Tiroid Hormon

TİROİD HORMONLARI
Dr. M.Y. Burak ÇİMEN
Sağlık Slaytları
http://hastaneciyiz.blogspot.com
Tiroid Bezi:
• Tiroid, endoderm tabakasından köken alan endokrin bir
bezdir.
• Embriyonik olarak farinks tabanından köken alır. Fetal
dönemde bezin epitel tabakaları ve bunların içinde çok
sayıda foliküller oluşur.
• Tiroid bezi trakenin her iki yanında birer lob olarak yer
alır. Bu loblar birbirine bir köprü ile bağlıdır. Her lob
daha küçük loblara, bunlarda çok sayıda lobüllere
bölünmüştür. Her lobülde 20-40 folikül bulunur.
• Tiroid folikülleri tiroid hormonlarının sentez, depolanma
ve salgılanmasında rol alır.
Tiroid Hormon (T3 ve T4) Sentezi
• Tiroid hormonları tirozin amino asidinini iyotlanmış
türevleridir.
• Tiroid hormonları, biyolojik etkinlik için bir iz
element olan iyot ve tiroglobülin gereksinimi
yönünden özgün hormonlardır.
İyot:
• Dünyanın bir çok bölgesinde toprakta çok az
miktarda bulunur ve dolayısıyla gıdalardaki düzeyi
düşüktür.
• İnce barsaklardan emilir.
Tiroid Hormon (T3 ve T4) Sentezi
• Tiroglobülin:
• tirositlerin GER’de sentezlenen, MA 660 kDa olan
büyük, iyotlanmış ve glikozile bir proteindir
(prohormon).
• Tiroglobülin her biri potansiyel bir iyotlanma noktası
olan ~115 tirozin kalıntısı içeren iki alt birimden oluşur.
• T3 ve T4 ün kolloid içinde depolanan şeklidir.
• Tiroidin TSH veya cAMP tarafından uyarılmasını izleyen
birkaç dakika içinde apikal zardaki mikroviluslarda
belirgin bir artış olur ve tiroglobülin hidrolizi sonucu T3 /
T4 pasif olarak kana verilir.
• Normal tiroidde bu hormonlar birkaç hafta gereksinimi
sağlayacak miktarda bulunurlar.
Tiroid Hormon Sentez Aşamaları
1.
2.
3.
4.
Hücreye İyot alımı (up-take)
İyot oksidasyonu
Tirozin iyotlanması (Organifikasyon)
İyodotirozillerin birleşmesi (Coupling)
Tiroid Hormon Sentez Aşamaları
1- Hücreye İyot alımı (up-take)
•
•
•
•
•
Meme bezi, tükürük bezi, mide ve tiroid bezi iyodu elektrokimyasal
gradiente karşı hücre içine alırlar.
Bu olay enerji bağımlı bir olay olup Na+-K+ ATP az ile gerçekleştirilir.
Aktif taşınımda Na / I- simpor proteini kullanılır
Protein TSH ile aktifleştirilir.
Taşıyıcı Na/I proteinine hücre dıoşında bağlanana Na ve I stoplazmaya
alınır. Na iyon gradientinin devamlılığını sağlamak için Na+-K+ ATP az ile
hücre dışına pompalanır.
•
Bu aşama rol alan inhibitörler:
•
•
•
•
Perklorat (ClO-4 )
Perranat (ReO-4)
Perteknetat (TcO-4)
Tiyosiyonat (SCN-)
•
*Sentezde hız kısıtlayıcı basamak iyot alım basamağıdır.
I ile yapısal benzerdirler ve yarışıma vardır.
I trnsportunun yarışmalı inhibitörüdür.
Tiroid Hormon Sentez Aşamaları
2- İyot Oksidasyonu
• Tiroid, iyodu daha yüksek bir değerlik düzeyine
okside edebilen tek doku olup bu olay, iyodun
organik hale getirilmesi ve tiroid hormon
biyosentezinde zorunlu bir basamaktır.
• Bu basamak hem içeren bir peroksidazı kapsar
ve folikül hücresinin luminal yüzeyinde görülür.
Tetramerik ve hem içeren bir protein olan
tiroperoksidaz oksitleyici ajan olarak hidrojen
peroksit (H2O2) gerektirir.
