İlaçlarda Kullanılan Yardımcı Maddeler Pediatri İçin Uygun mu?

İlaçlarda Kullanılan
Yardımcı Maddeler
Pediatri İçin Uygun mu?
Doç.Dr. Ş.Suna OĞUZ
SBÜ Zekai Tahir Burak Kadın Sağ EAH
Yenidoğan Kliniği
Farmasötik yardımcı maddeler
 İlaç iki temel yapıdan oluşur
 Aktif farmasötik bileşik (AFB)
 Yardımcı madde
 Çoğu ilaç yardımcı madde olmadan üretilemez !!
 Erken dönemlerde yardımcı maddelerin güvenliği ihmal edildi
 Günümüzde ise yardımcı madde toksisitesi ihmal edilebilir DEĞİL !!
 Yardımcı madde aktif farmasötik bileşik veya diğer yardımcı maddeler ile
etkileşime girebilir
Farmasötik yardımcı maddeler
 Yıllar boyunca yardımcı maddeler  basit maddeler (şuruplar)
 İLACIN TOPLAM HACMİNİ ARTIRICI (%90)
 Günümüzde ise farmasötik yardımcı maddeler
 toplam hacim formülasyonunu tamamlamak için eklenen basit maddelerden daha
fazlasıdır
 ilacın güvenliği ve etkililiği bakımından kararlılığı sağlamak gibi gerekmektedir
 dozun aynı hassasiyet ve doğrulukta uygulanıp iletildiğini de garanti eden
maddelerdir
 ilacın uygulanabilirliğini artırmakta hastanın tedaviye bağlılığını iyileştirmekte
 AFB’nin biyoyaralanımı ve etkinliğini iyileştirebilmekte
 Farmasötik teknolojisindeki ilerlemeler günümüzde, diğer yardımcı
maddeler ve AFB’in karışım içerisinde davranışlarını tahmin edilmesini
ve değerlendirilmesini mümkün kılar.
Farmasötik yardımcı maddeler
Herhangi bir yardımcı maddenin en önemli fonksiyonu, formülasyon
boyunca, saklama döneminde ve uygulanması sırasında veya sonrasında
ilacın güvenli ve etkili olmasını sağlamaktır
Yardımcı maddeler modern bir farmasötik formülasyona eklenen
fonksiyonel ve temel maddelerdir.
Yardımcı madde risk/fayda oranı
 Yardımcı maddelerin toksisitesi (intrinsik veya spesifik toksisite) basit bir sorun değildir:
 ilk olarak yardımcı maddelerin çok fazla sayıda olması
 kimyasal profilleri / kaynaklarının veya teknolojik fonksiyonlarının çeşitliliği,
 İkincil ürünler ve kirleticilerin ortaya çıkma olasılığı
 AFB ile etkileşime girebilmeleri nedeniyle yardımcı maddeler artık inert maddeler
olarak düşünülmez.
 Yardımcı maddeler emilimi, dağılımı, metabolizmayı ve salgılamayı değiştirebilir ve en
sonunda AFB'nin biyoyararlanımını azaltabilir
 Yardımcı maddeler farmasötik piyasasına ulaşmadan önce güvenliğini değerlendirimeli
Yardımcı madde risk/fayda oranı
 Üretim veya taşıma koşulları uygun değilse AFB'nin moleküler yapısını
değiştirme olasılığı çok yüksek
 Düzenleme/ denetleme kurumları,





kimliği,
saflığı,
partilerin her an izlenebilirliğini,
direnci,
daha güvenli ve daha etkili ilaçların üretimi için çok önemli hale gelen kaliteyi tespit
edip doğrulamak amacıyla farmasötik yardımcı maddelerin rutin olarak test
edilmesini gerektirir.
Ancak !!!
Güvenlik değerlendirmeleri ve düzenlemelerini yönlendirmek
için kullanılan yöntemler Avrupa, Birleşik Devletler ve
Japonya'da hala farklıdır
Farmasötik Yardımcı Maddelerin Güvenlik
Değerlendirmesi
 Güvenlik değerlendirmesi yardımcı maddenin
 kullanım önceliği olup olmamasına göre yapılır
 Kullanım önceliğinin olması ne demek ???
Bir farmasötik üründe, gıda katkısında veya insan maruziyeti
bulunan herhangi bir üründe, güvenlik testleri gerçekleştirildiği
yerlerde kullanılmıştır
Bir farmasötik üründe tescillidir ve genellikle farmakopelere dahil
edilmiştir
Yeni farmasötik yardımcı maddenin güvenirlik
değerlendirmesi
Yeni Yardımcı Maddelere Yönelik Gereklilikler
 Yardımcı maddeyi ticarileştirmek için, bu maddeye ait bir monograf olması gerektiğini
belirten düzenleyici bir gereklilik yok (uluslararası)
 Fakat bir farmakope içerisinde bir yardımcı madde monografı varsa, düzenleme
kurumları uygunluk talep ettiği için yardımcı madde monografla tamamlanmalı
 Bir yardımcı maddeyi bir monograf veya kendisi hakkında ilgili bir tamamlayıcı belge ile
birlikte sunmak tedarikçi açısından daima tercih edilir, çünkü bu durum yardımcı
maddenin farmasötik kullanım kalitesine sahip olduğu anlamına gelir
İdeal farmasötik yardımcı madde
 Yeterli AFB’in dozunu sağlayabilmeli,
 basit ve öngörülebilir salınımla birlikte yüksek kararlılığa sahip olmalı
 son olarak ilacın kalite ve güvenliğine katkı yapabilmelidir
Üretim, hastaya uygulama sırasında ve sonrasında yardımcı maddenin fiziksel ve
kimyasal özellikleri
 faydalı ve karlı olmalı,
 formülasyon performansını en iyi hale getirmelidir
Sonuç olarak AFB'nin kalitesi ve etkinliliği yıllardan beri ilaç değerlendirmesinin en
önemli parçası olarak düşünülse de,
Günümüzde yardımcı maddenin sadece kalitesi değil güvenliği üzerinde çalışmak
gerektiği de bir gerçektir.
