hematolog - Türk Hematoloji Derneği

TÜRK HEMATOLOJ‹ DERNE∕‹
HematoLog
2012: 2
■
2
Dr. Reyhan Diz-Küçükkaya
İstanbul Bilim Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı,
Hematoloji Bilim Dalı, İstanbul
e-posta: [email protected]
Tel: 0212 361 88 00/4210-4214
Anahtar Sözcükler
İmmün trombositopeni, purpura, refrakter immün trombositopeni, splenektomi
ER‹K‹NDE ‹MMÜN TROMBOS‹TOPEN‹ (‹TP):
TANI VE TEDAV‹DE YEN‹L‹KLER
ÖZET
Günümüzde ‘immün trombositopeni’nin kısaltması olarak ifade edilen
İTP, otoimmün mekanizmalar ile trombosit yıkımının artışı ve yapımının
bozulması ile karakterize bir hastalıktır. İTP tanısı için kesin bir klinik veya
laboratuvar bulgusu yoktur, tanı trombositopeni yapan diğer nedenlerin
dışlanmasına dayanır. İTP çocuklarda genellikle bir infeksiyon veya aşılama
sonrasında gelişir ve çoğunlukla kendiliğinden düzelir. Oysa erişkinlerde
sinsi bir biçimde başlar, genellikle kronik seyreder. Erişkinlerde ilk basamakta kullanılan steroid tedavisine yanıt alınamazsa, ikinci basamakta
splenektomi önerilir. Splenektomiye rağmen klinik bulguların devam ettiği
refrakter veya splenektomi yapılması mümkün olmayan olgularda son yıllarda yeni ilaçların kullanımı gündeme gelmiştir. Bu yazıda ulusal ve uluslar
arası İTP uzlaşı raporları ve kılavuzları eşliğinde, erişkin İTP tanı ve tedavisindeki yenilikler özetlenmeye çalışılmıştır.
G‹R‹
Otoimmün mekanizmalarla trombosit yıkımını arttıran hastalıklar oldukça heterojen bir grubu oluştururlar (Tablo 1). Trombositopeni eğer altta
yatan başka bir otoimmün hastalık, ilaç, gebelik gibi bir durum ile ilişkili
ise sekonder immün trombositopeni olarak isimlendirilir. Eğer immün
trombositopeni tek başına ortaya çıkmışsa primer immün trombosito70
ER‹K‹NDE ‹MMÜN TROMBOS‹TOPEN‹ (‹TP):
TANI VE TEDAV‹DE YEN‹L‹KLER
Tablo 1
■
İmmün Trombositopeni Yapan Durumlar
1) Primer immün trombositopeni
2) Sekonder trombositopeniler:
a. Otoimmün hastalıklar: Sistemik lupus eritematozus, antifosfolipid
sendromu, otoimmün tiroidit..
b. İnfeksiyonlar: Hepatit virüslerine bağlı akut ve kronik infeksiyonlar
(HCV, HBV), HIV, Parvovirüs, CMV, H.pylori infeksiyonu, diğer sistemik
infeksiyonlar (tüberküloz, bruselloz)
c. İlaçlar
d. Aşılar
e. Gebelik
f. İmmün yetersizlik sendromları
g. Lenfoproliferatif hastalıklar
h. Solid tümörler
i. Transfüzyon (post-transfüzyon purpura)
peni (eski adıyla idiopatik immün trombositopenik purpura) olarak ifade
edilir. İTP olarak kısaltılan bu tablo çocuklarda genellikle bir infeksiyon
veya aşılama sonrası akut olarak ortaya çıkar, çoğunlukla kronikleşmez,
kendiliğinden düzelir. Oysa erişkinde başlangıç genellikle sinsidir, kronik seyretmeye eğilimlidir (1). Daha önceleri İTP’nin daha çok üçüncü ve
dördüncü dekattaki kadınlarda görüldüğü belirtilse de, son epidemiyolojik
çalışmalarda yaşlılarda daha fazla olduğu gösterilmiştir. Erişkinde İTP 60
yaşa kadar kadınlarda daha fazladır, sonra sıklığı erkek ve kadınlarda eşitlenir (2).
