Proteinüri Oluşum Mekanizmaları
advertisement
PROTEİNÜRİ OLUUM MEKANİZMALARI Dr. Aydın TÜRKMEN İstanbul Tıp Fakültesi 23.10.2010 Ankara Fizyolojik proteinüri < 150 mg/gün • • • • • • Tamm-Horsfall glikoproteini Kan grubu ile ilişkili maddeler Albumin İmmunglobulinler Mukopolisakkaritler Hormon ve enzimler 70 mg 35 mg 16 mg 6 mg 16 mg Patolojik proteinüri • Devamlı proteinüri – Nefrotik düzey – Non nefrotik düzey • Geçici proteinüri – Benign fizyolojik – İntermitan – Ortostatik Patolojik proteinüri • Glomeruler • Tubuler • Taşma • Benign Glomeruler proteinüri • > 1.5 g/gün • Filtrasyon bariyerindeki elektriki yük kaybı • Glomeruler permeabilite artışı – Kompleman C5b-9 kompleksi – MN – Lökosit ve monosit ürünleri – MPGN – Proteazlar, ekasonoidler, TNF-alfa, IL1beta – Glomeruler hemodinami değişikliği Tubuler proteinüri • Çoğunlukla glomeruler proteinüri ile birlikte • Fanconi sendromu izole formu < 1.5 g/gün • Saptamak için daha duyarlı yöntemler SDS-PAGE elektroforezi Taşma proteinürisi • Plazma hücre diskrazileri • Primer amiloidoz, hafif zincir nefropatisi • İmmunotaktoid glomerulopati • Miyoglobinüri Benign proteinüri (Fonksiyonel) Ateş Aşırı egzersiz Hipotermi Konjestif kalp yetersizliği Konvülziyon Albümin infüzyonu Norepinefrin infüzyonu Anjiotensin II infüzyonu Postural proteinüri • • • • Günlük egzersiz sırasında Hematüri, silindir olmamalı Renal fonksiyonlar normal Renal görüntüleme normal • Postüre bağlı intraglomeruler hemodinamik yanıt Proteinüri Sıklık Tek idrar örneği • • • • Çocuklarda % 2-5 Genç erişkinlerde %5 Yaşlılarda % 16 Tayvan; 10 milyon çocuk 4 senede taranmış – 119 kronik böbrek yetersizliği • Hipertansiyon ve diyabet gibi risk gruplarında düzenli idrar tetkiki gerekli Toplumun renal patoloji açısından idrar tetkiki ile taranması maliyet - etkinlik açısından uygun değildir Proteinüri ve SDBY gidiş* N: 352, takip süresi 2 yıl Proteinüri düzeyi Kantitatif proteinüri % SDBY Hafif < 1.9 g/gün 4.3 Orta 2-3.8 g/gün 15.3 Ağır 3.9-18 g/gün 34.7 *Ruggenenti P et al. KI, 53:1209, 1998 PROTEİNÜRİ-BÖBREK YETERSİZLİĞİ İLİKİSİ 0.5 0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 -2.5 -3.0 -3.5 <1 1-2.5 2.5-4 Proteinüri (g/gün) Remuzzi, Bertani: N Engl J Med 339: 1448-1456, 1998 >4 TİP 2 DİABETES MELLİTUSLU HASTALARDA PROTEİNÜRİ--MORTALİTE İLİKİSİ PROTEİNÜRİ 1.0 Normoalbüminüri Normoalbü minüri (n=191) Sağkalım ağkalım 0.9 Mi Mik kroalb roalbü ümin minü üri (n=86) 0.8 0.7 Mak Makroalb roalbü üminü minüri (n=51) P<0.01 (Normo (Normoalb albü üminüri – Mikro Mikroalb albü ümin minü üri) ri) P<0.0 <0.00 01 (Normo (Normoalb albü üminüri – Makro Makroalb albü ümin minü üri) ri) P<0.05 (Mi (Mikroalbüminüri roalbüminüri – Makroalb roalbü ümin minü üri) ri) 0.6 0.5 0 1 2 3 Yıllar Gall et al: Diabetes 44: 1303-1309, 1995 4 5 6 PROTEİNÜRİ – MORTALİTE İLİKİSİ Tip 2 Diyabetik