Yaş grubuna göre farmasötik yardımcı maddeler
 farmasötik şeklin hazırlanmasında daha fazla dikkat gerektiren,
 neonatal/pediyatrik ve geriyatrik şeklinde 2 yaş grubu önemli
Bu gruplar da
 farmasötik şekil ilacı uygulama ihtiyaçlarına ve becerilerine göre
özelleştirilmelidir (tercihen solüsyonlar ve süspansiyonlar)
 değişen metabolizma veya sekresyon fonksiyonları toksik etkilere yol
açabileceği için, bu hastalarda yardımcı maddeler diğer popülasyonlara
göre potansiyel olarak daha toksik olabilir
Neonatal/Pediatrik İlaç Formülasyonları
 Pediatrik yaş grubuna uygun ilaç geliştirilmeli
 Kullanılan farmasötik yadımcı maddelerin yaş grubuna göre yan etkileri
araştırılmalı
 Yenidoğan veya pediatrik hasta yetişkin hasta DEĞİLDİR
 Yetişkin ilaçlarında kullanılan farmasötik yardımcı maddelerin
çocuklarda kullanımı ile ilgili ENDİŞE giderek artmaktadır
Neonatal/Pediatrik İlaç Formülasyonları
ENDİŞE NEDENLERİ
1. Yenidoğan/pediatrik hastaların FYM maruziyet düzeyi yetişkinlerden FAZLA
OLABİLİR Mİ ???
 Emilim
 Dağılım
 Metabolizma
2. Bu yaş grubunda halen organ ve sistemler gelişimini sürdürmekte.
gelişen organ/sistemlerin maruziyeti hangi sonuçlara/etkilere yol
açar ???
3. Ortaya çıkan etkiler hemen veya geç başlangıçlı olabilir mi ???
Yetişkin ilaçların pediatrik yaş grubunda kullanımı
Yenidoğan için tehlikeli farmasötik yardımcı
maddeler
Yardımcı Farmasötik Madde
Bildirilen yan etki
Polysorbate 80
E-Ferol sendromu: trombositopeni, renal fonksiyon
bozukluğu, hepatomegali, kolestaz, asit, hipotansiyon,
metabolik asidoz beyin kan bariyerine potensiyel etki ile
glikoprotein inhibisyone, artmış mortalite
Propylene glycol
Cilt irritiasyonu, SSS depresyonu, kardiyovasküler, hepatik
ve solunumsal yan etkiler, hiperosmolalite ve laktik asidoz
Ethanol
Laktik asidoz, hipoglisemi, SSS yan etkileri
Propylparabens, ethylparabens,
metilparabens
Hiperbilirubinemi, hipersensitivite reaksiyonları, östrojenik
etkiler,artmış mortalite
Benzoatlar (benzyl alcohol, benzoic
acid ve sodium benzoate)
Hipersensitivite, kernikterus, metabolik asidoz, nöbet,
gasping, fatal toksik sendrom (prematüre bebekte), IVK,
ölüm
Benzalkonium klorid
Kulağa uygulandığında ototoksik, cilt ve göz irrtiasyonu,
hipersensitivite
Saccharin sodyum
Ürtiker, fotosensitivite reaksiyonları
1 günlük prevelans çalışması
21 ülke 89 YDYBÜ
• %73’ü III.basamak
• %21 II.basamak
• %6 I.basamak
değerlendirme
726 yenidoğan bebeğe,
594 ürün (530’inde bilgi (+))
2199 reçete inceleniyor
246 yardımcı farmasötik madde (+)
Sonuç
• Bebeğin gebelik yaşı ne kadar
küçükse kullanılan ilaç sayısı arttığı
• Reçete edilen ilaçların %31’inde
yardımcı madde (+)
• %22’inde birden fazla yardımcı
madde var
• Bebeklerin 2/3’ü yardımcı maddeye
maruz kalıyor
Yardımcı farmasötik madde enteral (6 kat) ve topikal (10 kat) ürünlerde daha sık
Uygulama yoluna göre yardımcı maddelerin
dağılımı
Gebelik yaşına göre yardımcı maddelerin
dağılımı
27 farklı farmasötik preparat, 48 hastane YDYBÜ, 1 aylık kesitsel çalışma
Yenidoğan bebekler (hasta), 2/3 onay dışı ilaç kullanımı
60 farklı farmasötik yardımcı madde maruziyeti %50> zararlı yardımcı
madde
Retrospektif kohort çalışma, popülasyon < 5
yaş altı (yenidoğan dahil) hastanede tedavi
götren tüm hastalar Amaç; çoklu ilaç tedavisi
alan hastalarda tehlikeli farmasötik yardımcı
madde maruziyeti prevalansı ??
Tehlikeli yardımcı maddeler
ethanol,
propylene glycol,
benzyl alcohol,
parabens,
acesulfame p,
aspartame,
glycerol,
sorbitol and polysorbate-80
YENİDOĞAN BEBEKTE PROPYLENE GLYCOL MARUZİYETİ
Türkiye’de
SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜR
EDERİM