Rett Sendromu ile Angelman Sendromu Aras›nda Ay›r›c› Tan›: bir

Olgu Sunumu/Case report
T. Türkbay, D. Gül, T. Söhmen
Rett Sendromu ile Angelman Sendromu Aras›nda
Ay›r›c› Tan›: bir Olgunun Kesin Tan›s›nda Genetik
‹nceleme
Tümer Türkbay1, Davut Gül2, Teoman Söhmen3
ÖZET:
ABSTRACT:
Rett sendromu ile Angelman sendromu arasında ayırıcı
tanı: bir olgunun kesin tanısında genetik inceleme
Differential diagnosis of Rett and Angelman
syndromes: final diagnosis of a case using genetic analysis
Bu yazıda Rett sendromu ile Angelman sendromu arasında tanı
karmaşası yaşanan bir olgunun tanı süreci ve tanıda genetik incelemenin yerinin gözden geçirilmesi amaçlanmıştır. İki sendrom da
nörogelişimsel genetik bozukluklardır ve klinik belirtileri birbirine
benzerdir. Ayırıcı tanı, ancak genetik inceleme ile yapılabilir. Rett
sendromunda MCEP2 gen mutasyonları, Angelman sendromunda
ise 15. kromozomda küçük delesyonlar saptanmaktadır. Olguda
genetik inceleme sonucu MCEP2 mutasyonu saptanarak Rett
sendromu kesin tanısı konulmuştur.
The purpose of this article is to review the diagnostic procedures
and genetic analysis in making differential diagnosis of a case
having similar symptoms of Rett and Angelman syndromes. Both
syndromes are known to be neurodevelopmental genetic disorders
and resemble each other in respect of their clinical symptoms and
signs. The differential diagnosis can be done by conducting
genetic analyses. MCEP2 mutations in Rett syndrome and small deletions on chromosome 15 in Angelman syndrome were detected.
Here a final diagnosis of Rett syndrome was reached by detecting
MCEP2 mutation during genetic analysis.
Anahtar sözcükler: Rett sendromu, Angelman sendromu, MCEP2,
15. kromozom, genetik inceleme
Key words: Rett syndrome, Angelman syndrome, MCEP2,
chromosome 15, genetic analysis
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2003;13:23-26
Bull Clin Psychopharmacol 2003;13:23-26
G‹R‹fi
S
Yrd. Doç. Dr., 3Prof. Dr. GATA Çocuk
Psikiyatri AD, Ankara
Doç.Dr., GATA Tıbbi Genetik AD, Ankara
1
2
Yazışma Adresi / Address reprint requests to:
Tümer Türkbay, Yrd Doç Dr, GATA Çocuk
Psikiyatri AD, Etlik, Ankara-Turkey
Elektronik posta adresi / E-mail address:
[email protected]
Kabul tarihi / Date of acceptance:
16 Aralık 2002 / Dec. 16, 2002
on y›llarda, moleküler genetik
alan›nda kaydedilen önemli geliflmeler, çocuklukta tan›s› konan baz› geliflimsel bozukluklardan sorumlu olan genlerin genetik
çal›flmalarla belirlenmesini olanakl›
hale getirmifltir. Bu do¤rultuda, baz›
geliflimsel bozukluklarla ilgili yeni
genlerin tan›mlanmas› veya saptanm›fl
genlerdeki sorunlar›n daha kolay ve
h›zl› teknikler ile gösterilmesi mümkün olmufltur. Geliflimin temel alanlar›nda büyük aksakl›klarla seyreden
Rett sendromu (RS) ile Angelman sendromu (AS) nörogeliflimsel genetik bozukluklard›r ve klinik belirtileri birbirine benzerdir. Hastalar mental retardasyon, koordinasyonsuz yürüyüfl, konuflmada bozukluk ve epileptik nöbetler gibi birçok benzer klinik belirti ve
bulgu gösterirler (Tablo 1). Bu nedenle ay›r›c› tan›da genetik inceleme büyük önem tafl›maktad›r.