n=1056 Miettinen et al. al.:: Stroke 27:203327:2033-2039, 1996 Diyabetik Olmayan n=1375 İdrarda protein 1. Glomeruler süzüntü-tubuler reabsorbsiyon 2. Tubuler sekresyon 3. Tubuler sentez 4. Alt üriner traktus sekresyonu Proteinüri • Proteinlerin anormal transglomeruler pasajı • Proksimal tubulus epitel hücrelerinin absorbsiyon kusuru – Moleküler boyut – Elektriki yük – Yapısal özellikler Tufts of capillaries Bowman Boşluğu GLOMERUL Süzme membranının her üç tabakası da negatif yüklüdür SLİT DİYAFRAM Ruotsalainen V et al. PNAS 96:796227. Ulusal Nefroloji, Hipertansiyon, Diyaliz ve Transplantasyon Kongresi Molekül büyüklüğü Elektrik yük Molekül şekli 27. Ulusal Nefroloji, Hipertansiyon, Diyaliz ve Transplantasyon Kongresi SORUMLU İMMUN MEKANİZMALAR Antikor araçlı hasar In-situ immun kompleks birikimi Hücresel immun hasar - Sabit endojen doku antijenleri anti-GBM nefriti Kompleman Heyman antijeni Mesangiyal antijenler aktivasyonu - Ekilmiş antijenler Eksojen (infeksiyon etkenleri, ilaçlar) Endojen (DNA, nükleer proteinler, Ig’ler) Dolaşan immun komplekslerin birikimi Eksojen (infeksiyon etkenleri) Endojen (DNA, tümör antijenleri) Nangaku M et al. Clin Exp Nephrol 9:183,2005 Sitotoksik antikorlar Tipping PG et al. Semin Nephrol 27:275,2007 İMMUNKOMPLEKS YERLEİMİ GLOMERULER HASARDA İnflamatuar hücreler Nötrofil ve monositler Makrofajlar, T lenfositleri, NK hücreleri Trombositler Glomeruler hücreler özellikle mezangiyal hücreler Çözünebilir mediyatörler Kompleman, prostanoidler, NO, endotelin, sitokinler, kemokinler, büyüme faktörleri, koagulasyon sistemi Turnberg D et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 14:223, 2005 GLOMERULER HASARDA Nötrofiller Kemotaktik maddelere bağlı olarak birikir Özellikle C5a ve IL 8’e bağlı Glomerul endotel hücresinde adhezyon molekul ile bağlantısı Immun kompleksi fagosite eder Reaktif oksijenler ortaya çıkar (hidrojen peroksid) Azurofilik granüller içindeki elastaz ve katepsin G Kapiller duvar hasarı Segerer S, Schlondorff D. Semin Nephrol 27:260, 2007 GLOMERULER HASARDA Makrofajlar Kresentik hastalıklarda belirgin Özellikle MCP-1 ve MIP-1α Oksidan ve proteaz salgılanır Doku faktörü ve TGF-β T hücreleri Direkt etkisi az Kemokin salgılar Makrofajları toplar Kurts C et al. Semin Nephrol 29:317, 2007 ANTİKOR BİRİKİMİ T-HÜCRE ARACILI REAKSİYON Sitotoksik antikor İmmun Kompleksler T hücreleri NK hücreleri Kompleman aktivasyonu C5b-9 C5a Trombositler Nötrofiller Epitel Endotel Mezangiyum Oksidanlar Sitokinler Kemokinler Makrofajlar Proteazlar Büyüme faktörleri Diğerleri Mezangial Hücreler Prostanoidler Nitrik oksit Glomeruler hastalık hipokomplementemi • Klasik yol aktivasyonu C3, C4, CH50 düşük – SLE – Kriyoglobulinemi • Alternatif yol aktivasyonu: C3, CH50 düşük, C4 N – Poststreptokoksik nefrit – Ateroembolik renal hastalık • Azalmış