X-inaktivasyonu-2014 - İstanbul Tıp Fakültesi

İstanbul Tıp akültesi
Tıbbi Biyoloji ABD
Prof. Dr. Filiz AYDIN
Barr cisimciği nedir?
X- cinsiyet kromozomu neden /nasıl inaktif olur?
Kimler neden Hemizigot’tur?
Dozaj telafisi (dosage compensation ) nedir /
ne için gereklidir?
Dişiler X kromozom genleri için neden mozoiktir?
P
G
XX
x
XY
X- Kromozom
Y- Kromozom
X
X
X
Y
XY= ♂-Karyotip
XX=♀-Karyotip
F1
XX
XY
1
:
1
%50
:
%50
Dişi cinsiyetli memeliler iki X kromozomuna sahip iken
erkeklerde cinsiyet kromozomu olarak X ve Y
bulunmaktadır.
İnterfaz hücrelerde çekirdek
membranına yakın yerleşim gösteren
bu yapı İlk kez 1949
yılında Barr ve Bertram tarafından
bulunmuştur.
Susumo Ohno;
Barr cisimciğinin heterokromatin yapıda
(inaktif) X kromozomlarından köken aldığını
bildirmiştir.
Barr cisimciği (seks /cinsiyet kromatini )
Feulgen pozitif olarak boyanır
♀ interfaz hücre
(Barr cisimciği +)
Barr cisimciği Seks / X
kromatini
Kromatin
Kromatin
♂ interfaz hücre
(Barr cisimciği -)
Işık mikroskopik olarak somatik hücrelerin değerlendirilmesi
Seks kromatini (Barr cisimciği) ‘ne göre yapılmaktadır.
Homolog kromozom çifti
 Homozigot
 Heterozigot
Allel A
Allel b
Erkekler tek X kromozomuna
sahiptir.
X kromozomu açısından
Hemizigot’turlar
Allel a
Allel b
Dişiler,
X kromozomundaki genlerin çoğu için, erkeklere
kıyasla
iki kat daha fazla kopyaya sahiptir.
Dişilerde X’e bağlı genler için ikinci bir
setin varlığının telafisi
”dozaj telafisi”
X kromozomu inaktivasyonu
(etkisizleştirilmesi)
ile sağlanır
Dozaj telafisi (dosage compensation )
Dişi bireylerin hücrelerinde var olan iki X
kromozomundan biri inaktif olursa
Her iki cinste ifade edilen genetik
bilginin dozajı da eşit olur
X kromozom inaktivasyonu
 İnaktivasyon fertilizasyondan sonra embriyonal yaşamın
erken dönemlerinde meydana gelir.
 Gelişimin ilk günlerinde somatik hücrelerde X
kromozomlarından biri rastlantısal olarak yoğun halde
(heterokromatin) paketlenir.
 Rastlantısal olarak bir kromozomu inaktif olarak almış olan
hücrede bu durum kalıcı olur.
 Bu olay LYONİZASYON olarak adlandırılır (LYON hipotezi).
X maternal
Yalnızca Xp aktif olan klon
X paternal
♀ interfaz hücre
Yalnızca Xm aktif olan klon
DNA Metilasyonu Nedir?
Metilasyon;
proteinlerin, DNA ve RNA’ nın seçilmiş
bölgelerine enzim
aracılı kimyasal modifikasyonla metil
(CH3) grubunun eklenmesidir.
Sitozin metilasyonu aynı zamanda
X-kromozomundaki spesifik
genlerin inaktivasyonundan da sorumludur
X kromozomunun inaktivasyon mekanizması-1
X kromozomunun inaktivasyon merkezi ( XIC)
kontrol birimidir.
XIC bölgesi içerisinde
X-inaktif spesifik transkript –XIST geni
bulunmaktadır
XIST geninin ürünü olan RNA’nın
kodlama özelliği yoktur
X kromozomunun inaktivasyon
mekanizması-2
Kodlamayan RNA’ların memelilerdeki
gen ekspresyonunun düzenlenmesinde
önemli bir rol üstlenir.