TAR‹HÇE
Hipokrat döneminden beri mor renkli cilt döküntüleri (purpura) tarif
edilmektedir. Tıp kitaplarında ise İTP kliniği ilk kez 1025 yılında İbni Sina
tarafından tanımlanmıştır. 1735’de Alman hekim Paul Gottlieb Werlof
bir infeksiyon hastalığının ardından cilt ve mukoza kanamaları olan bir
hastayı tanımlamış ve tabloyu ‘morbus maculosus haemorrhagicus’ olarak adlandırmıştır. 1905’de Marino immün mekanizmalarla trombositopeni gelişebileceğini öne sürmüştür (3,4). 1915’de Erich Frank hastalığı
‘esansiyel trombositopeni’ olarak tanımlamıştır. Frank bu hastaların kemik
iliğinde genellikle megakaryosit artışı olmasına karşın, etrafında trombositlerin bulunmadığının altını çizmiştir. Frank 1925’de yayınladığı bir diğer
çalışmasında megakaryositlerde granülarite azalması gibi bir takım yapısal değişikliklerin de olduğunu ifade etmiştir. 1946’da William Dameshek ‘Blood’ dergisinin ilk sayısında yer alan derleme yazısında Frank’ın
yaptığı çalışmalara atıfta bulunmuş ve kendi verilerinin de bu bulguları
desteklediğini belirtmiştir (5).
71
72
HematoLog
2012: 2● 2
1916’da Polonyalı bir tıp öğrencisi olan Kaznelson Frank’ın çalışmalarından esinlenerek, refrakter İTP’li bir kadında splenektomi yapılması
için cerrahları ikna etmiş ve hastada remisyon elde etmiştir. 1960’larda
kortikosteroidlerin otoimmün hastalıklarda kullanımına kadar, İTP’li hastalarda tek tedavi seçeneği splenektomi olmuştur (3). 1951’de Harrington ve Hollingsworth İTP’li anneden doğan bir bebekte 3 hafta süren ve
sonra kendiliğinden geçen purpura tablosunu gözlemlemiştir. Bu gözlem
anneden bebeğe geçebilen antikorların varlığı fikrini ortaya atmalarına
neden olmuştur. Harrington refrakter İTP’li hastaların kanını kendine ve
gönüllülere injekte ederek geçici bir süre trombositopeni gelişebildiğini
göstermiştir, böylece plazmada var olan bir faktörün trombosit yıkımına
neden olduğu ispatlanmıştır (6). Shulman 1965’de bu faktörün IgG grubu
antikorlar olduğunu bulmuş, ardından bu antikorların başlıca glikoprotein
IIb-IIIa ve glikoprotein Ib-V-IX kompleksine bağlandığı gösterilmiştir (3).
59
Cr kullanılarak yapılan incelemelerde trombosit yaşam süresinin kısaldığı
belirlenmiştir. 1980’lerde anti-trombosit antikorların megakaryositlere
de bağlanabildiği ve trombosit yapımını engelleyebildiği ileri sürülmüştür (7,8). Bu dönemde İTP’li hastalarda intravenöz immünglobulin (IVIg)
tedavisi ile başarılı sonuçlar bildirilmiştir (9). 1990’larda İTP’li hastalarda
anormal T hücre cevabının oto-reaktif B hücrelerinde antikor yapımına
neden olduğu ve Th hücrelerinin oligoklonal olarak çoğaldığı gösterilmiştir
(10). Bu bulgular anti-CD20 monoklonal antikorların (rituksimab) İTP’de
kullanılması fikrinin temelini oluşturmaktadır. Öte yandan bu hastalarda
ağır trombositopeniye rağmen, kanda trombopoietin (TPO) düzeyinin nispeten düşük olduğu anlaşılmıştır. Bu gözlemin ardından 21. yüzyılda İTP
tedavisine TPO-mimetik ilaçlar eklenmiştir (11).
‹TP’de YEN‹ TERM‹NOLOJ‹
İTP uzun yıllar ‘idiopatik (immün) trombositopenik purpura’nın kısaltması
olarak kullanılmıştır. Ancak hastaların büyük bir kısmında purpura yoktur.
2009’da İTP tanımı ve fazları hakkında uluslar arası bir uzlaşı raporu hazırlanmıştır (12). Buna göre İTP ‘immün trombositopeni’nin kısaltması olarak
değiştirilmiştir.
