt 44 | Sayı 1 minin azl›¤› noradrenalinin sentezlenememesine neden olmakta, bu da ödül objelerinin eskisi kadar ödül de¤eri tafl›mamas›na yol açmaktad›r. Pimozid gibi dopamin D2 agonistlerinin deney hayvanlar›nda kendine verme (self administration) ve koflullanm›fl yer seçimini engelledikleri görülmüfltür (Bardo 1998, Xu 2000). Fouriezos ve Wise (1976), s›çanlar üzerinde yapt›klar› bir çal›flmada, pimozid kullanarak D2 reseptör blokaj› yapm›fllard›r. Araflt›rmac›lar pimozid verilmesi sonras› pedala basma davran›fl› üzerinden performans ölçümü yapm›flt›r. Sonuç olarak pimozid alan s›çanlar›n ilk olarak patlar tarzda (çok h›zl› ve s›k) pedala bast›klar›, daha sonra basma h›z›n›n giderek azald›¤› belirlenmifltir. Etki mekanizmalar› do¤rudan dopaminerjik sistem ile iliflkili olmayan etanol, morfin ve nikotin gibi pozitif pekifltiri yapan maddeler nukleus akkumbens ve VTA gibi BÖS’ün alt yap›lar›nda dolayl› olarak dopamin sal›verilmesinde art›fla neden olmaktad›r. Bu ilâçlar›n ödüllendirme üzerindeki etkinlikleri dopaminerjik ifllevinde oluflturduklar› de¤ifliklikler ile iliflkidir. Dopamin D1 ve D3 reseptör antagonistleri morfin’in, D1 antagonisti diazepam’›n, D2 antagonisti de etanol’ün motivasyonel etkilerinin ortaya ç›kmas›n› engellemektedir (Melis ve Argiolas 1995, Salamone 1997). Bu gözlemler bu maddelerin motivasyonel etkileri ile dopaminerjik reseptörler aras›nda do¤rudan bir iliflkiye iflaret etmektedir. Psikostimülanlar olan nikotin, opiat, etanol ve belirli kannabinoid içeren çeflitli ödüllendirici maddeler genel olarak nukleus akkumbensin kabu¤unda dopamin sal›verilmesini artt›rmaktad›r. Ödüllendirici ilâçlar›n keskin etkileri nükleus akkumbensin kabu¤unda dopamin sal›verilmesi ile birlikte azalmaktad›r. ‹tici uyar›c›lar›n mevcudiyetinde de prefrontal kortekste ve nukleus akkumbensin çekirde¤inde dopamin sal›verilmektedir (Milgram 1995). Nikotin de t›pk› kokain gibi, nukleus akkumbensin kabuk bölgesinde fazla miktarda dopamin sal›verilmesine yol açmaktad›r. Bu fazla sal›verilme nikotinik, muskarinik, NMDA ve D1 reseptör antagonistleri ile engellenebilmektedir (Sziraki ve ark. 1995). Nikotin’in VTA’da dopamin salg›lanmas›n› artt›rd›¤› bulunmufltur (Sten ve ark. 1998). Nikotin, kokain veya eroin kar›fl›mlar› kokain’in tek bafl›na kullan›m›nda oldu¤u gibi nukleus akkumbensde fazladan dopamin sal›verilmesine yol açmaktad›r (Zerning ve ark. 1997). Dopamin antagonistleri ödül davran›fllar›n› azaltmaktad›r (Smith 1995). Hayvanlarda 6-hidroksidopamin toksininden kaynaklanan dopamin azalmas› ödüle tepki verilmesini engellemektedir (Yüksel 2000). tür (Mann 1999). Daha sonraki çal›flmalarda, azalm›fl beyin serotonin ifllevlerinin depresyona özgül olmad›¤› ve birçok bozuklukta ortaya ç›kabilece¤inin gösterilmesi depresyonun etiyolojisinin aç›klanmas›nda serotoninin de tek bafl›na yeterli olmad›¤›n› göstermifltir. ‹lâçlar›n etki mekanizmalar› ve belirtilerini düzeltme yönünde elde edilen bilgiler depresyonun biyolojik mekanizmas›n› aç›klamaya çal›flan bir di¤er görüfl olan “monoamin hipotezinin” oluflmas›na öncülük etmifltir. Monoamin hipotezinde serotonin, noradrenalin ve dopamin gibi üç biyolojik aminden birisinin veya birkaç›n›n eksikli¤i nedeniyle depresyonun ortaya ç›kt›¤› ileri sürülmektedir. Hipotez ilk oluflturuldu¤unda noradrenalin yetersizli¤inin depresyona yol açt›¤› düflünülmüfltür (Man 1999, Yüksel 2000, Maes ve ark. 2000, Tamam ve Zeren 2002, Ceylan 2002). Beyin nörokimyas› üzerine yap›lan