Tiraje Celkan
advertisement
İTP Prof. Dr. Tiraje Celkan Konuşma planı 1. 3 olgu….yaklaşımlar 2.ITP ad açılımı 3.Tanmda değişiklikler ( ASH 2011 Kılavuz) 4.patofizyoloji( mevsim-yaş-genetik-depresyon) 5. tanı ve tanıda gerekli tetkikler 7.KİA..nezaman 8. tedavi andikasyon ve tip 9.tedavi yanıt değerlendirmesi 10.Tedavide kullanılan eski ve yeni ilaçlar ( avantaj ve dezavantajları) 11. splenektomi endikasyon ve sonuçları 12. İKK olan ITP li hastada tedavi 13.Kronik ITP…Başka bir haastalık 14.türkiye çalışmaları (( Prof. Dr. Şinasi Özsoylu) 15. CÜTF sonuçları 16. sonuç Olgu 1 4 yaş erkek Öyküsü ile İTP tanısı alıyor Trombosit 30.000/mm3 Yaklaşım ? Burun kanaması varsa ?? Tedavi yaklaşımınız değişir mi ? Olgu 2 7 aylık kız bebek 1 ay önce aşı Daha önce kan sayımı yok Anne –baba akraba….. Kan sayımları N Trombosit 6000/mm3 Yaklaşım Aşıları ne olacak MMR yapalım mı Bebek 3 aylık olsaydı ?? Süt çocuk İTP Tanı zor Diğer hast (ALPS, CVID) <3 ay …..ITP değil AŞI ITP öyküsü olan, MMR aşısı yapılmamış çocuklar ilk MMR aşısını planlanan zamanda olmalıdırlar (1B). İlk MMR aşısı yapılmıs İTP’li çocuklar, antikor düzeyleri kontrol edilmelidir. Bağışıklık tamsa (çocukların %90- 95’i) aşı yapılmamalı, bağışıklık yeterli değilse MMR ile önerilen zamanda yeniden aşılanmalıdır (1B). KS veya IVIG …….Aşı 2 haftadan uzun ve günde 20 mg doza eşdeğer prednizon ……., canlı aşı en az 1 ay sonra ( 8 hafta) Tedavi için IVIG kullanılmış (400mg gibi düşükse en az 8, 1gr ise en az 10, 2 gr ise 11 ay)……… sonra canlı aşı Olgu 3 9 yaş kız 14 aydır trombositopenik Çeşitli tedaviler ( HDMP, Düşük uzun süre, 4 gün deksa vb) Yaklaşım ?? Rituksimab TPO analogları ?? KT Olgu 4 12 yaş erkek, öyküsü normal Basketball oynarken düşüp kafasını çarpıyor Evde baş ağrısı Aspirin alıyor Sabah karşı kusarak uyanıyor Acil….İKK + trombositopenik Yaklaşım ??? ITP Idiopathic Thrombocytopenic Purpura purpura yada kırmızı lekeler “porphyra”dan esinlenerek …mor-balık Immune Thrombocytopenic Purpura Idiopathic Thrombocytopenia Immune Thrombocytopenia Tarihçe Harrington ve Hollingsworth • St. Louis de 2 genç doktor Kanda bir faktör • Harrington 500 ml ITPli hasta kanı infüze Saatler içinde tr düşüyor 5. günde normale dönüyor Harrington çalışması Amerikan Hematoloji Derneği 2011 İTP Rehberi İtp yeni sınıflama Yeni tanı ITP <3 ay Israrcı ITP 3 – 12 ay Kronik ITP > 12 ay Refrakter ITP Splenektomi yanıtsız İkincil ITP Teoriler Mikrobik tetikleyici Teorisi Moleküler benzerlik teorisi Serbest radikallere bağlı yıkım teorisi Mikrobik tetikleyici Bakteriyel enfeksiyonlarda açığa çıkan IL12ye bağlanarak yıkım IL 12 “self reactive cells “ bakteri çevresindeki hücreleride enfeksiyon olarak algılayıp yıkması için ikna ediyor Çevredeki hücreler trombositse…..ITP Moleküler benzerlik T helper hücreler viral veya bakteriyal amino asidlerden bazısı ile trombosit yüzeyindekilerle benzeşmesi Normalde kendi hücrelerini hedef alan T helper hücreler yetkin immün sistem tarafından durdurulur (otoimmünite) Kontrol immün sistem bozukluğu…. Başı boş T helper……trombosit