Xist RNA,
X kromozomlarından bir tanesine bağlanıp
kaplayarak,
X kromozomu (inaktif X) üzerinde yerleşik kalır.
X kromozomu
üzerinde Xist geni
Xist geninin
transkripsiyonu
İnterferens bir RNA
Yapar
RNAi,transkribe olduğu
X kromozomu üzerine
bağlanır
X inaktivasyonu
Metilasyon ve
histon deasitilasyonu
kromozomal
proteinleri bağlar
Dişiler X ‘e bağlı genler açısında MOZAİK
olarak kabul edilirler
Xp Xm
zigot
Erken bölünme evresi
Xp
Xm
Xp Xm
X inaktivasyonu
Xp
Xm
Xp
Xm
Xp
Xm
Xp
Xm
Erişkin mozaik kadın
 X kromozomu üzerinde yer çok
sayıda gen bulunmaktadır.
 Bu genler belirli proteinleri
kodlanmaktadır.
Conditions related to genes on the X chromosome
Genetics Home Reference includes these conditions related to genes on
the X chromosome:
•Aarskog-Scott syndrome
•incontinentia pigmenti
•pyruvate dehydrogenase deficiency
•Allan-Herndon-Dudley syndrome
•inherited thyroxine-binding globulin deficiency •Renpenning syndrome
•alpha thalassemia X-linked intellectual disability syndrome
•intestinal pseudo-obstruction
•retinitis pigmentosa
•Alport syndrome
•isolated growth hormone deficiency
•Rett syndrome
•amelogenesis imperfecta
•Joubert syndrome
•severe congenital neutropenia
•androgenetic alopecia
•Kallmann syndrome
•Simpson-Golabi-Behmel syndrome
•androgen insensitivity syndrome
•L1 syndrome
•spastic paraplegia type 2
•Arts syndrome
•Langer mesomelic dysplasia
•spinal and bulbar muscular atrophy
•17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 10 deficiency
•Leigh syndrome
•spinal muscular atrophy
•breast cancer
•Lenz microphthalmia syndrome
•Swyer syndrome
•Charcot-Marie-Tooth disease
•Léri-Weill dyschondrosteosis
•Turner syndrome
•choroideremia
•Lesch-Nyhan syndrome
•Wiskott-Aldrich syndrome
•Christianson syndrome
•Lowe syndrome
•X-linked adrenal hypoplasia congenita
•chronic granulomatous disease
•Lujan syndrome
•X-linked adrenoleukodystrophy
•Coffin-Lowry syndrome
•McLeod neuroacanthocytosis syndrome
•X-linked agammaglobulinemia
•color vision deficiency
•MECP2 duplication syndrome
•X-linked chondrodysplasia punctata 1
•congenital hemidysplasia with ichthyosiform erythroderma and limb defects
•MECP2-related severe neonatal encephalopathy •X-linked chondrodysplasia punctata 2
•Cornelia de Lange syndrome
•Melnick-Needles syndrome
•X-linked congenital stationary night blindness
•cutis laxa
•Menkes syndrome
•X-linked creatine deficiency
•Danon disease
•3-methylglutaconic aciduria
•X-linked dystonia-parkinsonism
•deafness-dystonia-optic neuronopathy syndrome
•microphthalmia
•X-linked hyper IgM syndrome
•Dent disease
•microphthalmia with linear skin defects syndrome•X-linked infantile nystagmus
•DMD-associated dilated cardiomyopathy
•mucopolysaccharidosis type II
•X-linked infantile spasm syndrome
•Duchenne and Becker muscular dystrophy
•nephrogenic diabetes insipidus
•X-linked juvenile retinoschisis
•dyserythropoietic anemia and thrombocytopenia
•nonsyndromic deafness
•X-linked lissencephaly
•dyskeratosis congenita
•Norrie disease
•X-linked lymphoproliferative disease
•Emery-Dreifuss muscular dystrophy
•ocular albinism
•X-linked myotubular myopathy
•Fabry disease
•oculofaciocardiodental syndrome
•X-linked severe combined immunodeficiency
•familial exudative vitreoretinopathy
•Opitz G/BBB syndrome