araflt›rmalar›n ilerlemesiyle serotonin ve noradrenalin sistemlerinin dopaminden ba¤›ms›z çal›flmad›¤› anlafl›lm›flt›r (U¤uz ve Yurdagül 2002). Dopaminin depresyon üzerindeki etkisi ise tam olarak ayd›nlat›lamam›flt›r. Bu noktada, BÖS’ün depresyon üzerindeki etkisinin aç›klanmas› yap-bozun eksik kalan parças›n›n tamamlanmas› ve tedavi stratejilerinin belirlenmesi için önemlidir. Bu konudaki ilk çal›flmalar Wise (1982) taraf›ndan yap›lm›flt›r. Araflt›rmac›, dopamin sistemleri ve beyin uyar›m› sonucunda ortaya ç›kan iliflki üzerinde durmufltur. Görüfllerini “Anhedonia Hipotezi” veya “Ödülün Dopaminerjik Hipotezi” bafll›¤› alt›nda ileri süren Wise’a göre nöroleptikler BÖS’ü ya tamamen ya da k›smen engellemektedirler. Bu nedenle, mezokortikolimbik dopamin sistemi BÖS ile iliflkili en önemli nöronal alt yap› gibi görünmektedir (Wise 1982). Yiyecek al›m›/beklentisi, cinsellik, kendi kendine ilâç uygulama ve elektriksel uyar›m hayvanlarda dopamin sal›verilmesini tetikleyerek BÖS’ü harekete geçirmektedir (Bozarth 1991 ve 1994, Milgram 1995, Bechare ve ark. 1998). Depresif hastalarda noradrenalinin azalmas› enerji/istek/ilgi kayb›, zevk alamama, konsantrasyon güçlü¤ü, ümitsizlik ve karamsarl›k semptomlar›nda art›fla neden olmaktad›r (Delgado ve ark. 2000). Noradrenalinin sentezlenmesi için gerekli olan öncül madde tirozindir. Tirozin nöron içinde ilk olarak tirozin hidroksilaz enzimi ile etkileflir ve DOPA ortaya ç›kar. ‹kinci ad›m da DOPA’n›n DOPA karboksilaz enzimi ile etkileflmesi sonucunda dopamin oluflur. Dopamin daha sonra dopamin ß hidroksilaz içeren nöronlarda bu enzim ile etkileflir ve noradrenalin sentezlenir (Kaufman ve ark. 1997). Dopamin sâdece BÖS üzerinde de¤il, noradrenalinin salg›lanmas›nda da önemli bir nörotransmitterdir (Delgado ve ark. 2000). Dopa- New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net 8 Ocak 2006 | Cilt 44 | Sayı 1 Öte yandan D3 reseptör antagonisti olan U-99194A isimli kimyasal maddenin ise ödül hissi üzerinde engelleyici bir etkisi vard›r (Kling-Petersen 1995). Dopamin d›fl›nda baflka nörotransmitterlerin de BÖS’de etkili oldu¤u yap›lan araflt›rmalarla ortaya konmufltur. Serotoninin (5-HT) dopamin ve opioid sal›verilmesini etkiledi¤i için BÖS’de de dolayl› yoldan etkili olabilece¤i düflünülmektedir (Yan 2000). Farelerde, 5-HT1b reseptörünün kokain verilmesiyle birlikte artan lokomotor faâliyete yol açt›¤› ileri sürülmüfltür (Rocha ve ark. 1998). Fluoksetin ile yap›lan uyar›lma ödülün alg›lanma efli¤ini yükseltmektedir (Lee ve ark. 1998). Seçici 5-HT geri-al›m inhibitörleri VTA’da dopaminerjik nöronlar›n faâliyetini azaltmaktad›r (DiMascie ve ark. 1998). D-fenfluramin ise serotonin sal›verilmesini engellemektedir (Fletcher 1995). Serotoninin BÖS’ü engelledi¤i yönünde araflt›rma bulgular› olmas›na karfl›n, 5-HT3 ve 5-HT2 antagonisteri ile bu etki gösterilmemifltir. Nukleus akkumbensde artan dopamin sal›verilmesi farelerdeki 5-HT 2a/2c reseptörleri ile aktive olmaktad›r. Ancak, buna yönelik hiçbir davran›flsal etki ölçülmemifltir (Yan 2000). BÖS üzerinde belirli serotonin reseptörlerinin rolünün daha fazla aç›klanmas› gerekmektedir. Böylece MDB’nin esas semptomu olan anhedoninin ortadan kald›r›lmas› ve bireyin yeniden haz almaya bafllamas›n›n sa¤lanmas› mümkün olacakt›r. Dopamin gibi glutamat da nukleus akkumbens üzerinde etkili olan bir di¤er nörotransmitterdir. Amfetamin infüzyonlar› s›ras›nda nukleus akkumbensin orta çekirde¤indeki subikulumda intrakranial kendini