RS, tamama yak›n k›zlar› etkileyen
progresif nörogeliflimsel genetik bir
bozukluktur. fiimdi biliyoruz ki erkekleri de etkilemektedir (1). RS’na yol açan, MCEP2 (methyl-CpG-binding protein-2) gen mutasyonudur (2). RS k›zlarda a¤›r mental retardasyonun en s›k
nedenlerinden biridir. RS’nda bebekler
6-18 aya kadar normal veya normale
yak›nd›r. RS klinik gidiflte belirli ana
evreleri izler. Bu evrelerin klinik görünümleri de¤iflkendir. Evre I olarak adland›r›lan "erken bafllang›ç" evresinde
(6 aydan 1.5 yafla kadar) bebekler çok
az göz temas› kurarlar ve oyuncaklara karfl› ilgileri azd›r. Özgül olmayan el
bükmeler ve kafa büyümesinde yavafllama görülebilir. Evre II denen "h›zl›
tahrip edici" evrede (1 ile 4 yafl aras›)
ise ifllevlerde h›zl› bir kay›p gözlenir.
Amaca yönelik el becerilerinin yitirilmesi ile dili alg›lamada ve kullanmada
kay›plar olur. Basmakal›p el hareketleri ortaya ç›kmaya bafllar ve bunun ilk
ifadesi de s›kl›kla elin a¤›za götürül-
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 13, Sayı: 1, 2003 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 13, N.: 1, 2003 - www.psikofarmakoloji.org
23
Rett sendromu ile Angelman sendromu arasında ayırıcı tanı: bir olgunun kesin tanısında genetik inceleme
mesidir. Hareketler, en s›k vücudun orta bölümlerine
denk gelen bölgede olup; el bükme ya da el y›kama
benzeri el hareketleri fleklindedir. Baz› çocuklar sosyal iletiflimi ve etkileflimi kaybetmekle karakterize otizm benzeri görünüm sergilerler. Üç ay ile dört yafl
aras›nda genellikle bafl büyümesinde yavafllama belirgindir. Evre III olarak adland›r›lan "plato" evresinde
(okul öncesinden okul y›llar›na kadar) yürümede ya
da vücut hareketlerinde koordinasyon bozuklu¤u,
motor problemler ve epileptik nöbetler göze çarpar.
Bu evredeki çocuklar çevrelerine daha çok ilgi gösterirler ve k›smen iletiflim becerileri geliflir. Birçok RS’lu
hasta yaflam›n›n ço¤unu Evre III’te kalarak geçirir.
Evre IV olarak belirtilen "motor sisteminin kötüleflmesi" evresi ise genellikle 10 yafl›ndan sonra bafllar ve
hareketlili¤in azalmas› ile kendini gösterir. Skolyoz
en göze çarpan özelliktir. Kaslarda sertleflme ve distoni karakteristiktir (3).
AS, mental retardasyon, anormal yürüyüfl, lisan gelifliminin olmamas›, epileptik nöbetler ve uygunsuz
mutlu görünüfl ile karakterize, nadir görülen nörogenetik bir bozukluktur. Koordinasyonsuz yürüyüflün ve
gülüflün olmas› ile "mutlu kukla" (happy puppet) sendromu olarak da adland›r›l›r (4). AS’lu hastalar›n
%70’inde 15’nci kromozomda çok küçük delesyonlar
saptanmaktad›r (5). Geri kalan›nda paternal uniparental dizomi, genomik damga defektleri, UBE3A ubiquitin protein ligaz gen mutasyonlar› ve tan›mlanmam›fl
düzenekler söz konusudur (6).
Bu yaz›da RS ve AS aras›nda tan› karmaflas› yaflanan bir olgunun tan› süreci ve tan›da genetik incelemenin yeri gözden geçirilecektir.
OLGU
G., 11 yafl›nda, üçüz k›z kardefllerden biridir. Kentte yaflamakta ve özel e¤itim almaktad›r.
Anne ve babas›n›n G. hakk›ndaki yak›nmalar›:
G.’nin gelifliminin di¤er kardefllerine göre çok geri olmas›, konuflmamas›, dengesiz yürümesi, sürekli sallanmas› ve ellerini ovuflturarak çenesine vurmas›d›r.
Özgeçmifli: Annenin üçüzlerden önceki gebeli¤inde, 3 ayl›k bir düflü¤ü olmufl. Bu düflük sonras›nda bir
y›l boyunca gebelik oluflmay›nca, jinekolog taraf›ndan
düzenlenen klomifen ile ovülasyon indüksiyonu sonucu gebe kalm›fl. Gebelik takibinde ikiz bebekleri olaca¤› söylenmifl; ancak sezeryan ile do¤umda üçüz
k›z çocuklar› olmufl. Bebeklerin ikisinde do¤umda sorun yaflanmam›fl; G. ise solunum s›k›nt›s› yaflam›fl ve
morarm›fl; bu nedenle oksijen verilmifl. Kardeflleri 9
ay, G. ise 3 ay emmifl. Yedi ayl›kken desteksiz oturmufl. Kardeflleri bir yafl›nda yürümesine karfl›n, G.
yaklafl›k 2.5 yafl›nda yürümeye bafllam›fl.
