gulızar manga sahın

KEMOTERAPÖTİKLER VE BÖBREK
Dr. Gülizar Şahin
Haydarpaşa Numune Eğitim Araştırma
Hastanesi Nefroloji Kliniği
23.10.2015
KEMOTERAPÖTİKLER VE BÖBREK
• Böbrek hastalıkları ve kanser ilişkisi uzun zamandır
bilinmektedir
• Maligniteli hastalarda %50-60 gibi yüksek oranlarda
KBH herhangi bir evresine rastlanılmaktadır ve ilaçların
biyoyararlılığı ve toksisitelerini etkilemektedir
• Kanser hastalarında çeşitli böbrek hastalıkları gelişmesi
sağkalımı ve tümörün yeterince tedavi edilebilirliğini
engellemektedir
KEMOTERAPÖTİKLER VE BÖBREK
• Kanser ilaçlarının bir kısmı doğrudan ya da dolaylı
olarak böbrekleri etkiler
• Geleneksel nefrotoksik ilaçlar iyi bilinmektedir
• Ancak son dönemde geliştirilen moleküler hedefli
tedavilerin klinik kullanımı ile böbrek yan etkileri
spektrumu çok genişlemiştir
• Pandora’nın kutusunun açılması gibi çok sayıda
nefrotoksik olaylar- HT - elektrolit - asit baz
bozuklukları görülmektedir
• KT
Porta C. Nat Rev Nephrol, 2015
ONKO-NEFROLOJİK SORUNLAR
Nefropatisi olan ve olmayan
hastalarda riskler
•Antikanser ilaçların toksik renal etkileri
•Diğer ilaç toksik etkileri
( bifosfonat, ağrı kesiciler)
•AKI ve KBH da ilaç riskleri
Hemodiyaliz hastaları
•RKÇ verisi yok
•İlaçların farmakokinetik özellikleri
bilinmemekte veya az bilgi var
•Doz ve tedavi zamanlaması
bilinmemekte
•Diyalizde kanser tedavisine nihilistik
yaklaşım
Transplant hastaları
•İmmunosupresiv tedavi ve Ca riski
•Ca sonrası İS tedavi
Böbrek tm veya nefrektomili
hastalar
Tüm hastalar
•Metastatik hastalarda moleküler hedefli
ajanlarla toksisite riski yüksek
•Onkonefrolojik klinik çalışmalara ihtiyaç
Onko-Nefroloji: Renal Toksisite
• Kanserli yatan hastalarda ABH ve elektrolit bozuklukları en sık
karşılaşılan böbrek hastalıklarıdır
• Anderson Kanser Merkezi >3 ay takipli 3558 hasta
• ABH : %12 sıklık
ABH Risk Faktörleri (multivariate analiz)
Risk Faktörleri
Odds Ratio
DM
1.89
KT
1.6
IV Kontrast
4.5
Hiponatremi
1.97
Antibiyotikler
1.5
Salahudeen AK CJASN 2013
KANSER VE TEDAVİSİ SIRASINDA
GÖRÜLEN BÖBREK HASTALIKLARI
• Lösemi
Sık: Sepsise bağlı ABH, volum kaybı
Nadir: GN, İnfiltratif hastalıklar, Tümör Lizis Sendrom
• Myelom
Sık: Myelom böbreği, Volum kaybına bağlı AKI
Nadir: Amiloidoz, LCDD, Fanconi, Hiperkalsemiye bağlı ABH, MPGN Tip I
• Lenfoma
Sık: TLS veya volum kaybına bağlı ABH
Nadir: Obstrüktif üropati, infiltratif hastalıklar, MCD (Hodgkin)
MPGN Tip I (Non Hodgkin Lenfoma)
• Renal cell CA:
Sık: Anti-VEGF toksisite