uyarmada art›fl oldu¤u göstermifltir (Sweet ve Neil 1999). Bir in vitro çal›flmada amfetamin’in prefontal korteksten VTA’ya giden eksitatör nitelikli sinaptik afl›r›m› serotonerjik sistem yolu ile zay›flatt›¤› bulunmufltur (Jones ve Kauer 2000). NDMA ve AMPA agonistleri/antagonistleri ö¤renilmifl yer seçme modelinin etkisini azalmaktad›r (Burns ve ark. 1994). AMPA reseptörlerini bloke etmek için uygulanan diazepam’›n ö¤renilmifl yer seçme modelini bozdu¤u görülmüfltür (Gray ve ark. 1999). Di¤er bir çal›flmada ise, NMDA’n›n farelerde ö¤renilmifl yer seçme modelinin ortaya ç›k›fl›n› destekledi¤i gösterilmifltir. Bu etki NMDA antagonisti olan MK-801 ile tersine çevrilebilir (Panos ve ark. 1999). Dopamin D2 reseptörleri yerine NMDA’n›n aktive edilmesi ödülü engelleyen uyar›c›ya verilen cevab›n k›salmas›ndan sorumlu olabilir (Hauber ve ark. 2000). Glutamat, BÖS’ün ifllevinin ayd›nlat›lmas›nda önemli bir rol üstlenmektedir. Ancak, bu konuda yap›lan çal›flmalar›n say›s›n›n artt›r›lmas› gerekmektedir. Literatürde dopamin ve opioidlerin New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net Motor sistemi Beyin ödüllendirme sistemi Davranış Kültürel yaşantılar Farkındalık İDRAK İçsel Dışsal Uyarıcı Geçmiş yaşantılar İhtiyaç Beklentiler fiekil 3. Beyin ödüllendirme sisteminin işleyişi ve davranışın ortaya çıkması BÖS’de birincil rol oynad›¤› s›kl›kla vurgulanmaktad›r. Di¤er tüm nörotransmitterlerin ve ödül niteli¤inde olan ilâçlar›n BÖS üzerindeki etkilerinin daha çok araflt›r›lmas› gerekmektedir. BEY‹N ÖDÜLLEND‹RME S‹STEM‹N‹N DEPRESYON ÜZER‹NDEK‹ ROLÜ Beyin ödüllendirme sistemi alg›sal tepki, ödül sistemi ve motor tepki olmak üzere üç hipotetik nöral a¤ üzerinden ifllemektedir (Milgram 1995). Modelin ödül sistemi bilefleni filogenetik uyaranlarla aktive olmaktad›r. Filogenetik uyaranlar ile ödül aras›ndaki ba¤ hâl-i haz›rda mevcuttur. Bu nedenle açl›k, susuzluk, cinsellik gibi ihtiyaçlar ortaya ç›kt›¤›nda ödül a¤› aktive olmaktad›r. Filogenetik uyaranlar, içsel ve d›flsal uyaranlar ile sürekli etkileflim hâlindedir. Bu etkileflim sonucunda ödül özendirici bir nitelik kazanmaktad›r. Bafllang›çta herhangi bir ödül niteli¤i olmayan uyar›c›lar zaman içindeki yaflant›lar ile ödül özelli¤i tafl›maya bafllar. Ödül a¤› aktive oldu¤unda efl zamanl› olarak alg›sal temsil a¤› da aktive olmaktad›r. Bir uyaran›n ödül olabilmesi için alg› sistemi çok önemlidir. Alg› sisteminin ifllemesinde beklentiler, geçmifl yaflant›lar ve kültürel ö¤retiler faâl rol oynamaktad›r. Bu alanlardan gelen bilgi ak›fl›ndaki herhangi bir aksama alg› sisteminde bozulma yaratmaktad›r. Alg› sistemindeki bo- 9 Ocak 2006 | Cilt 44 | Sayı 1 renerjik reseptörleri bloke eden ilâçlar dopamin aktivitesini de engelledikleri için güçlü bir ödüllendirme etkisi yaratamazlar (Mctavish ve ark. 2000). Dekstro-amfetamin’in a¤›zdan al›nan 30 mg dozunun davran›flsal ve fizyolojik etkileri randomize, çift kör, plasebo kontrollü olarak çal›fl›lm›flt›r. DSM-IV’e göre MDB tan›s› alan, daha önce herhangi bir antidepresan ilâç tedavisi görmemifl 40 hasta (22 dekstro-amfetamin, 18 plasebo) ve 36 kontrol olgu (18 dektro-amfetamin, 18 plasebo) kendini de¤erlendirme ölçekleri, kalb at›m h›z› ve kan bas›nc› aç›s›ndan karfl›laflt›r›lm›flt›r (Tremblay 2002). Depresif grupta, Hamilton Depresyon Ölçe¤i ile dekstro-amfetamin’in ödüllendirici etkisi aras›nda yüksek bir korelasyon saptanm›flt›r. Bu da depresyonun patofizyolojisinde BÖS’ün faâl bir mekanizma oldu¤unu göstermesi aç›s›ndan