Bebekli¤inde çok sakinmifl. On ayl›kken "anne",
24
"baba" diyor, bay-bay yap›yor, öpücük yolluyorken; 2
yafl›na do¤ru konuflmas› kaybolmufl ve çevre ile iliflkisi kesilmifl. Dörtbuçuk yafl›na kadar çevreyle iliflki
kurmam›fl ve iliflki kurulmaya çal›fl›ld›¤›nda da reddetmifl. Kuca¤a al›nd›¤›nda sar›lmazm›fl. Televizyonda
müzik kliplerini seyretmekten hofllan›rm›fl. Sallanmalar› ve elini ovuflturma tarz›nda tekrarlay›c› davran›fllar› ile sürekli gülümseyen bir yüz ifadesi varm›fl. Göz
temas› kuruyormufl. Dört yafl›na kadar bir t›p fakültesinin çocuk nörolojisi bölümü taraf›ndan izlenmifl. Yap›lan Denver Geliflim testinde, genel geliflimi “yafl›na
göre geri“ olarak saptanm›fl. Dört yafl›nda iken yap›lan klinik konseyinde birinci tan› olarak AS, ikinci tan› olarak RS olabilece¤i aileye bildirilmifl.
Befl yafl›na do¤ru, çevreyle iliflki kurmaya bafllam›fl. Ancak konuflam›yormufl. Anne-babas›ndan kuca¤a al›nmas›n› istiyor, isteklerini a¤layarak ifade ediyormufl. Yürümesi dengesizmifl. Yemek yerken çatal
ve kafl›k kullanam›yormufl. Tuvalet gereksinimini belirtmiyormufl. Yap›lan muayenesinde; mikrosefali, kas
kuvvetinde ve tonusunda azalma saptanm›fl.
G., alt› yafl›nda iken taraf›m›zdan ilk defa de¤erlendirildi. Yap›lan muayenesinde konuflmuyor, anlams›z sesler ç›kar›yor ve 盤l›k at›yordu. Sa¤a ve sola sal›narak yürüyor, oturdu¤u yerde sürekli sallan›yordu.
Ellerinin ovuflturuyor ve çenesine vurma tarz›nda tekrarlay›c› davran›fllar› oluyordu. Gözleri parlak ve göz
iliflkisi canl›yd›. Ortopedi konsültasyonunda hafif derecede skolyoz saptand›.
Ocak 2002’deki görüflmede, G.’nin fayda görmedi¤i için özel e¤itime devam ettirilmedi¤i ö¤renildi. "Anne" ve "ayda" olarak konufltu¤u iki kelimesi vard›. Orta hat üzerinde ellerini ovuflturma ve sallanma tarz›nda stereotipileri mevcuttu. Öfkelendi¤inde bafl›n› duvara vuruyordu. Sürekli gülümseme tarz›nda yüz ifadesi vard›. Gözleri parlak ve canl›, göz temas› tamd›.
Yürürken ataksikti. Sosyal iletiflimi ve etkileflimi s›n›rl›yd›. Hayali oyun oynayam›yordu.
Soygeçmifli ve aile yap›s›: Anne ile baba aras›nda
kan ba¤› yok. Anne 31 yafl›nda, lise mezunu, ev han›m›, sa¤l›kl›, d›fla dönük, sevecen ve ilgili bir kad›n.
Baba 36 yafl›nda, lise mezunu, ordu mensubu, "sa¤l›kl›, ilgili ve d›fla dönük" olarak kendisini ifade eden bir
kifli. G.’nin iki k›z kardefli de sa¤l›kl› olup, normal e¤itim ve ö¤retimlerine devam etmekteler.
Fizik muayene: G.’nin saçlar› s›k ve siyah, al›nda
ve ensede saç çizgisi düflük, vücudunda k›llanmada
art›fl mevcut, Skleralar› mavi, bilateral 5’nci parmaklarda klinodaktili var. Sa¤ elde simian çizgisi ve hafif
skolyozu mevcut.