Yeni tanımlama sisteminde İTP hastalarında trombositopeni için alt sınır
100 x109 olarak kabul edilmiştir. Bunun nedeni trombosit sayısı 100-150
x109 arasında olan erişkinlerde herhangi bir klinik bulgu beklenmemesi ve
takipte ağır trombositopeni gelişme riskinin düşük olmasıdır. Basit purpurik lezyonlar dışında anlamlı mukozal kanamaları olan, hemorrajik büller
görülen, organ kanama bulguları olan olgulara ağır ITP denmesine karar
verilmiştir (12).
İTP’li hastalarda yapılmış çalışmaları değerlendirmek oldukça zordur. En
önemli sorun hastaların standart bir biçimde sınıflanmamış olması ve
tedaviye cevaplarının değerlendirilme zorluğudur. Yeni uzlaşı raporunda
ER‹K‹NDE ‹MMÜN TROMBOS‹TOPEN‹ (‹TP):
TANI VE TEDAV‹DE YEN‹L‹KLER
İTP hastalarının hastalık durumu, hastalığın fazları ve tedaviye cevabının
nasıl değerlendirileceği tanımlanmıştır (12). Buna göre yeni tanı konmuş İTP fazı tanıdan itibaren ilk 3 aylık dönemi ifade eder. Persistent
(ısrarcı) İTP tanımı tanıdan itibaren 3-12 aylarda olup spontan remisyona
girmeyen, veya tedavi kesildiğinde remisyonda kalamayan olguları kapsar.
Kronik İTP 12 ay veya daha fazla süren İTP olguları için kullanılmaktadır
(12). Cevap için mutlaka klinik bulguların düzelmesi gereklidir. Tam
cevap denebilmesi için trombosit sayısının >100x109 olması gereklidir.
Trombosit sayısı 30-100x109 arasında olan veya başlangıç trombosit
sayısının en az 2 katına ulaşmış olgular cevaplı olarak kabul edilmektedir.
Trombosit sayısı <30x109 olan ve başlangıç trombosit sayısının 2 katına
ulaşamamış olgular cevapsız olgular olarak tanımlanmaktadır. Trombosit
sayısı>30x109 olması veya kanamanın önlenebilmesi için devamlı veya
aralıklı olarak en az 2 ay kortikosteroid kullanması gereken olgular kortikosteroide bağımlı olgular olarak tanımlanmaktadır. Refrakter İTP splenektomi sonrası trombositopenik seyreden hastada kanama bulguları veya
tedaviyi gerektirecek klinik koşulların varlığında kullanılan bir terimdir.
Splenektomi yapılmamış olgularda refrakter İTP’den söz edilemez. Eğer
splenektomi yapılmamış/yapılamamış bir İTP hastasında bir çok tedavi
şekline (kortikosteroid, IVIg, immünsupresifler vb) yanıtsızlık söz konusu
ise ‘bir veya daha fazla ajana (hangileri olduğu belirtilerek) cevapsız
yeni başlangıçlı/ ısrarcı/ kronik İTP’ olarak belirtilmelidir.
ER‹K‹NDE PR‹MER ‹TP TANISI
Erişkin İTP’de tanı sekonder trombositopeni yapan nedenlerin dışlanması
ile konur. Tanı sırasında hastanın kanama dışında yakınması olmamalıdır: Ateş, kilo kaybı, terleme, bölgesel ağrı, eklem ağrısı, ağızda yaralar,
karın şişliği, purpura dışında cilt döküntüleri, sarılık yakınmaları primer
İTP ile uyumlu değildir. Anamnezde immün trombositopeniden sorumlu
olabilecek yakın zamanda geçirilmiş infeksiyonlar, tekrarlayan infeksiyon
atakları, immün yetersizlik sendromları düşündüren bulgular, hepatit
öyküsü, gebelik morbiditesi, otoimmün hastalıklar sorgulanmalıdır. Aile
öyküsünde trombositopeni ve buna eşlik edecek anomaliler (kalıtsal trombositopeni yapabilecek hastalıklara ait bulgular: işitme sorunları, böbrek
yetersizliği, iskelet anomalileri vb) üzerinde durulmalıdır (12-16).