önemli bir bulgudur. zulma ise BÖS’ün harekete geçmesini engellemektedir. Bu noktada, BÖS’e bilgi ak›fl› olmad›¤› için organizma haz verici davran›mlarda bulunmayacakt›r. Milgram’a (1995) göre birey ödülü ald›¤› anda ne yap›yorsa onu sürdürme e¤ilimindedir. Bu süreç içerisinde, ödül de¤eri olan durum d›fl›ndaki her fley devre d›fl› b›rak›lmaktad›r. Ödüle yönelik davran›mda bulunabilmek için bilgi ak›fl›n›n devam etmesi gerekmektedir. Bilgi ak›fl› kesildi¤inde organizma yapt›¤› ifli yapamaz hâle gelecektir. Bu döngünün tekrarlay›c› olmas› depresif duygulan›m›n ortaya ç›kmas›na neden olabilir. Bu nedenle, BÖS üzerinden motor sistemi harekete geçiren alg› sisteminin sa¤l›kl› ifllemesi gerekmektedir. Uyaranlar›n de¤erlendirilmesi, ihtiyac›n doyurulmas›, ödül beklentisi ve aray›fl› içinde olunmas› BÖS’ü tetikleyecek parametrelerdir. Do¤ru iflleyen bir alg› sistemi sâyesinde bilgi BÖS’de ifllemden geçirilecek ve motor sistem yoluyla davran›fla dönüflecektir. Bu döngüde meydana gelen herhangi bir aksakl›k anhedonia gibi MDB’nin ana belirtilerinin ortaya ç›kmas›na neden olabilir. Bu döngü fiekil 3’de verilmifltir. MDB’un patofizyolojisi ve nörobiyolojisine âit çal›flmalar gözden geçirildi¤inde BÖS üzerinde dopamin, serotonin, asetilkolin gibi nörotransmitterlerin, amigdala, anterior singulat, sol dorsolateral prefrontal korteks, orbitofrontal korteks ve subgenual prefrontal korteks gibi nöroanatomik yap›lar›n etkin oldu¤u görülmektedir. Depresyonda BÖS’ün ana ifllevinin haz/ilgi kayb› oldu¤u düflünülmektedir (Tremblay 2002). Beyin ödüllendirme sisteminin ifllevlerinin ayd›nlat›lmas› ve güvenilir ölçümler yapmak için d-amfetamin kullan›lmaktad›r. Amfetamin, insanlarda beyin ödüllendirme yolaklar›nda dopamin sal›verilmesini belirgin flekilde art›rmaktad›r. Günde 5-60 mg d-amfetamin’in güçlü bir ödüllendirme etkisi yaratt›¤› saptanm›flt›r. Plasebo ile k›yasland›¤›nda, bu dozda damfetamin’in utanma ve disfori gibi olumsuz etkiler olmadan, istendik durumlar› ortaya ç›kard›¤› ve bunun 1-2 saat sürdü¤ü gösterilmifltir. 5-10 mg aras›nda d-amfetamin öfori ve sevinç etkisi yaratt›¤› için insanlar aras›nda s›kl›kla kötüye kullan›lmaktad›r. Doz artt›kça motor aktivite ve yorgunluk görülmektedir (Naranjo ve ark. 2000, Tremblay 2002). Beyin görüntüleme çal›flmalar› d-amfetamin’in, BÖS’ün ana bileflenlerinin yer ald›¤› striatumda D2 reseptörlerine ba¤lanarak dopamin sal›verilmesini artt›rd›¤›n› göstermektedir (Lourelle ve ark. 1996). D-amfetamin de dopamin sal›verilmesini sa¤lamada önemlidir ancak tek bafl›na yeterli de¤ildir. D-amfetamin nukleus akkumbenste noradrenalin ve serotonin salg›lamas›na neden olmaktad›r. Bununla beraber, norad- New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net SONUÇ Bu yaz› kapsam›nda MDB’un anhedonik semptomlar›n›n tedavisine yönelik olarak teorik bir yap› olan BÖS ele al›nm›flt›r. Temel amaç anhedonik semptomlar›n ortadan kald›r›lmas› ve bireylerin yaflam kalitesinin art›r›lmas›d›r. Ancak, günümüzde BÖS’ün ifllevinin depresyonlu hastalarda de¤iflip de¤iflmedi¤i henüz cevaplanmam›flt›r. Depresyondaki bozulmalar›n ne kadar›n›n BÖS’den kaynakland›¤›n›n bulunmas› yeni tedavi stratejilerinin oluflturulmas› aç›s›ndan önemlidir. Bu yöndeki çal›flmalar›n h›z kazanmas› gerekti¤i düflünülmektedir. KAYNAKLAR Akiskal HS (1995) Mood Disorders. Kaplan HI, Sadock BJ, editors. Comprehensive Textbook of Psychiatry - VI. Volume 1. Baltimore: Williams & Wilkins, 1067-1189. Amerikan Psikiyatri Birli¤i (1994) Mental Bozukluklar›n Tan›sal Ve Say›msal El Kitab› IV. Bask›, (DSM IV) (Köro¤lu E, çeviren). Amerikan Psikiyatri Birli¤i, Washington, DC. Ankara: Hekimler Birli¤i Yay›nlar›. Ayd›n H (2000) Beynin biyokimyasal ifllevleri: nörotransmitterler ve yolaklar›, psikiyatride kullan›lan ilâçlar ve etki yollar›. Multidisipliner Yaklafl›mla Beyin ve Kognisyon. S Karakafl, H Ayd›n, C Erdemir, Ç Özesmi, editörler. Ankara: Çizgi T›p Yay›nevi. 71-81. Bardo MT (1998) Neuropharmacological mechanisms of drug reward: beyond dopamine in the nucleus accumbens. Crit Rev Neurobiol; 12: 37-67. Bechara A, Neder K, Vanderkooy D (1998) A two separate motivational system hypothesis of opioid addiction. Pharmacol Biochem Behav; 59: 1-17. Benjamin LJ, Young LE, Young RE (1999) Dopaminergic lesioning of the nucleus accumbens potentiates learned helplessness. Alzheimer’s Diseases Review; 4: 29-31. 10 Ocak 2006 | Cilt 44 | Sayı 1 Benoit G, Fortin L, Lemelin S, Laplante L, Thomas J, Everett J (1992) Selective attention in major depression: clinical retardation and cognitive inhibition. Can J Psychol; 46: 41-52. Berman RM, Narasimban M, Miller HL, Anand A, Cappiello A, Oren DA, Heninger GR, Bickel WK, Degrandpre RJ, Higgins ST (1993) Behavioral economics: a novel experimental approach to the study of drug dependence. Drug Alcohol Depend; 33: 173-192. Bozarth MA (1991) The mesolimbic dopamine system as a model brain reward system. The mesolimbic dopamine system: From motivation to action. Willner P, Scheel-Krüger J, editors. London: John Wiley & Sons, 301-330. Bozarth MA (1994) Pleasure systems in the brain. Pleasure: The politics and the reality. DM Warburton, editor. New York: John Wiley & Sons, 5-14. Burns LH, Everitt BJ, Keller AE, Robbins TW (1994) Gulutamatedopamine interactions in the ventral striatum: role in locomotor activity and responding with conditioned reinforcement. Psychopharmacology; 115: 516-528. Ceylan ME, Oral ET (2000) Duygudurum Bozukluklar›, Araflt›rma ve Klinik Uygulamada Biyolojik Psikiyatri Kitab›. 4. Cilt, Birinci Bask›. ‹stanbul, 72-135. Chang JY, Janak PH, Woodward DJ (1988) Comprarison of mesocorticolimbic neuronal responses during cocaine and heroin self-administration in freely moving rats. J Neurosci; 18: 3098-3115. Charney DS (1999) Transient depressive relapse induced by catecholamine depletion: potential phenotypic vulnerability marker? Arch Gen Psychiatr; 56: 395-403. Cole JO, Orzack MH, Beake B, Bird M, Bar-Tal Y (1982) Assessment of the abuse liability of buspirone in recreational sedative user. J Clin Psychiatr; 43: 69-75. Degl’Innocenti A, Agren H, Backman L (1998) Executive deficits in major depression. Acta Psychiatr Scand; 97: 182-188. Delgado Pl, Moreno FA (2000) Role of norepinefrine in depression. J Clin Psychiatry; 61: 6-12. DiMascio M, DiGiovanni G, DiMatteo V, Prisco S, Esposito E (1998) Selective serotonin reuptake inhibitors reduce the spontaneous activity of dopaminergic neurons in the ventral tegmental area. Brain Res Bulletin; 46: 547-554. Elliot R, Sahakian BJ, Paykel MES, Dolan RJ (1998) Abnormal neurol response to feedback on planning and guessing task in patients with unipolar depression. Psychol Med; 28: 559-571. Elliot R, Friston KJ, Dolan RJ (2000) Dissociable neural responses in human reward systems. J Neurosci; 20: 6159-6165 Farre M, Cami J (1991) Pharmacokinetic considerations in abuse liability evaluation. Br J Addict; 86: 1601-1606. Fletcher PJ (1995) Effects of