kompleman sentezi – Karaciğer yetersizliği – Malnutrisyon 27. Ulusal Nefroloji, Hipertansiyon, Diyaliz ve Transplantasyon Kongresi REAKSİYONUN İDDETİ Nangaku M et al. J Am Soc Nephrol 16:1195,2005 İmmunkompleks birikimi - Glomeruler hasar Klinik Bulgular Mezengial birikim; -IgA nefropatisi -MPGN -SLE Endotelial -Postinfeksiyöz GN -Anti-GBM -SLE Epitelial -Membranöz GP -MPGN -SLE-V -Endotelial: inflamasyon, eksüdasyon, proliferasyon, GFR azalması -Epitelial: noninflamatuar lezyon, proteinüri -Mezengial: proliferasyon, hematüri EPİTELYAL YERLEİM Membranöz nefropati Minimal değişiklik hastalığı Fokal segmental glomeruloskleroz Membranoproliferatif GN Johnson RJ, Feehally J. Comprehensive Clinical Nephrology, Mosby 200 MEMBRANÖZ NEFROPATİ • Heymann nefriti (1959) • RTEα α5 (1968) • Megalin + reseptör ilişkili protein • Antikor-antijen kompleksi→kompleman aktivasyonu Spicer ST et al. J Immunol 179:172 MEMBRANÖZ NEFROPATİ In situ İmmunkompleks Nötral endopeptidaz (NEP) Anti NEP antikoru azalınca hastalık düzelir IgG1 ve IgG4 birlikteliği Beck LH, Salant DJ. Kidney Int 77:765-770,2010 MEMBRANÖZ NEFROPATİ %70 hastada tanımlanan antijen 37 Membranöz Nefropati hastası Western blot elektroforezi ile gösterilen 26 hastada 185-kD protein M-tipi fosfolipaz A2 reseptörü (PLA2R) Anti-PLA2R antikor kaybında hastalıkta remisyon Beck LH et al N Engl J Med 361:11-21, 2009 MEMBRANÖZ NEFROPATİ Kronik immun kompleks aracılı hastalık Sekonder membranöz GN’de antijenler Heymann nefriti – Megalin Otoimmun bir hastalık Kompleman önemli Beck LH, Salant DJ. Kidney Int 77:765-770,2010 MEMBRANÖZ NEFROPATİ İmmun depolanma mekanizmaları: Kapiller duvarın iç yüzeyinde oluşan immun kompleksler ayrışarak GBM’ı geçer Katyonik yüklü küçük eksojen antijenler subepitelyal alana geçer Antijen, kapiller duvarın subepitelyal komponentlerinden biridir Glassock RJ AJKD 56:157-167, 2010 MEMBRANÖZ NEFROPATİ Glomeruler hasar Kompleman aktivasyonu - C5a→ kemotaksis→ filtrasyon artışı - C5b→ membran atak kompleks oluşumu→ podosit hasarı - İnflamatuar hücre aktivasyonu nefritojenik molekül üretimi (oksidanlar, proteazlar, sitokinler, büyüme faktörü) ↓ PROTEİNURİ Couser WG, Nangaku M. J Nephrol 19:699-705,2006 MEMBRANÖZ NEFROPATİ MEZENGİAL YERLEİM IgA nefropatisi IgM nefropatisi MPGN Amiloidoz Nachman PH, Glassock RJ NephSAP 9, 2010 Mukozal immün sistemde defekt Kemik iliğinde IgA1 üretiminin artması IgA1’in galaktozillenmesinde bozukluk Glomeruler IgA1 Depolanması IgA1’in klirensinin azalması Sitokinlerin veya büyüme faktörlerinin sentezi IgA1’in mezangial hücrelere bağlanması Mezangial hücrelerin proliferasyonu Glomeruler skleroz Donadio G. N Engl J Med 347:738-748, 2002 PATOGENEZ Kronik mukoza infeksiyonu/inflamasyonu Antijenik uyarının kaldırılması (tonsillektomi) Mukoza--kemik iliği aksının kronik uyarısı Mukoza İMMUNOSUPRESYON