parçalanması Serbest Radikal yıkımı DNA “serbest radikal” lerce yıkılır Serbest radikaller vücut için gerkelidir ve stabilleşmek için elektrona ihtiyaç duyarlar Eğer bu elektronları DNAdan çalarlarsa DNA da mutasyona neden olurlar …immün sistem etkilenir ….otoimmün hast ve ITP gelişimi Patofizyoloji Artmış trombosit yıkımı Daha önce geçirilen hastalığa bağlı gelişen antikorların trombosit membran glioproteinleri ile kros-reaksiyonu sonucu Dalağın bu trombositleri yıkımı Değişmiş trombosit yapımı Azalmış yapım Özellikle kronik ITP Beklenenden az artmış TPO Epidemioloji Insidens 3-8/100,000 çocuk yılda En sık rastlanılan yaş grubu < 10 yaş 2-4 Erkek – kız oranı Akut : erkek = kız Kronik : kız>erkek Mevsimsel dağılım Geç kış ve ilkbahar Yaş-cins Yaş Çocuk Erişkin Yaş 2-5 20-30 Durum Sağlıklı Sekonder Cins M=F F>M/2;1 İnfeksiyon Sk Nadir Kronikleşme <%10 >%50 Başlangıc Ani Yavaş mevsim bahar Mevsimden bağımsız Mevsim ve itp Genetik özellikler Bir çok teori…..multifaktoriyel hastalık , genetik predispozisyon. Araştırmacılar bazı ailelerde ITP eğilim Anneden çocuğa geçiş olabilir ? Gen ve ITP Depresyon ve ITP annelerde kesin ITP kısa süreli yada kalıcı depresyon birlikte . Vücud serotoninin %2’si trombositlerde depolanır trombosit yıkıldığında ….. Kişilik değişiklikleri Trombositlerde ayrıca serotonin öncü maddesi LTryptophan da bulunur L-Tryptophan kan-beyin bariyerini geçer…..uyku /yeme bozuklukları ortaya çıkar tanı diğer trombositopeni nedenlerini ekarte ederek trombositopeni Tr. Sayısı trombosit X20.000 Klinik: sık bulguları Sağlıklı çocuk Ani başlangıç Kolay yaygın morarma öyküsü purpura Mukoz membranlardan kanama Burun kanaması Dişeti kanaması Genellikle öncesinde viral enfeksiyon öyküsü 1-3 hafta önce Diğer sistem bulguları normal Klinik Purpura ekimoz, peteşi %100 İKK<%1 (2:2190?) GU kanama% 5 GI kanama %5 Mukozal kanam %6 Splenomegali < %10 Epistaxis %25 Olmaması gereken bulgular !!!!!!!!!! LAP Hepatosplenomegali Ne görüyoruz Ekimoz >5 cm !!!!!!!! Tanıda trombosit Laboratuar Gerekli Lab Tam kan sayımı Trombositler <100,000 Diğer hücreler normal Periferik yayma Psödotrombositopeniyi ekarte et MPV akut olgularda yüksektir Hemoliz ve diğer BK anomalilerini incele Tanı testleri CBC ve trombosit sayısı periferik yayma ….<50.000 mutlaka Kemik iliği aspirasyonu Coombs testi • Anti- platelet antikoru • ANA • koagülasyon parametreleri • kanama zamanı, PFA-100 Kompleman, IG Rutin bakılması önerilmeyen testler HIV Direkt Coombs test Rh ANA: % 30 ……..OI hast gelişimi antikor tarama Antiplatelet antikor (GP öz GPIIbIIIa) Duyarlık: % 49-66 Özgüllük : % 78-92 PPV: % 80-83 glikoprotein-spesifik ak İTP’li vakaların %20-40’da yok Anti TPO antikorları İTP’li hastalarda genelde yok TPO reseptörüne karşı antikorlar hem İTP hemde SLE’li hastalarda + ÖNERİLMEZ Kemik iliği tetkiki Tartışmalı Genellikle GEREKSİZ KİA Tedavi yanıtsız Atipik klinik bacak ağrısı anormal hemogram vb Steroid öncesinde ………………. Dubansky 1989 ….2000 olgu kia….hiç lösemi yok Watts …2004 ….402 olgu …hiç lösemi yok Ne görüyoruz KİA