d-fenfluramine and metegoline on responding for conditioned reward and the responce potentiating effect of nucleus accumbens d-amphetamine. Psychopharmacology; 118: 155-163. Folstein MF, Lauria R (1973) Reliability, validity and clinical application of the visual analogue mood scale. Psychol Med; 3: 479-486. Fourezos G, Wise RA (1976) Pimozide-induced extinction of intracranial self-stimulation: response patterns rule out motor or performance deficits. Brain Res; 103: 377-380. Gray A, Allison C, Pratt JA (1999) A role for AMPA kainata recep- New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net tors in conditioned place perefence induced by diazepam in the rat. Neuroscience Letters; 268: 127-130. Hauber W, Bohn I, Giertler C (2000) NMDA, but not dopamine D2, receptors in the rat nucleus accumbens are involved in guidance of instrumental behavior by stimuli predicting reward magnitude. J Neurosci; 20: 6282-6288. Hedou G, Homberg J, Feldon J, Heidbreder CA (1999) Amphetamine microinfusion in the dorso-ventral axis of the prefrontal cortex differentially modulates dopamine neurotaransmission in the shell-core subterritories of the nucleus accumbens. Ann NY Acad Sci; 877: 823-827. Hughes JR (1985) Measurement of reinforcement in depression: a pilot study. J Behav Ther Exp Psychiartry; 57: 413-417. Jones S, Kauer JA (2000) Ampfetamine depresses excitatory synaptic transmission via serotonin receptor in the ventral tegmental area. J Neurosci; 20: 5575-5580. Kaufman WE, Andreason KI, Isakson PC (1997) Cyclooxygenases and central nervous system. Prostaglandins; 54: 601-624. K›rl› S (2002) Depresyon. I. Bask›. Bursa. Kind P, Sorenson J (1993) The cost of depression. J Clin Psychiatry; 54: 191-195. Kling-Petersen T, Ljung E, Wollter L, Svensson K (1995) Effects of dopamine D3 preferring compounds on conditioned place preference and intracranial self stimulation in the rat. J Neurol Transm; 101: 27-34. Koob GF (1996) Hedonic valence, dopamine and motivation. Mol Psychiatry; 1: 186-189. Lee K, Kornetsky C (1998) Acute and cronic fluoxetine treatment decreases the sensitivity of rats to rewarding brain stimulation. Pharmacol Biochem Behav; 60: 539-544. LeFoll B, Schwartz JC, Sokoloff P (2000) Dopamine D3 receptor agents as potential new medicationss for drug addiction. Eur Psychiatry; 15: 140-146. Leonard BE. Noradrenaline in basis models of depression (1997) Eur Neuropsychopharmacol; 1: 11-16. Leonard BE (2000) Evidence for a biochemical lesion in depression. J Clin Psychiatry; 61: 12-17. Lemelin S, Baruch P, Vincent A, Everett J, Vincent P (1997) Distractibility and processing resource deficit in major depression. Evidence for two deficient attentional processing models. J Nerv Ment Dis; 185: 542-548. Leslie RA, James MF (2000) Pharmacological magnetic resonance imaging: a new application for functional MRI. Trends in Pharmacol; 21: 314-318. Lourelle M, Abi-Darham A, Vandyck CH (1996) Single photon emission computerized tomography. ‹maging of amphetamine-induced release in drug free schizophrenic subject. Prog Natl Acad Sci USA; 93: 9235-9240. Mann JJ (1999) Role of the serotonergic system in the pathogenesis of major depression and suicidal behavior. Neuropsychopharmacology; 21: 99-105. Maes M, Meltez HY (2000) The serotonin hypothesis of major depression, Psychofarmocology: The Fourth Generation of Progress online. FE Bloom, D Kupfer, editors. Available at:http://www.acnp.org/G4/GN401000094/ch092.html. Mattek PW, Wierzbicki M (1998) Cognitive and behavioral corelates of depression in learned disabled and nonlearning disabled adult student. J Clin Psychol; 54: 831-837. 