Tiroid Hormon Sentez Aşamaları
2- İyot Oksidasyonu
• Bu basamak tiyoüre grubu ilaçlar
tarafından inhibe edilir.
•
•
•
•
•
Tiyoüre
Tiyourasil
Antitiroid ilaçlar
Propiltiyourasil
İmidazol türevleri
Metamizol-Karbamizol
Tiroid Hormon Sentez Aşamaları
3-Tirozin iyotlanması (Organifikasyon)
• Okside iyod, tiroperoksidaz ve H2O2
etkisiyle gerçekleşen bir tepkime ile
tiroglobülindeki tirozil kalıntıları ile
tepkimeye girer.
• Sırası ile aromatik halkanın önce 3. sonra
5. karbonları iyotlanır.
– 3-monoiyodotirozin (3-MIT-Tg)
– 3,5-diiyodotirozin (3,5- DIT-Tg) oluşur.
İyotlaşma bir kez
oluştuktan sonra iyot
kolay kolay tiroid
dokusunu terketmez
İyotlu tirozini hiçbir
tRNA tanımadığından
protein içine
yerleşemez.
Tiroid Hormon Sentez Aşamaları
4- İyodotirozillerin birleşmesi (Coupling)
• Daha sonra iyotlanmış bu tirozinlerin
Tiroperoksidaz aracılığıyla birleştirilmesi söz
konusudur ve mutlak bir DIT kullanılmalıdır
DIT +
MIT +
→
Tiroperoksidaz
DIT
→
DIT
T4
T3
İyotlanmış türevlerden sadece T3 ve T4 aktifitir.
•
3-3’,5’ r-Triiyodotiroinin
(rT3)
Tiroid Hormonlarının Bezden Salınımı
• TSH uyarısıyla kolloid lizozomlarda yıkılır.
• T4, MIT, DIT ve az miktarda T3 serbestleşir,
sitoplazmaya salınır, ardından:
• T4 ve T3 kolaylaştırılmış difüzyonla dolaşıma
geçerken MIT ve DIT dolaşıma geçenez.
• Dolaşımda MIT veya DIT İyodotirozin Deiyodinaz
enzimiyle deiyodinize edilir.
• İyodür ya yeniden kullanılır veya kana verilir.
Kalan kısım aminoasitlere yıkılır ve tekrar
kullanılır.
Tiroid hormon sekresyonunun
negatif feedback kontrolü
STİMULUS (soğuk vb)
HİPOTALAMUS
STİMULUS (soğuk vb)
HİPOTALAMUS
+
HİPOFİZ
Tiroid releasing
hormon (TRH)
STİMULUS (soğuk vb)
HİPOTALAMUS
+
Tiroid releasing
hormon (TRH)
HİPOFİZ
+
Tiroid stimulan
hormon (TSH)
TİROİD
STİMULUS (soğuk vb)
HİPOTALAMUS
+
Tiroid releasing
hormon (TRH)
HİPOFİZ
+
_
Tiroid stimülan
Hormon (TSH)
TİROİD
_
Tiroid
hormonu
Tiroid Hormonların Kanda Taşınımları
• Dolaşımda T3’ün %90 kadarı 5’-deiyodinaz
enzimiyle T4 den sentezlenir.
• Enzim kofaktör olarak selenyum kullanılır ve
inhibisyon gelişirse reverse-T3 (r-T3) oluşumu
artar.
• Siroz, Se eksikliği, böbrek yetmezliği,
hipotiroidizm, açlık, PTU tedavisi ve fetal
hayatta enzim ekspresyonu yetersiz
olduğundan rT3 yapımı artar.
• rT3 çok zayıf bir agonisttir.
• Bağlı olmayan (serbest) form biyolojik
etkinliklerden sorumludur.
• T4’ün plazma yarı ömrü T3’ten 4-5 kat uzundur.
Tiroid Hormonların Kanda Taşınımları
• Vücuttaki T3 ve T4 ün %50’si tiroid dışında bulunur. Bunun
büyük bir bölümü dolaşımda özgül proteinlere bağlı
formda bulunurlar.
• Kanda T4ün %99,98’i, T3ün %99,7si proteinlere bağlı
halde bulunur. Bağlanma hormonların yarı ömrünü uzatır.