Artmış MK Artmış eosinofil <% 0.1…….lösemi Yeni tanı konmuş İTP KİA ASH Kemik iliği aspirasyonu (KİA) incelemesi, tipik İTP bulguları olan çocuk ve ergenlerde gerekli değildir (1B). Kemik iliği aspirasyonu incelemesinin, İVİG tedavisine yanıt vermeyen hastalarda da mutlaka yapılması gerekli değildir (1B). Kemik iliği aspirasyonu incelemesinin, steroid tedavisi ya da splenektomi öncesi de mutlaka yapılması gerekli değildir (2C). Türkiye gerçekleri Kortizonun kontrolsüz kullanımı Akraba evlilikleri MDS Hekim ve hastane ücretleri düşük Kanama şiddeti sınıflaması Hafif: Peteşi, <5cm ekimoz, bası ile duran burun kanaması Orta Sayısız peteşi, >5 cm ekimoz, 20 dk uzun süren burun kanaması, dişeti, boğaz, sindirim sisteminden aralıklı kanamalar, hematüri, hipermenore sonucu Hb’de 2g/dl fazla düşme Kanama sınıflama 2 Ağır Koter ya da tampon gereken burun kanaması, sindirim sistemi, dişeti vb kanamalar sonrası Hb’de 2g/dl fazla düşme, şüpheli iç organ kanamaları Hayatı tehdit edici kanama Kafa içi kanamalar, hipotansiyona, kan transfüzyonuna gerek duyulan kanama ITP tedavisi Kendi kendine düzelen bir hastalık 80-90% ilk 6 ayda düzelir Tedavi destekleme amacı ile Fiziksel aktiviteyi kısıtlamak Kafayı koruyucu kask giymek İlaçlardan uzak durmak Batın ve kafa travma öyküsünde hızlı değerlendirme yapmak FAKAT … Komplikasyonları var Çok düşük trombosit sayımı varlığı (<10-20) Artmış ciddi kanama riski İntrakranial kanama En ciddi ve korkutucu kanama tipi Ozaman tedavi edelim……. Genellikle trombositler < 10-20,000 Tedavi amacı ile değil Trombositopenik süreyi kısaltma amacı ile Komplikasyonları n önlenmesi Tedavide BEKLE-GÖR Trombosit sayısını değil kliniği tedavi et tedavi 1 seçenek Kortikosteroidler Intravenous immunoglobulins (IVIG) Anti D 2 seçenek Splenektomi Thrombopoietin Receptor Agonistleri Rituximab 3 seçenek İmmunosuppressif ilaçlar Nasıl tedavi ediyoruz… IVIG Steroidler WinRho Splenektomi Bunlar İTP tedavi etmez Tedavi şemaları 1. IVIG 0.8–1.0 g/kg × 1 2. IVIG 1 g/kg × 2 gün 3. IV anti-D 75 μg/kg × 1 4. IV anti-D 50 μg/kg × 1 5. Oral prednisone 1–2 mg/kg/gün ve giderek azaltma 6. Oral prednisone 4 mg/kg × 4 gün 7. HDMP 30mg/kg 3 gün Tedavide Avantajları Tr. Sayısında hızlı yükselme Steroidle olan YE görülmez KİA gerekli değil IVIG Steroids Dezavantajları WinRho pahalı Splenectom Uygulama zorluğu Nörolojik YE y Aseptik meninjit, flushing >%80 yanıt İlk 48 saatte 3 hf yanıt Doz. Standard dose: 1 g/kg/day x 1 – 2 days Son yıllarda 0.8g/kg Yüksek IVIG=düşük IVIG Tedavide Avantaj IVIG Oral kullanım Hastanede yatış gerekmemesi Steroidler Dezavantaj WinRho KİA gerekli ???? Splenektomi YE çok HT , kilo alımı , hiperglisemi, osteoporoz 3 haftadan uzun kullanma kortizon Kemik iliği ve periferde trombosit ykımını azaltma Antikor yapımını azaltma Antikor antijen birleşmesini azaltma Dalakta yıkımı azaltma 1 – 2 mg/kg/gün PO tek yada bölünmüş dozlarda 2 - 3 haftada yanıt Yanıt oranı 50 – 75% Trombosit yanıt sonrası 2-3 haftada azalma Sayısız yan etki Yüksek doz deksa… blood 2007 Kronik İTP de ,daha sık