Laboratuvar incelemesi: Bilgisayarl› beyin tomografisi normal. Elektroansefalografide, sa¤ sentrotemporal bölgede bifazik keskin diken dalga aktivitesi (epileptiform anomali) mevcut, fakat flimdiye dek epi-
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 13, Sayı: 1, 2003 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 13, N.: 1, 2003 - www.psikofarmakoloji.org
T. Türkbay, D. Gül, T. Söhmen
leptik nöbet olmam›fl. Biyokimyasal, hormonal tetkikleri ve aminoasit kromotografisi normal. ‹flitme testlerinde normal patern saptanm›flt›r.
Genetik inceleme: Yap›lan sitogenetik incelemede;
periferik kandan 72 saatlik lenfosit kültürü yap›larak elde edilen metafazlardan 20 tanesi incelenmifl ve normal
konstitüsyonel karyotip (46,XX) gözlenmifltir. Hastadan
al›nan kandan DNA izolasyonunu takiben PCR reaksiyonu ve MCEP2 geninin direkt sekanslamas› yap›lm›flt›r.
Sekanslama analiz sonucu 4. heksonun son k›sm›nda
(3’) 41 bp büyüklü¤ünde delesyon (1152-1192 del141
kb) saptanm›flt›r. Kodlayan bölgenin sekans›n›n anne,
baba ve iki k›z kardeflte normal olmas› nedeniyle bu
mutasyon "de novo" olarak de¤erlendirilmifltir. Mutasyon, MCEP2 geninin intronik bölgelerini kapsamaktad›r.
Sonuç Rett sendromunu düflündürmektedir.
TARTIfiMA
Olgunun klinik belirti ve bulgular› göz önünde tutularak ay›r›c› tan›s›nda RS, AS, çocuklu¤un dezintegratif bozuklu¤u ve motor mental retardasyon (serebral palsi) düflünüldü.
Çocuklu¤un dezintegratif bozuklu¤unun temel özelli¤i iki y›ll›k belirgin normal gelifliminin ard›ndan
birçok ifllevsellik alan›nda belirgin gerilemenin olmas›d›r. Amaca yönelik el becerilerinin kayb›, basmaka-
l›p davran›fllar ve nöromotor geliflimdeki gerilik
RS’daki gibi tipik de¤ildir. G.’de ise vücut orta hatt› üzerinde olan, basmakal›p el y›kama ve el bükme tarz›nda davran›fllar mevcuttur. Nöromotor gelifliminde
belirgin bir gerilik vard›r.
Serebral palside, e¤er a¤›r mental retardasyon söz
konusu ise, stereotipik davran›fllar gözlenebilir. Ayr›ca, dil ve sosyal iletiflim becerileri ileri derecede bozulmufl olabilir. Ancak RS’daki gibi progresif bir tablo
serebral palsili bireylerde gözlenmez.
G.’de en çok RS ile AS’nun ay›r›c› tan›s›nda karmafla yaflanm›flt›r. G.’nin yüzünün mutluluk ifade etmesi,
gözlerin parlak ve canl› oluflu AS olabilece¤i konusunda daha güçlü düflünce oluflturdu. AS’nun klinik belirtileri birçok yönüyle RS’na benzerdir. Tablo 1’de her iki sendromun klinik belirti ve bulgular›, farkl›l›klar›n
daha iyi görülebilmesi için farkl› sütunlarda gösterilmifltir. G.’de gözlenen klinik belirti ve bulgular y›ld›z simgesi ile iflaretlenmifltir. Özellikle atipik RS olan olgularla AS ay›r›m›nda daha fazla güçlük yaflan›r. Bu nedenle kesin tan› ancak, genetik inceleme ile konulabilir. Bu
amaçla yap›lan genetik incelemede MCEP2 geninde
mutasyon saptanm›fl ve RS tan›s› kesinleflmifltir.
RS’na yol açan, MCEP2 gen mutasyonudur.
1999’da Amir ve arkadafllar› RS’nun nedeninin X kromozomu üzerindeki MCEP2 genindeki bir defektten
kaynakland›¤›n› göstermifllerdir. MCEP2 geni, X kro-
Tablo 1. Rett sendromu ve Angelman sendromunun klinik belirti ve bulgular›
Özellikler
Rett sendromu
Angelman sendromu
Prenatal ve doğum öyküsü
Normal*
Normal*
Başlangıç
6-18 aya kadar normal gelişir. Sonrasında,
6-12 aylarda gelişimsel gecikme
gelişimin bütün alanlarında beceri
bulgularının farkına varılır, beceri
kayıpları başlar.*
kaybı yoktur.