1- Tiroksin bağlayıcı globülin (TBG): Elektroforezde α1 ve
α2 globinler arasında göç eden ve KC’de sentezlenen bir
glikoproteindir. T4 için yüksek T3 için orta derecede
affiniteye sahiptir.
2- Tiroksin bağlayıcı prealbümin (TBPA = Transtretin)
Koroid pleksuslar tarafından salgılanan bir proteindir.
Retinol yanı sıra T4 taşır (%15-20), T3 bağlamaz.
3- Albumin: T4 %10, T3 %20 kadarını taşır.
• Tiroksin bağlayıcı globülin T3 ve T4 ü Tiroksin bağlayıcı
prealbümine oranla 100 kat daha fazla affinite ile bağlar.
Tiroid Hormonların Kanda Taşınımları
• TBG karaciğerde üretilir.
• Östrojenler (Gebelik ve OK) sentezi artırır (serbest T3/T4 düzeyi
değişmeden total hormon düzeyi artar)
• Androjen, glukokortikoid tedavisi ve KC hastalıklarında sentezde
azalma olur. (serbest T3/T4 düzeyi değişmeden total hormon düzeyi
azalır)
• Fenitoin ve salisilatlar TBG’e bağlanma yönünden T4 ve T3 ile
yarışırlar. (serbest T3/T4 düzeyi değişmeden total hormon düzeyi
azalır)
• Bu değişikleikler tanı testlerinin yorumlanması açısından önem
taşır.
• Proteinlere bağlanma hormonların hem yıkılımlarını he de
böbrekten atılımlarını azaltarak kanda kalış sürelerini uzatır. T4
daha fazla bağlandığından yörı ömrü de daha uzundur.
Tiroid Hormonlarının Etki Mekanizması
• Hedef hücre çekirdeğinde
yüksek affiniteli özgül
reseptörlere bağlanır.
• T3, T4’e oranla 10 kat daha
fazla duyarlılıkla bağlanır
ve orantılı olarak daha
büyük biyolojik etkinliğe
sahiptir.
• Tiroid hormonu bağlayan
proteinler;
–
–
–
–
Plazma zarında
Sitoplazmada
Mitokondri
Çekirdekte saptanmıştır.
T4
T3
%100
%20
%0
%80
7 gün
1 gün
4-11 µg/dl
0.15-0,20 µg/dl
% Serbest form
%0,02
%0,3
Plazma prot bağlı
%99,98
%99,7
TBG bağlı
%70-75
%70-75
Albumin bağlı
%5-10
%20-25
TBPA bağlı
%15-20
%0-5
Tiroid bezinde oluşum
Periferik oluşum
Yarı ömür
Plazma total düzey
Tiroid Hormonlarının Etkileri
1- Amino asit transportunu artırarak protein sentezi ve (+) azot
dengesine neden olurken,
Yüksek konsantrasyonda T3 protein sentezini azaltır ve negatif azot
dengesi oluşturur.
• Steroid hormonlar gibi gen transkripsiyonu ile protein sentezini
artırır veya azaltırlar.
2- Pek çok dokuda anabolik etkileri vardır.
• Büyüme çağında RNA ve DNA sentezini uyarır,
• Growth Hormon gibi doku büyüme faktörlerinin salınımını uyarır.
• T3 GH geninin transkripsiyonunu artırır.
3- Oksidatif enzimlerde aktivasyon = Oksijen tüketimini artırır ve
bazal metabolizmayı hızlandırır.
ETZ’ni hızlandırır = ATP yapım
Na/K-ATPaz aktivitesini artırı = ATP yıkımı ve ısı oluşumu
(Termojenik, Kalorijenik etki)
Tiroid Hormonlarının Etkileri
4.
KH sentez ve yıkımını artırır.
Termogenezle artan glukoz tüketimin dengelemek amacıyla,
glukozun barsak emilimi ve glikojenolizi artırır.
5.
Geç fetal ve erken yenidoğan döneminde beyin gelişimi ve sinir
miyelinizasyon fonksiyonunu sağlar.Gelişen beyinde
nörotransmitterlerin sentez ve parçalanması tiroid hormonları ile
uyarılır. Ancak erişkin beyni tiroid hormonlarına duyarsızdır.
6.
Prepubertal dönemde lineer kemik büyümesi ve iskelet
maturasyonu, cinsel gelişimi uyarır.
7.
Lipid sentez ve yıkımını artırır.