kullanım 44 çocukta 40 mg / gün 4 gün…2 haftada bir toplam 4 kez 4. gün %86 yanıt Yan etki yok %2.7 nüks Kısa süreli yüksek doz kortizon En iyi yanıt En düşük maliyet PBC 2007 Tedavide Avantaj IVIG IVIG den daha ucuz Steroidler dezavantaj WinRho Steroidler ve IVIG den daha yavaş trom. Sayısında yükselme Splenectom + hastalarda yanıt Sadece Rh y Anti D…doz 75 microg/kg IVIG&KS IVIG daha hızlı yükseltiyor Blanchette, 1993 Lin, 2001 Kortizon-gözlem Tedavi seçenekleri ve sonuçları Kıtalarda tedavi farkı IVIG-KS-gözlem farkı Gözlem…. Duru ve ark maliyet Tedavide Ciddi komplikasyonlar yaşanırsa IVIG İKK Steroidler 1 yıl sonunda çok düşük tr. WinRho Sayıları hala devam ediyorsa Splenektomi Gelişebilecek sepsis açısından dikkatli ol Özellikle > 5 yaşta Splenektomi yapılacaksa Ameliyat öncesinde <10,000 IVIG + IV steroid+ anti-D 20-30,000 IVIG > 50 000 tedavi gerek yok Splenektomi %70-80% tam remisyon Kimisinde kısmi iyileşme > 500,000/mm. 2 haftada ….kalıcı iyilik Bakteriyel sepsis riski Splenektomi……%77 yanıt Hekimler splenektomi sevmiyor %33 hekim öneriyor Sepsis den korkuyor İrreversibl Spontan remisyon 10 yıl sonra bile + Splenektomi sonrasında IVIG: splenektomi var/ yok yanıt aynı Anti-D: splenektomili hasta yanıtı kötü rituksimab CD 20…. Antikor yapımında azalma T hücreye antijen sunumunda bozulma Otoreaktif B hücrelerinde azalma Rituximab (Mabthera, ® Rituxan ) – B-hücre deplesyonu yaparak: ↓ antiplatelet antikor azaltarak Tedavi şeması ? FDA ITP için izin henüz yok 375 mg/m2 IV haftada bir x 4 hafta Yanıt % 40-50 1 yılda ilaç kesilince …… % 20 – 25 5 yılda Yan etki -infüzyonda reaksiyon -pulmoner toksisite PAHALI - TLS - Hepatit B reaktivasyon Rituximab sonrasında nükste Hasan et al 2009 20 hasta 2. dozda %75 yanıt TPO 1994 de özellikleri Eskiden TPO ITPde yüksek 1980 hücre kültürleri tr sayısı ile uyumlu yeterli yükselme yok özellikle kronik ITPde Ozaman dışarda TPO verelim TPO analogları Romiplostim (Nplate®) TPO Analogu 1 – 10 mcg/kg SC haftada Dozu hafatada bir 1 mcg/kg arttırabilinir (tr ≥ 50 x 109/L) Yan etki - Baş ağrısı - MDS - uykusuzluk - Parestezi - Miyalji - ekstremite ağrısı Eltrombopag (Promacta®, ® Revolade ) MK Kİ progenitör hücrelerden proliferasyn ve diferansiasyon yaptırır : 12.5-75 mg PO / gün Asya kökenlilerde daha düşük doz (25 mg/ gün ) Yan etki - Miyalji - Parestezi - Hepatotoksisite Kc fonk test takibi !!!!!!!!!! Tedavi aldığı sürede etkili TPO analogları- çocuk • • • • Bussel et al 2011 22 hasta 12 hafta @ median dose 5 ug/kg/gün %88 > 50K & 0% plasebo • Elalfy et al 2010 • 18 hasta • %91 5 haftada yanıt , %0 plesebo • tpo Tedavi yanıtı Tam yanıt: Trombosit sayısı >100.000/mm3 Yanıt: Trombosit sayısı 30100.000/mm3 olan ve başlangıç trombosit sayısının 2 katına ulaşmış olgular Yanıtsız: Trombosit sayısı <30.000/mm3 olan ve başlangıç trombosit sayısının 2 katına ulaşamamış olgular Tedavi yanıt 2 İlaç bağımlı: Trombosit sayısı >30.000/mm3 olması veya kanamanın önlenebilmesi için devamlı veya aralıklı 2 ay steroid kullanması gerekli olgular Refrakter İTP: Splenektomi uygulanan olgularda trombositopenik kanamanın olması Seyir Çocukluk İTP % 75-80: 6 ay içinde remisyon Ergenlerde kronikleşme daha sık 3-12 ay : %23 1-10yaş: 28.1 >10 yaş: 47.3 tedavinin kronikleşmeyi önlemede etkisi yok Kronik demeden önce !!!!! Tiroid ? Kr ITP tetkik ANA , antidsDNA ve diğer romatolojik tetkikler R/O SLE IG ve alt grupları…R/O common variable H. Pylori HCV, HIV kronik İTP de 5 yılda % 30, 10 yılda ise % 44 kendiliğinden düzelme Acil ITP tedavisi Tr. Tx+ HDMP Tr TX+ IVIG ( kontinü) Tr TX+ IVIG ( kontinü) + HDMP rFVII( tromboza dikkat) Antifibrinolitik Acil splenektomi Trombosit transfüzyonu Yararsız Hayatı tehdit edici kanamalarda IVIG + steroid lerle birlikte verilmeli Kontinü infüzyon şeklinde verilmeli (1u/saat) IKK ve ITP %0.5-1 ITPli hastada ICIS %0.17 3/1742 UK 2/731 hastada Kuzey avrupa : 0/506 Alman 0/323 1Buchanan G, Kuhne T, Bolton-Maggs PHB, et al. Blood 2003;102:298a. 2Bolton-Maggs PH et al. Lancet 1997;350:620-623. 3Bolton-Maggs PH et al. Blood 2001; 98:58b. 4Rosethej S et al. J Pediatr 2003; 143:302-307. 5Sutor AH et al. Semin Thromb Hemost 2001;27:253267. İKK olan olgularda İKK %73’ünde tr <10,000/mm3 ; %25’inde 10,000–20,000/mm3 %2’sinde> 20,000/mm3’ İTP tanısı ile İKK arası süre ortalama 27 hafta (vakaların %51’i ilk 4 haftada, %49’u 4 hafta–9 yıl arasında). olguların yaklaşık %50’sinde başka risk faktörleri ( kafa travması (%29), asetil salisilik asit kullanımı (%5), AV malformasyon (%17) İKK en önemli ip ucu muko-kütanöz ( wet – purpura) kanama varlığı (%49) %77’si intrakranial ( %87’si supratentoriyel) , %23’ü subdural IKK ve ITP….. sonuç 41/75 eks …%45 yaşıyor 41/75 eks %45 yaşıyor Yaşıyan 5/34 nörolojik sekelli 5/34 kr İTP 4/34 itp düzelmiş 4/34 iyi ve yaşıyor İKK • kafa travması Aspirin Hematüri Tr<10.000 Tedaviden bağımsız IVIG tedavi öncesi dönem ve sonrasında oran değişikliği yok CÜTF 32 yıllık İTP ( 1978-2011) 544 hastada; ortalama yaşı 5.3±3.6, erkek/kız oranın1.1, kronikleşme oranı %9.3, ıslak purpura ile baş vuru oranı %28 Mevsimsel anlamlı bir fark yok Tedavi nedir ? Sonuç ITP çocukluk çağının en sık görülen hematolojik hastalığı Çoğu olgu kendiliğinden düzelir tedaviye gerek olmaz Öncelikle ks, IVIG, Anti D kullanılır Refrakter ve kronik ITP tedavisi zor hastalık Yeni tedavi seçenekleri var Ancak çocuklukta kısıtlı kullanım İZLE ve GÖR TROMBOSİTLERİ TEDAVİ ETME KLİNİĞE BAK ASH önerilen tetkikler Tam kan ve retikülosit sayımı Periferik yayma Kantitaif immunglobulin düzey ölçümü Kemik iliği aspirasyonu (seçilmiş vakalarda) Kan grubu (Rh dahil) Direkt Coombs testi H.pylori HIV HCV Testler 2.hasta yönetiminde faydalı olma potansiyeli olan testler Trombosit glikoproteine karşı spesifik antikorlar Antifosfolipid antikorlar Anti-tiroid antikorlar ve tiroid fonksiyonları Antinükleer antikorlar Parvovirüs ve CMV için PCR 3.Yararı bilinmeyen ya da kanıtlanmamış tetkikler TPO Retiküle trombositler PaIgG Trombosit yaşam çalışmaları Kanama zamanı Serum kompleman düzeyi Atipik ITP Calpin, C Arch Pediatric Adolescent Med 1998 ; 152 : 345 - 347