Nadir: Obstrüktif üropati, membranöz GN
KANSER VE TEDAVİSİ SIRASINDA GÖRÜLEN
BÖBREK HASTALIKLARI
• AC ve Baş boyun kanserleri
Sık: Platinyum toksisitesi
Nadir: SIADH, membranöz GN
• Genitoüriner ve Jinekolojik kanserler
Sık: Obs. Üropati
Nadir: Platinyum toksisitesi
• Sık Kullanılan Kanser Tedavilerinde Böbrek Hastalıkları
Sık: ABH, tubulopati
KT ilaçlara bağlı KBH (cis-platin, ifosfamid, methotrexate)
HSCT bağlı komplikasyonlar, antikanser ilaçlara bağlı (proteinüri, TMA, HT)
Nadir: Radyasyon nefriti, TMA, GN
• Obstrüktif Üropati
Sık: Genitoüriner ve jinekolojik kanserler
Nadir: Lenfoma
Kemoterapi İlişkili Nefrotoksisite İçin Risk Faktörleri
• Tümör ilişkili böbrek etkileri
Doğrudan böbrek tutulumu
MM bağlı böbrek hasarı
Böbrek infiltrasyonu ( lenfoma ve
lösemi )
Üriner obstrüksiyon, tm bağlı
glomerülopatiler
• İndirekt etkiler
Gerçek volum kaybı (diyare
artmış diürez)
Efektiv volum düşüklüğü
(kardiyomyopati, malign asit, plevral
efüzyon)
Metabolik etkiler
(hiperürisemi ve hiperkalsemi)
• Olağan İlaç toksisitesi
Yüksek doz ilaç, uzun süreli
tedaviler
İlaç ve metabolitlerinin
intratubuler lümende kristal
yapı oluşturması
Doğrudan ilaçların güçlü
nefrotoksik etkisi
Kombinasyon tedavilerle
nefrotoksisite artışı
NSAID, aminoglikozid ve
kontrast madde
Kemoterapi İlişkili Nefrotoksisite İçin Risk Faktörleri
Hasta ilişkili faktörler
Renal ilaç dağılımı kontrolü
•
•
•
•
• Böbreklerde yüksek kan (ve
ilaç) dağılım oranı
• Toksinlerin proximal tubular
emilimi
• Medulla ve interstisyumda
artmış ilaç /toksin
konsantrasyonu
• SOR biyotransformasyonu Oksidatif stres
İleri yaş
Altta yatan ABH, KBY
immun yanıt genleri
İlaçlara karşı artmış allerjik
reaksiyonlar
• İlaç /toksin toksisitesine neden
olan farmakogenetik
• Hepatik ve renal CYP450
enzim sistemi gen
mutasyonları
• Renal transporter ve transport
proteinleri gen mutasyonları
KT SONRASI ABH GELİŞİMİ ZAMANLAMA
%75
% 75
Tubuler Hasar
• Akut Tubuler Hasar
Platinum,zolendronat,
ifosfamid, mitramisin,
pentostatin, imatinib,
diaziquone, pemetrexed
• Tubuler Sendromlar
• RTA
İfosfamid, amfoterisin, CNI
• Fanconi benzeri sendrom
Cisplatin, ifosfamid, imatinib,
Pemetrexed
• Tuz Kaybı
Cisplatin, azacitidin
• Magnezyum Kaybı
Cetuximab, cisplatin
panitumumab
• Nefrojenik Diabetes İnsipidus
Cisplatin, ifosfamid, pemetrexed
• Akut İnterstisyel Nefrit
Sorafenib, sunitinib
• Kristal Nefropati
Methotrexat, asiklovir
• Uygunsuz ADH Sendromu
Siklofosfamid, vinkristin
Glomerül hasarı