Hormona hassas lipaz aktivitesini artırarak lipolizi uyarır.
HMG CoA Redüktaz enzimini aktive ederek kolesterol sentezini
artırırken safra asitlerine dönüştürülerek atılımını da uyarır.
Net etki kolesterol ve trigliserid düzeylerini azaltmaktır
LDL metabolizmasını da hızlandırır.
Tiroid hormonların Metabolizması
• Başlıca metabolik yol deiyodinasyondur. (%80)
• Bir miktar karaciğerde glukuronik asit ve
sulfatlara bağlanarak safra yollarına atılır veya
oksidatif deaminasyon ve dekarboksilasyonla
çok az aktiviteye sahip Tetraiyodotrioasetik asit
(TETRAK) veya Triiyodotrioasetik asit (TRIAK)
oluşur.
• Deiyodinasyonla serbestleşen iyodür
ekstrasellüler bölgeye geçer. Tiroid bezi
tarafından yeniden kullanılmak üzere alınırken,
bir kısmı da idrar veya gaita ile atılır.
Tiroid Hormon Bozuklukları
Hipotiroidizm
•
•
•
•
•
•
•
Otoimmün hastalıklar
Radyoaktif ilaç tedavisi
Cerrahi
Antitiroid ilaçlar
Konjenital nedenler
Hipotalamus ve hipofiz bozuklukları
İyodür eksikliği
• Bu nedenlerden herhangi birisi şiddetli olduğu taktirde
hipotiroidizme neden olur.
Basit guatr azalmış tiroid hormon üretimini giderme
çabası olup tiroid bezinin büyümesi ile karakterizedir.
Tablodaki ortak bulgu TSH artışıdır.
Tiroid Hormon Bozuklukları
Hipotiroidizm
•
•
•
•
•
•
•
Bulgular:
Kalp hızında yavaşlama, Diyastolik hipertansiyon
Uyuşuk davranış, uyku hali, bazal metabolizmanın yavaşlaması
Soğuya duyarlılık
Deri ve saç kuruluğu
Soluk bir ten
Kilo artışı, kabızlık
Hiperkolesterolemi
• Çocuklarda görülen hipotiroidizm boy kısalığına neden olmaktadır.
• Hipotiroidizmde bazal metabolizma hızı, tıpkı tiroid hormonlarına
bağımlı diğer olaylar gibi yavaşlar.
• Lab Bulguları:
T3 
serbestT4
• Tedavi: Dışarıdan tiroid hormon verilir.
TSH
Tiroid Hormon Bozuklukları
Hipertiroidizm (Tirotoksikoz)
•
•
•
•
•
Aşırı tiroid hormon üretimi sonucu gelişir.
Nedenler:
Toksik Multinodüler Guatr
Primer hipofiz tümörü (TSH)
Graves Hastalığı: TSH reseptörünü etkileyen
tiroidi uyarıcı IgG (TSI) üretimi sözkonusudur.
Bu olay tiroidde yaygın bir büyüme ve TSI
üretiminin feed-back denetimi altında olmayışı
nedeni ile aşırı ve denetim dışı T3 ve T4
üretilmesine bağlıdır.
Lab Bulguları:
T3
T4
TSH
Tiroid Hormon Bozuklukları
Hipertiroidizm (Tirotoksikoz)
•
•
•
•
•
•
•
Bulgular
Kalp hızında artış
Sinirlilik
Uykusuzluk
Aşırı terleme, sıcağa duyarlılık
Halsizlik
Kırmızı ve nemli bir deri
İştah artışına rağmen kilo kaybı
Tedavi
• Hormon üretiminin antitiroid ilaçlar ile bloke edilmesi
• Bezin radyoaktif bir Iyot izotopu ile (I-131) devre dışı
bırakılması
• Veya her ikisini içeren kombine tedavi
SORU
1. Tiroid hormonları ile ilgili hangisi yanlıştır?
a) T3 ve T4 prekürsörü tiroglobulindir.
b) İyot osidasyonu tirozinle birleşmeden önce
gerçekleşir.
c) İyot folikül hücresine aktif transportla girebilir.
d) T3 ve T4 kanda büyük oranda serbest halde
bulunur.
e) Tiroid hormonları nükleer reseptörler üzerinden
etki gösterirler.
Sağlık Slaytları
http://hastaneciyiz.blogspot.com