Progresyon
Var*
Var*
Mental Retardasyon
Ağır derecede*
Orta-ağır derecede*
Dil Gelişimi
Konuşma yok veya birkaç kelime*
Konuşma yok veya çok az*
Tekrarlayıcı davranışlar
Vücut orta hattı üzerinde ellerini burmak tarzında*
Sıklıkla elleri çırpma tarzında
Yürüyüş
Ataksik*
Ataksik veya titremeli (jerki)
Skolyoz
Sıklıkla*
-
Baş çevresi
Doğumda normal baş çevresi, üç aydan
Doğumda normal baş çevresi, iki
sonra gelişen mikrosefali*
yaşına kadar mikrosefali oluşumu
Yüz ifadesi
Parlak ve canlı gözler
Aşırı gülme veya gülümseme, belirgin
mutlu yüz ifadesi*
Solunum
Hiperventilasyon ve hava yutma*
Epileptik Nöbetler
Epileptik nöbet veya EEG anormalliği*
Epileptik nöbet veya EEG anormalliği *
Laboratuvar Sonuçları
Normal biyokimyasal hematolojik ve
Normal biyokimyasal hematolojik ve
metabolik profil*
metabolik profil*
Görüntüleme Çalışmaları
Normal* veya hafif kortikal atrofi veya
Normal* veya hafif kortikal atrofi veya
(MRI, BBT)
dismiyelinizasyon
dismiyelinizasyon
Genetik Analiz
MECP2 gen mutasyonları*
15.inci kromozomun q11-q13 band
lokusunda delesyon, ubiquitin ligaz
geninde (UBE3A) mutasyon (%11)
*Olguda gözlenen klinik belirti ve bulgular
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 13, Sayı: 1, 2003 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 13, N.: 1, 2003 - www.psikofarmakoloji.org
25
Rett sendromu ile Angelman sendromu arasında ayırıcı tanı: bir olgunun kesin tanısında genetik inceleme
mozomunun uzun kolunda bulunmaktad›r (Xq28) (2).
MCEP2 proteininin transkripsiyonun bask›lay›c›s› oldu¤u düflünülmektedir. MCEP2 genindeki RS mutasyonlar›, MCEP2 proteininin ifllev yoklu¤una neden olur.
MCEP2 proteininin bask›lay›c› ifllevlerinin kalkmas› ise,
RS’de belirli dokularda sessiz kalmas› gereken genlerin
ifade bulmas›na yol açar. RS gen mutasyonlar›, MCEP2
geninin iki bölgesinden birinde veya her ikisinde olur.
MCEP2 geninin "metil ba¤layan bölgesi"ndeki mutasyon,
proteinin metillenmifl DNA’ya ba¤lanmas›n› engeller.
"Transkripsiyonu bask›lay›c› bölge"nin mutasyonunda
ise transkripsiyon engellenemez (7).
MCEP2 gen mutasyonlar› hemen hemen her zaman sporadiktir. Yani, kal›t›msal geçiflten ziyade,
spontan olarak oluflur (de novo). Bunun anlam› anne
babalar hastal›klar›n› nadiren çocuklar›na geçirirler.
Söz konusu üçüzlerden sadece birinde (G.’de) bunun
gözlenmesi önemli bir göstergedir. E¤er mutasyon bir
fetusa kal›t›l›rsa ve çocuk erkekse genellikle RS
geliflmez. RS olan hastalar›n %80’inde MCEP2 gen mutasyonu saptanmaktad›r (8,9). Deneysel olarak da farelerde RS oluflturulabilmektedir. Chen ve arkadafllar›
MCEP2 geni eksik farelerde RS benzeri tablonun olufltu¤unu göstermifllerdir (10).