• FSGS
IFN, Pamidronat, Zolendronat
• Minimal değişiklik
IFN, Pamidronat
• Proteinüri
Sorafenib, Sunitinib, Vatalanib, Axitinib
Renal Vasküler Hasar
Trombotik Mikroanjiopati
(Antianjiogenez ilaçlar)
• Bevacizumab (anti VEGF monoklonal antikor)
• Tirozin kinaz inhibitörleri
(Sorafenib, Sunitinib, İmatinib)
Diğer
• Gemcitabin, Mitomisin C, IFNα
Yeni KT Ajanlar ve Nefrotoksisite
Anti -VEGF ve TMA
Yeni KT Ajanlar ve Nefrotoksisite
Yeni KT Ajanlar ve Nefrotoksisite
Monoklonal
Antikorlar
Bevacizumab
Proteinüri
Nefrotik sendrom
GN
İnterstisyel nefrit
TMA
Cetuximab
Hipomagnezemi
Panitunimab
Hipomagnezemi
Tirozin kinaz
İnhibitörleri
Sunitinib
İnterstisyel nefrit
TMA
Sorafenib
İnterstisyel nefrit
Vatalanib
Proteinüri
Vandetanib
Proteinüri
Axitinib
Proteinüri
Imatinib
Proteinüri
mTOR
İnhibitörleri
Proteinüri
ABH
Fokal glomerüloskleroz
ATN
TMA
•Bortezomib
•Carfilzomib
MM tedavisi
ABH – TMA
•8 olgu sunumu
Renal Vasküler Hasar
Trombotik Mikroanjiopati
(Antianjiogenez ilaçlar)
• Bevacizumab (anti VEGF monoklonal antikor)
• Tirozin kinaz inhibitörleri
(Sorafenib, Sunitinib, İmatinib)
Diğer
• Gemcitabin, Mitomisin C, IFNα
Bevacizumab
• Anti VEGF antikor (antiangiogenez)
• HT (tm yanıtını gösterir), RAS - KKB önerilmekte
• Proteinüri (2-3 katı) Hastaların tümünde proteinüri
çoğu 1 gr - az kısmı nefrotik düzeyde
• Renal etkiler 3-17. ayda görülmüş
• ABH %50 sıklık, bx: tümü TMA
• İlaç kesimi ile böbrek fonksiyonları düzelmiş
• Ayrıca FSGS, kriyoglobulinemi, akut interstisyel
nefrit, immunkompleks GN
Gurevich F, Am J Med 2009
Izzedine H, AJKD 2009
Gemcitabine
• Pirimidin antagonisti, AC, pankreas, mesane,
meme tm.
• 29 hastalık seri tümü ABH gelişimi
• HT (26/29), ödem (21/29), KKY(7/29)
• Tüm hastalarda TMA (anemi, trombositopeni,
LDH artışı)
• Tedavi:ilacın kesilmesi, destek tedaviler
• Plazmaferez az etkili veya etkisiz bulunmuş
• 19 hasta tam / parsiyel remisyon, 3 hasta KBY,
7 hasta HD ihtiyacı olmuş
Glezerman IG, Clin Nephrol, 2009
Sunitinib- Sorafenib
•
•
•
•
•
•
•
VEGFR inhibitoru – metastatik RCC tedavisi
Proteinüri, hipertansiyon, nefrotik sendrom, TMA, GN
Tedavi sırasında NS gelişirse tedavi kesilmeli
Axitinib oral TKI, RCC olan %32 hastada proteinüri
Sunitinib daha hafif proteinüri yapmakta
Hafif,orta ve ağır BY de doz değişikliğine gerek olmaz.
Diyaliz hastalarında sunitinibe maruziyet %47 azaldığı
icin ilac dozu 2 katına dek arttırılabilir.
• Sorafenibin hemodiyaliz hastalarına kullanımına dair
araştırma yoktur.