İTP’li hastanın fizik muayenesinde tipik bulgu mor renkli cilt döküntüleri (purpura) ve mukozal kanamalardır. Eğer mor renkli döküntüler toplu
iğne başı gibi küçük noktacıklar halinde kanamaya sebep oluyorsa peteşi, bir santimetrekareden daha geniş çürükler şeklinde oluyorsa ekimoz
adını alır. Kanamalar genellikle mukoza kanamaları şeklindedir; burun
kanaması, diş eti kanaması, hipermenore, melena, hematemez, hematüri
görülebilir. Trombosit sayısı ne kadar düşük ise, kanama bulguları da o
kadar fazla olacaktır. Genellikle spontan kanamalar trombosit sayısının
30x109 altında olduğu olgularda ortaya çıkar. Trombosit sayısının 10x109
73
HematoLog
74
2012: 2● 2
altında olduğu olgularda ağız içinde hemorrajik büller, hayatı tehdit eden
kafa içi kanamalar veya gastrointestinal kanamaların olma riski artar. Hastanın yaşı, hemostazı bozacak başka hastalıkların bulunması (üremi veya
karaciğer sirozu gibi), kullanılan ilaçlar (aspirin, heparin gibi hemostazı
bozan ilaçlar), travma veya cerrahi girişim hastalarda kanama riskini arttıracaktır (Tablo 2). İTP hastalarında kanama bulguları dışında fizik muayene
normaldir. Palpabl organomegali varlığında mutlaka başka hastalıklar
aranmalıdır (1, 12-16)
Tam kan sayımında izole trombositopeni görülür. Menometroraji, gastrointestinal kronik kanama gibi durumlarda demir eksikliği anemisi gelişebilir. Ülkemizde hipokrom mikrositer anemi bulguları varlığında talasemi
minör de akla gelmelidir. Evans Sendromu (immün trombositopeni ve
immün hemolitik anemi) varlığını göstermesi açısından direkt antiglobulin
(Coomb’s) testi ve retikülosit sayımı yapılmalıdır. Kan grubu tayini önerilir.
Biyokimyasal incelemelerde karaciğer enzimleri, LDH, kreatinin, protein
elektroforezinde gama globulin miktarı, serum immünoglobulin miktarları
ve bilirubinler bakılmalı ve normal olduğu gösterilmelidir. Koagülasyon
testleri (protrombin zamanı, aktive parsiyel tromboplastin zamanı, fibrinojen, D-Dimer) İTP’li hastalarda normaldir. Bu hastalarda kanama zamanı
trombosit sayısını yansıtmaz, bu nedenle kullanılması önerilmez.
Periferik yaymada trombosit sayısının otomatik kan sayım cihazından çıkan
sonuç ile uyumluluğu mutlaka kontrol edilmelidir, yalancı trombositopeni
dışlanmalıdır. Periferik yaymada atipik hücreler, şistositler, Döhle cisimciği, eritrosit ve lökositlerde displazi bulgusu olmamalıdır. Dev trombositler
görülebilir.
Ülkemiz şartlarında mutlaka hepatit virüsleri (HCV, HBV) serolojik olarak
değerlendirilmelidir. HIV ile ilişkili trombositopeni artık ülkemizde de
görülmeye başlamıştır, HIV açısından da tarama yapılmalıdır. HelicobacTablo 2
■
İTP Hastalarında Kanama Riskini Arttıracak Durumlar
1) İleri yaş (>60-65)
2) Daha önce geçirilmiş kanama öyküsü
3) Gastrointestinal sorunlar: edimsel peptik ülser hastalığı, inflamatuar barsak
hastalığı vb.
4) İlaçlar: Antikoagülan ilaçlar, antiagregan ilaçlar, NSAİİ’lar, kemoterapötikler,
kinin….
5) Hemostazı bozacak başka sorunların olması: Karaciğer sirozu, üremi,
koagülasyon anormallikleri gibi..
6) Kontrolsüz hipertansiyon
7) Kafa travması ve diğer travmatik olaylar, cerrahi girişim, doğum
8) Yaşam biçimi, meslek koşulları
9) Gıdalar ve gıda ekleri: bitki çayları, tonik, tahin
ER‹K‹NDE ‹MMÜN TROMBOS‹TOPEN‹ (‹TP):
TANI VE TEDAV‹DE YEN‹L‹KLER
ter pylori (H. pylori) ile İTP arasındaki ilişki konusunda çelişkili yayınlar
mevcuttur. Japonya ve İtalya’dan yayınlanan çalışmalarda H. Pylori eradikasyonu ile cevap alınabildiği bildirilmektedir, ancak diğer ülkelerde
yapılan çalışmalar bu bulguyu desteklememektedir. Trombosit sayısının
30x109 altında olduğu olgularda ve hastalığın kronik olduğu olgularda
eradikasyon etkisiz görünmektedir (17). Bununla birlikte, son kılavuzlarda
eradikasyon tedavisinin ucuz ve basit olması nedeniyle uygulanmasında
sakınca görülmemiştir. H. Pylori tanısında üre-nefes testi veya dışkıda
antijen bakılması önerilmektedir (13,14).