AS’nda "genomik damga" (genomic imprinting)" diye adland›r›lan daha farkl› bir genetik düzenek söz konusudur. Genomik damga; maternal veya paternal kal›t›m tipine göre bir genin farkl› ifade oluflu ile karakterizedir ve sessiz genlerin metilasyonuna ba¤l›d›r. Örne-
¤in, genlerdeki bozukluk babadan gelen 15’nci kromozom üzerinde olursa Prader-Willi sendromuna, anneden gelen 15’nci kromozom üzerinde olursa AS’na yol
açar. Yani, 15’nci kromozom üzerinde bulunan delesyon bölgesi, kromozomun ebeveyn orijinine göre aktif
ve inaktif genler içerir (örne¤in, bir gen anneden gelen
15’nci kromozom üzerinde ise "on" durumunda, babadan gelen 15’nci kromozom üzerinde ise "off" durumunda olabilir). Bu durum ebeveynin özgül gen aktivasyonuna ba¤l›d›r (11). AS olan bireylerin %70’inde
FISH (fluorescence in situ hybridization) gibi moleküler metodlarla 15’nci kromozomda çok küçük delesyonlar saptanm›flt›r. Delesyon alan› oldukça küçük olmas›na karfl›n, moleküler düzeyde çok büyük bir alana
hitap etmektedir (yani yaklafl›k 4 milyon baz çifti kadar). AS’nda ubiquitin ligaz gende (UBE3A) mutasyon
da bildirilmektedir (%11). UBE3A, hücre protein degredasyon sisteminde anahtar rol oynayan bir enzimi kodlar. Bu da beyin gelifliminde önemlidir (12).
SONUÇ
‹leriki y›llarda çocuklukta bafllayan geliflimsel bozukluklar için birçok sorumlu genin saptanabilece¤i düflünülebilir. Genlerin yap›lar›n›n ve moleküler düzeyde
iflleyifl mekanizmalar›n›n bilinmesi bu bozukluklar›n anlafl›lmas›n› kolaylaflt›racakt›r. Belki de gen tedavileri veya genlerin ifadesinde rol alan proteinlerin düzenlenmesi ileri tedavi seçenekleri aras›nda yer alacakt›r.
Kaynaklar:
1.
Leonard H, Silberstein J, Falk R, Houwink-Manville I, Ellaway
C, Raffaele LS, Engerstrom IW, Schanen C. Occurrence of Rett
syndrome in boys. J Child Neurol 2001; 16:333-338
2.
Amir RE, Van den Veyver IB, Wan M, Tran CQ, Francke U,
Zoghbi HY. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked
MCEP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nat Genet
1999; 23:185-188
3.
Witt-Engerstrom I. Age-related occurrence of signs and symptoms in the Rett syndrome. Brain Dev 1992; 12:11-20
4.
Williams CA, Frias JL. The Angelman ("happy puppet") syndrome. Am J Med Genet 1982; 11: 453-460
5.
Jiang Y, Lev-Lehman E, Bressler J, Tsai TF, Beaudet AL. Genetics
of Angelman syndrome. Am J Hum Genet 1999; 65: 1-6
6.
Galvan Manso M, Campistol J, Monros E, Poo P, Vernet AM,
Pineda M, Sans A, Colomer J, Conill JJ, Sanmarti FX. Angelman
syndrome: physical characteristics and behavioural phenotype
in 37 patients with confirmed genetic diagnosis. Rev Neurol
2002; 35:425-429
26
7.
Nan X, Ng HH, Johnson CA, Laherty CD, Turner BM, Eisenmen
RN, Bird A. Transcriptional repression by the methyl-CpG-binding protein MeCP2 involves a histone deacetylase complex.
Nature 1998; 393:386-389
8.
Amano K, Nomura Y, Segawa M, Yamakawa K. Mutational
analysis of the MCEP2 gene in Japanese patients with Rett syndrome. J Hum Genet 2000; 45:231-236
9.
Bienvenu T, Carrie A, de Roux N, Vinet MC, Jonveaux P, Couvert
P, Villard L, Arzimanoglou A, Beldjord C, Fontes M, Tardieu M,
Chelly J. MECP2 mutations account for most cases of typical
forms of Rett syndrome. Hum Mol Genet 2000; 9:1377-1384
10. Chen RZ, Akbarian S, Tudor M, Jaenisch R. Deficiency of
methyl-CpG binding protein-2 in CNS neurons results in a Rettlike phenotype in mice. Nat Genet 2001; 27:327-331
11. Mann MR, Bartolomei MS. Towards a molecular understanding
of Prader-Willi and Angelman syndromes. Hum Mol Genet
1999; 8:1867-1873
12. Matsuura T, Sutcliffe JS, Fang P, Galjaard RJ, Jiang YH, Benton
CS, Rommens JM, Beaudet AL. De novo truncating mutations
in E6-AP ubiquitin-protein ligase gene (UBE3A) in Angelman
syndrome. Nat Genet 1997; 15: 74-77
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 13, Sayı: 1, 2003 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 13, N.: 1, 2003 - www.psikofarmakoloji.org