Rixe O, Lancet Oncol 2007
Launay-Vacher V, 2007
Glomerül hasarı
• FSGS
IFN, Pamidronat, Zolendronat
• Minimal değişiklik
IFN, Pamidronat
• Proteinüri
Sorafenib, Sunitinib, Vatalanib, Axitinib
İnterferon
• IFN ᾳ hepatit ve malignitelerde kullanılır
• Podosit hasarı (podosit hücresel proliferasyon ve
metabolizmasında değişim, podosit oksidatif
kapasite artışı)
• IL-6, 13 gibi permeabilite faktörleri yapımını
arttırıp FSGS, MCD gelişimi
• Tedavinin 5. gün -22. ay
• Nefrotik proteinüri 2.3-28gr/gün
• IFN kesilmesi ve ks tedaviyle tüm hastalarda tam
remisyon (53 gün- 12 ayda)
Markowitz GS, CJASN 2010
İnterferon
FSGS
• 10 hastalık seri (19 gün-20 ay )
• Proteinüri: 6.3-42gr/gün, 8 hasta ABH
• Tam- parsiyel remisyon(4/10 )
• Altı hastanın 2 tanesi steroidle remisyon
Kollapsing FSGS
• 14 hastada 1-48. ayda gelişim
• Proteinüri: 1.9-27gr/gün, 11 hastada ABH
• Tam remisyon:1 , parsiyel remisyon: 3 hasta
• steroid yararsız
Markowitz GS, CJASN 2010
Collovic M, Lclin Pathol ,2006
Tubuler Hasar
• Akut Tubuler Hasar
Platinum,zolendronat,
ifosfamid, mitramisin,
pentostatin, imatinib,
diaziquone, pemetrexed
• Tubuler Sendromlar
• RTA
İfosfamid, amfoterisin, CNI
• Fanconi benzeri sendrom
Cisplatin, ifosfamid, imatinib,
Pemetrexed
• Tuz Kaybı
Cisplatin, azacitidin
• Magnezyum Kaybı
Cetuximab, cisplatin
panitumumab
• Nefrojenik Diabetes İnsipidus
Cisplatin, ifosfamid, pemetrexed
• Akut İnterstisyel Nefrit
Sorafenib, sunitinib
• Kristal Nefropati
Methotrexat, asiklovir
• Uygunsuz ADH Sendromu
Siklofosfamid, vinkristin
Sisplatin
•
•
•
•
•
•
•
•
Akut böbrek hasarı
Hipomagnazemi
Fanconi benzeri sendrom
Distal renal tübüler asidoz
Nefrojenik Dİ
Hipokalsemi
Hiperürisemi
Trombotik mikroanjiyopati
• Kronik TİN
• KT 8-12 saat önce ile 6 saat
sonrasına dek
• 150-200cc/saat SF infüzyon
• Amifostine (glutatyon
analoğu)
• KK> 60ml/dk tam doz
• KK 45-60ml/dk dozun %75
• KK< 45ml/dk ise karboplatin
ve oxalaplatine geçilmeli
• Mg replasmanı
• Diyalizle uzaklaşmaz
De Jongh FE Br. J Cancer 2003
Hensley ML . J Clin Oncol 2009
İfosfamid
•
•
•
•
•
•
Alkilleyici ajan
Sarkom, lenfoma, testis tm
Proximal tubuler hasar
Fanconi, nefrojenik Dİ
ABH sıklıkla geri dönüşümlü , kalıcı olabilir
KKl> 60ml/dk ise tam doz, KK 40-60ml/dk dozun
%70 i, KK<40ml/dk ise ifosfamid yerine
siklofosfamid kullanımı önerilmektedir.