Bellek T lenfositlerin apoptozu (steroid “pulse”) Glomerüler inflamasyonun baskılanması (kortikosteroidler, sitotoksik ajanlar) Anormal IgA1 üretimi ↑ ↓ Mezangial IgA depolanması İmmun hücrelerin otoreaktivitesi ↓ Glomerüler kapilarit IgA nefropatisi IgA NEFROPATİSİ IgA glikozilasyonunda değişiklik? Transplantasyondan sonra rekürrens IgA immünitesinde bozukluk? Ekilmiş IgA1’e karşı gelişen antikorlar Moura IC et al. Semin Nephrol 28:88-95,2008 ENDOTELYAL YERLEİM Postenfeksiyöz GN Anti-GBM nefriti Sistemik vaskülitler İdyopatik kresentik GN Hemolitik üremik sendrom Kriyoglobulinemi Lupus nefriti Membranoproliferatif GN Preeklampsi - fizyopatoloji • Hedef glomerul endotel hücreleri • Plasentadan salgılanan anti-anjiojenik faktörler – sFlt1 ekspresyon artışı (Anti-VEGF) • 5. haftada artış – sEng, e-NOS sentez inhibisyonu • 8-12. haftada • Vasokonstriksiyon – Trombosit aktivasyonu – intravasküler koagülasyon – Maternal plazma volum kontraksiyonu Preeklampsi • Anjiotensine yanıtsızlık kalkar • Vasokonstriktör prostoglandin tromboksan üretimi artmış • Düşük doz aspirin tromboksan üretimini engelleyebilir ? FOKAL SEGMENTAL GLOMERULOSKLEROZ Genetik mutasyonlar Gen ürünü Gen Kromozom Geçiş Podosin NPHS2 1q25.31 OR Nefrin NPHS1 19q13.1 OD α-Aktinin-IV ACTN4 19q13 OD TRPC6 TRPC6 11q21.22 OD Fosfolipaz C € PLCE1 10q23.24 OR 6p12 OD CD2AP CD2AP Nachmann PJ, GLassock RJ. NephSAP 9,2010 Nefrin FOKAL SEGMENTAL GLOMERULOSKLEROZ Podosin (NPHS2) Ailevi Çocuklukta streoide dirençli nefrotik sendromdan sorumlu Erişkin idiyopatik FSGS’de rolü yok R138Q %57 R229Q %9 Glomeruldeki nefrin ileri yaşla ilişkili Nefrin (NPHS1) Konjenital Fin tipi nefrotik sendrom Nachmann PJ, GLassock RJ. NephSAP 9:126-133,2010 FOKAL SEGMENTAL GLOMERULOSKLEROZ α-Aktinin-IV (ACTN4) Aktin polimerizasyonundan sorumlu Fizikokimyasal özelliklerinde değişiklik CD2AP İmmunglobulin benzeri protein Sinaptopodin Fosforile olduğunda aktin hücre iskeletini korur Mathieson P. Nephrol Dial Transplant 25:1772-1773,2010 FOKAL SEGMENTAL GLOMERULOSKLEROZ •Slit diyafram yapısında bozukluk •Aktin hücre iskeletinde hasar •Glomerul bazal membranında değişiklik •Podosit yüzeyi elektriki yükü Mathieson PW. Nephrol Dial Transplant 25:1772-1773,2010 FOKAL SEGMENTAL GLOMERULOSKLEROZ Geçirgenlik faktörü Biyokimyasal olarak kısmi tanımlanmış Dolaşan geçirgenlik faktörü (pAlb) 50 KDa nonimmunoglobulin faktör Hidrofobik, glikolizlenmiş Glomerulun albumin geçirgenliğini belirler Savin VJ, et al. Semin Nephrol 23:143-161,2003 Rekürrens gelişen hastalar (%) Geçirgenlik aktivitesi FSGS VE ‘GEÇİRGENLİK’ FAKTÖRÜ Savin VJ et al. N Engl J Med 334:878-882,1996 FOKAL SEGMENTAL GLOMERULOSKLEROZ Epitel hücre hasarı Dolaşan kanda “geçirgenlik faktörü’’ Genetik faktörler Nefrin, Podosin, CD2AP Hemodinamik faktörler Reidy et al. Pediatr Nephrol 22:35-354,2007