11 Ocak 2006 | Cilt 44 | Sayı 1 McKinzie DL, Rood-Henrickks ZA, Dagon CT, Murphy JM, McBridge WJ (1999) Cocaine is self administered into the shell region of the nucleus accumbens in Wistar Rats. Ann NY Acad Sci; 877: 788-789. Mctavish SF, McPherson MH, Sharp T, Cowen PJ (2000) Attenuation of some subjective effects of amphetamine following tyrosine depletion. J Paychopharmacol Biol Psychiatry; 13: 144-147. Melis MR, Argiolas A. Dopamine and sexual behavior (1995) Neurosci Biobehav Rev: 19; 19-38. Milgram NW (1995) Neurobiology of reward. 1995. Available at http://www.utsc.utoronto.ca/~milgram/nroc61/reward.doc Moller HJ (2000) Are all antidepressants are same? J Clin Psychiatr; 61: 24-28. Naranjo CA, Tremblay LK, Busto UE (2001) The role of the brain reward system in depression. Prog Neuro-Psychopharmacol & Biol Psychiat; 25: 781-823. Olds ME, Miller PM (1954) Positive reinforcement produced by electrical stimulation of the septal area and other region of the rat brain. J Comp Physiol Psychol; 47: 419-427. Ongur D, Drevets WC, Price JL (1999) Glial reduction in the subgenual prefrontal cortexin mood disorders. Proc Natl Acad Sci USA; 95: 13290-13295. Panos JJ, Rademacher DJ, Renner SL, Steinpreis RE (1999) The rewarding properties of NMDA and MK-801 (dizocilpine) as indexed by the conditioned place preference paradigm. Pharmacol Biochem Behav; 64: 591-595. Parekh PI, Ketter TA, Altshuler L, Frya MA, Callahan A, Marangell L, Post RM (1998) Relationships between throid hormone and antidepressant responses to total sleep deprivation in mood disprder patient. Biol psychiatry; 43: 392-394. Rajkowska G, Migual-Hidalgo JJ, Well J, Dilley G, Pittman SD, Meltzer HY, Overholser JC, Roth BL, Styockmeier CA (1999) Morphometric evidence for neoronal and glial prefrontal cell pathology in major depression. Biol Psychiatry; 45: 10851098. Rao SM, Bandettini PA, Bloom AS (1998) Nicotine induced limbic cotrical activation in the human brain: a functional MRI study. Am J Psychiatry; 155: 1009-1015. Robinson TE, Berridge KC (1993) The neural basis of drug craving: an incentive-sensitization theory of addiction. Brain Res Brain Res Rev; 18: 247-291. Rocha BA, Scearce-Levie K, Lucas JJ, Hiroi N, Castanon N, Crabbe JC, Nestler EJ, Hen R (1998) Increased vulnerability to cocaine in mice lacing the serotonin 1B receptor. Nature; 393: 175-178. Salamone JD, Cousins MS, Snyder BJ (1997) Behavioral functions of nucleus accumbens dopamine: emprical and conceptual problems with the anhedonia hypothesis. Neurosci Biobehav; 16: 519-524. Schmid K, Nolte-Zenker B, Patzer J, Bauer M, Schmidt LG, Heinz A (2001) Psychopathological correlates of reduced dopamine receptor sensitivity in depression, schizophrenia, and opiate and alcohol dependence. Pharmacopsychiatry; 34:6672. Shultz W (1997) Dopamine neurons and their role in reward mechanism. Curr Opin Neurobiol; 7: 191-197. New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net Shultz W (1988) Predictive reward signal of dopamine neurons. J Neurophysiol; 80: 1-27. Smith GP (1995) Dopamine in food reward. Progress in Psychobiology and Physiological Psychology. Morison AM, Fluharty SJ, editor. New York: Academic Press, 83-144. Schmidt K, Nolte-Zenker B, Patzer J, Bauer M, Schmidt LG, Heinz A (2001) Psychopathological