•X-linked sideroblastic anemia
•FG syndrome
•oral-facial-digital syndrome
•X-linked sideroblastic anemia and ataxia
•focal dermal hypoplasia
•ornithine transcarbamylase deficiency
•X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda
•fragile X-associated primary ovarian insufficiency
•osteopetrosis
•X-linked thrombocytopenia
•fragile X-associated tremor/ataxia syndrome
•otopalatodigital syndrome type 1
•fragile X syndrome
•otopalatodigital syndrome type 2
•frontometaphyseal dysplasia
•paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
•glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency
•Pelizaeus-Merzbacher disease
•glycogen storage disease type IX
•periventricular heterotopia
•hemophilia
•phosphoglycerate kinase deficiency
•hereditary hypophosphatemic rickets
•phosphoribosylpyrophosphate synthetase superactivity
Reviewed: January 2012
•hypohidrotic ectodermal dysplasia
•porphyria
Published: March 4, 2013
•immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome
•PPM-X syndrome
X kromozomu inaktivasyonu
Hem genetik hem de klinik olarak
1- Dozaj telafisi
2- Heterozigot dişilerde ekspresyon
değişkenliği
3- Mozaisizim
X kromozomu bütün olarak mı
inaktivasyona uğramaktadır?
İnaktivasyona uğrayanlar
İnaktivasyondan kaçanlar
XIST/XIC
Carrel L, Cottle A, Goglin KC et al: A first generation X inactivation profile of the human
X chromosome. Proct Natl Acad Sci USA 96: 14440-14444,1999
X kromozomu inaktivasyonundan kaçan genler :
1- X’in kısa ve uzun kollarının en ucunda bulunan psödootozomal
bölge
(X/Y arasında Crossing over olur)
2- Her iki kolda psödootozomal bölge dışında kalır..
(Y kromozomu üzerinde benzer kopyaların bulunduğu bölge)
Kromozomlardaki sayısal
anomalilerin başında cinsiyet
kromozomuna özgü anomaliler yer
almaktadır
Barr cisimciği yalnızca dişi bireylerin hücrelerinde mi görülür?
Yapılan çalışmalar, birden fazla “X kromozomu” taşıyan
bireylerin bütün somatik hücrelerinde Barr cisimciğinin
varlığını göstermektedir.
Cinsiyet kromozomu tayinlerinde hücrede bulunan kromatin
sayısı, daima hücredeki gerçek X kromozomu sayısından bir
eksiktir
B=n-1 formülü
Hangi durumlarda somatik hücrelerde Barr
cisimciği görülebilir ?
a) negatif
XY , XO, XYY
b) pozitif
XX, XXY, XXYY
c) 2 pozitif
XXX, XXXY, XXXYY
d) 3 pozitif
XXXX, XXXXY
e) 4 pozitif
XXXXX
NEDEN
45,X0 (Turner sendromu)
47,XXX ve 48,XXXX dişiler normal
değildir?
NEDEN
47, XXY (Klinefelter sendromu)
Erkekler normal değildir?
I- Gonadal dokuları oluşturacak olan hücrelerin
gelişiminden daha önceki aşamalarda X
kromozomu inaktivasyonunun olmaması
II- Barr cisimciğini oluşturan X kromozomunun
tamamen inaktif olmaması
X kromozomuna ait genlerin aşırı ifadesi etkili
olacaktır.
Turner sendromlu bireyler 1/ 2.500
dişi doğumu sıklığında meydana
gelir.
Ergenliğe kadar gözlenebilen
eksiklikler taşır,
İkincil eşeylilik özelliklerini
geliştiremezler.
İnfertil olan bireylerdeki tüm
eksikliklerin
Dişilerde normal gelişim için iki X
kromozomunun gerektiğini
göstermektedir.
Klinefelter sendromlu bireyler 1/
1.000 canlı erkek doğum
sıklığında meydana gelir.
Puberte normal zamanda olmakla birlikte testisler
küçük ve ikincil seks karakterleri az gelişir.
Klinik tanımlamaları genellikle infertilite nedeni
ile olmaktadır.
Teşekkürler