• KBY, SDBY dışında uzun dönem komplikasyonlar
proksimal tubulopati (%1) ve izole fosfatüri (%20)
Ciarimboli G Mol. Pharm 2011
Pemetrexed
• Antifolat purin pirimidin metabolizma
inhibisyonu
• %70-90 böbrekten atılır
• ABH (yüksek dozlarda
600mg/m2)
• ATN, AİN, Nefrojenik
Dİ/RTA
• KKldüşme(88- 77ml/dak)
• Patoloji:Tİ fibrozis
Toksik tubuler hasar
Glezerman IG, AJKD 2011
Cetuximab
• EGF reseptörüne karşı
kimerik monoklonal
antikor
• Epitelyal tm ( kolorektal,
baş boyun, meme, AC)
• Renal Mg reabs önler
Mg kaybı (%50 sıklık)
• Hipokalemi, hipokalsemi
• Tedavi: IV replasman
• Tedavi kesiminden 4-6
haftaya dek sürer
Metotrexat
• Yüksek dozlarda
nefrotoksisite( 1-12g/m2)
• ATH (kristal nefropati)
tubulus toksisitesi
• ABH %1.8-12
• Risk f: hipovolemi, asit
idrar pH, GFR<60
• Sıvı replasmanı, idrar
alkalizasyonu, doz
ayarlanması
• HFx - HD ile %76
temizlenir
Kapesitabin
• 5-FU in oral inaktif ön ilaç formu
• Kendisi ve aktif metabolitleri böbrekten atılır
(%96 böbrekten atılım)
• GIS malinitelerde sık kullanılır
• KBY doz azaltılmalı
• GFR<30ml/dak ve HD yeterli farmakokinetik
çalışma yok
Poole C, Cancer Chemother
Pharmacol 2002
mTOR proteinkinaz inhibitörleri
• Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus, Deforolimus
• Renal cell Ca kullanılmakta
• Hafif orta düzeyde kusma, diyare (kreatinin stabil)
• Proteinüri (podosit hasarı, İG basınç artışı)
• ABH
 4 hasta renal bx ATN
İlaç kesimiyle 2 hastada iyileşme, 2 hasta HD
bağımlı kalmış
Izzedine H Ann Oncol 2013
Motzer RJ Lancet 2008
Anti B cell Antikorlar
• Rituximab, kimerik monoklonal ab
• B hücreli NHL, KLL tedavisi
• Dolaşan tm hücre yükü fazla olanlarda
(>25000/mm³ )
• elektrolit bozuklukları
• ABH
12 merkez - 178 maligniteli HD hastası
HD sonrası ort. 30.8 ay tanı koyulmuş - 2 yıl izlem
50 hasta KT almış %72 doz ayarı, %82 HD sonrası doz gerekmiş
Çoğu hastaya KT verilmemiş veya erken kesilmiş
Sağkalım kötü
Doz ayarlama gereksinimi
Diyalizabilite
Böbrek yetersizliğinde KT
• KBY ve HD nedeniyle hastalarda kronik
oksidatif stres, immun sistemde bozulma,
genomik hasar sonucu kanser riski artmıştır
• HD hastalarında doz ayarlanması - optimal
dozun uygulanması, sitotoksik ilaçların yan
etkilerini azaltmak, ilaç etkinliğini ve tedavi
cevabını arttırmak yönünden önemlidir
Lin HF, NDT 2012
ÖZET
• Hasta sağkalımında ve ilaç tolere
edilebilirliğinde dramatik iyileşmeler olsa da
nefrotoksisite önemli bir sorun olmaya devam
etmektedir
• İlaçların nefrotoksik yan etkileri ilaç ve hasta
ilişkili faktörlere bağlı
• Bu hastaların bakımında nefrolog ve
onkologların ilaçların nefrotoksik etkilerini
tanımaları gereklidir
ÖZET
• Hızlı tanı, hedefe yönelik tedavi, destek
tedaviler bu hastaların sağkalımını uzatmada
çok önemli
• Bazı hastalarda gelişen nefrotoksisite
uzamakta kronik tubulopati ve KBY
gelişmektedir
• Onko-Nefroloji hızla büyüyen yeni bir alan ve
nefrolog-onkologların birlikte iletişim içinde
çalışması gerekmektedir
Dikkatiniz için teşekkürler…