correlates of reduced dopamine receptor sensitivity in depression, schizophrenia, and opiate and alcohol dependence. Pharmacopsychiatry; 34: 6672. Stein EA, Pankiewicz R, Harsch HH, Cho JK, Fuller SA, Hoffmann RG, Hawkins M, Sweet KL, Neill DB (1999) Amphetamine injections into the nucleus accumbens anhance the reward of stimulation of the subiculum. Ann NY Acad Sci; 877: 828-830. Sziraki I, Serhen H, Bnuck M, Hashim A, Lajtha A (1999) Differences in receptor system participation between nicotine and cocaine induced dopamine overflow in nucleus accumbens. Ann NY Acad Sci; 877: 800-802. Tamam L, Zeren T (2002) Depresyonda serotonerjik düzenekler. Klinik Psikiyatri Dergisi; 5: 11-18. Thase ME (1990) Major Depression in Adulthood. Handbook of Child and Adult Psychopathology: A Longutudinal Perspective. Hersen M, Last CG, editors. New York: Pergamon Press, 51-66. Thomas MJ, Malenka RC, Bonci A (2000) Modulation of long term depression by dopamine in the mesolimbic system. J Neurosci; 20: 5581-5586. Tremblay LK, Naranjo CA, Cardenas N, Busto UE (2002) Probing brain reward system function in major depressive disorder: altered response to dextroamphetamine. Arch Gen Psychiatry; 59: 409-416. Tremblay L, Schultz W (2000) Reward-related neuronal activity during go-nogo task performance in primate orbitofrontal crtex. J Neurophysiol; 83: 1864-1876. U¤uz fi, Yurdagül E (2002) Noradrenerjik sistem ve depresyon. Klinik Psikiyatri Dergisi; 5: 19-23. Uzbay ‹T, Yüksel N (2003) Madde kötüye kullan›m› ve ba¤›ml›l›¤›. Psikofarmakoloji. Yüksel N, editor. De¤ifltirilmifl 3. Bask›. Ankara: Çizgi T›p Yay›nevi, 485-520. Xu M, Guo Y, Vorhees CV, Zhang J (2000) Behavirol responses to cocaine and amphetamine administration in mice lacing the dopamine D1 Receptor. Brain Res; 852: 198-207. Videbech P (2000) PET measurements of brain glucose metabolism and blood flow in major depressive disorder: A critical review. Acta Psychiatr Scand; 101: 11-20. Wade TR, Dewit H, Richards JB (2000) Effects of dopaminergic drugs on deleyedreward as a measure of impulsive behavior in rats. Psychopharmacology; 150: 90-101. Weissman NM, Leaf PJ, Tisher GI (1988) Affective disorders in five United States communities. Pscyhol Med; 18: 141-153. Wise RA (1982) Neuroleptics and operant behavior: the anhedonia hypothesis. Behav Brain Sci; 5: 39-87. Wise MG (1996) Neurobiology of addiction. Curr Opin Neurobiol; 6: 243-251. Woodward J, Chang JY, Janak P, Azarov A, Anstrom K (1999) Mesolimbik neuronal activitiy across behavioral states. Ann NY Acad Sci; 877: 91-112. 12 Ocak 2006 | Cilt 44 | Sayı 1 Yüksel N.Duygudurum Bozukluklar› (2001) Ruhsal Hastal›klar. N. Yüksel, editör. 2. Bask› Ankara: Çizgi T›p Yay›n Evi, 208255. Yüksel N (2001) Depresyonda noradrenerjik sistem. Psikiyatri Psikoloji Psikofarmakoloji Dergisi; 9: 181-192. Zernig G, O’laughlin JA, Fibiger HC (1997) Nicotine and heroin augment cocaine induced dopamine overflow in nucleus accumbens. Eur J Pharmacol; 337: 1-10. YadidG, Nakash R, Deri I (2000) Education of the neurobiology of depression: Insights from a novel genetic animal model. Prog Neurobiol; 62: 353-378. Yan QS (2000) Activation of 5-HT2A/2C receptors within the nucleus accumbens increase local dopaminergic transmission. Brain Res Bul; 51: 75-81. Yüksel N (2000) Depresyonun nedenleri. Birinci Basamakta Depresyon Tan› ve Tedavisi. Ankara: Çizgi T›p Kitapevi. New/Yeni Symposium Journal • www.yenisymposium.net 13 Ocak 2006 | Cilt 44 | Sayı 1