İTP tanısında kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi yapılması da tartışmalıdır. Erişkin hastalarda anamnez, fizik muayene, periferik kan incelemesi
ve biyokimyasal incelemelerde bir anormallik saptanmadıysa kemik iliği
incelemesine gerek yoktur. Ancak tanı sırasında veya izleminde primer İTP
ile ilişkilendirilemeyen, başka hematolojik hastalık düşündürecek bulguları olanlarda mutlaka kemik iliği incelemesi yapılmalıdır. 60 yaşın üstündeki
hastalarda veya splenektomi yapılacak olan olgularda kemik iliği incelemesi yapılabilir (13-16).
İTP hastalarının ilk değerlendirmelerinde eğer SLE ve antifosfolipid sendromu düşündüren bulgular varsa veya aktive parsiyel tromboplastin
testi uzamışsa antifosfolipid antikorları ve sistemik lupus eritematozus
açısından serolojik değerlendirme (ANA, anti-ds DNA, serum kompleman
düzeyleri testleri) istenmelidir. Ayrıca trombosit glikoproteinlerine özgü
anti-trombosit antikorları, antitiroid antikorları ve tiroid fonksiyon testleri, doğurganlık yaşındaki kadınlarda gebelik testi, diğer akut veya ısrarcı
infeksiyonlar (CMV, parvovirüs gibi) açısından testler yapılabilir. Ancak
TPO, retiküle trombosit, trombosit yaşam süresi analizleri ve anti-trombosit antikorları testlerine bakılması önerilmez (13-16).
ER‹K‹NDE PR‹MER ‹TP TEDAV‹S‹
Erişkin İTP’de tedaviye başlamayı gerektirecek eşik trombosit değeri tartışmalıdır, ana belirleyici klinik bulgulardır. Hastada major kanamayı önleyebilecek güvenli bir trombosit sayısına ulaşmak hedeflenir. Trombosit
sayısı >30x109 olan ve herhangi bir kanama bulgusu olmayan hastalar
kanama riskini arttıracak durumlar açısından (Tablo 2) değerlendirilmelidir. Eğer bir kontrendikasyon yok ise tedavisiz takip edilmelidir. Trombosit
sayısı< 30x109 olanlarda veya trombosit sayısı >30x109 olup kanama bulgusu/riski olan hastalarda tedavi başlanmalıdır (13-16). İTP tedavisinde
son yıllarda kullanılmaya başlanan tedaviler eşliğinde yeni algoritmalar
oluşturulmaya çalışılmaktadır. Ülkemizde de Türk Hematoloji Derneği, ‘İTP
Tedavi Kılavuzu’ hazırlayarak bu konudaki önerilerini belirlemiştir (Şekil 1)
Yeni tanı konmuş erişkin İTP hastalarında birinci basamakta ilk tercih edilen ilaç kortikosteroidlerdir. Ülkemiz şartlarında metil prednizolon veya
75
HematoLog
76
2012: 2● 2
ekil 1
■
Türk Hematoloji Derneği Erişkin İTP Tedavi Kılavuzu.
deksametazon tercih edilmektedir. Kortikosteroid düşük doz (0.5-2 mg/kg
metil prednizolon) veya yüksek doz ( 500-1000 mg metil prednizolon, 40
mg/gün deksametazon) uygulanabilir. Her ikisinde de cevaplar benzerdir.
Son kılavuzlarda düşük doz 3 haftalık tedavi ardından yavaş yavaş azaltarak kesme yönteminin kısa süreli yüksek doz tedavi veya IVIg’e kıyasla
daha uzun süreli cevap oluşturduğu belirtilmektedir (14). Kortikosteroidlerin en önemli komplikasyonları Cushingoid görünüm, hipertansiyon, kan
şekerinde yükselme, psikoz, peptik yakınmalar ve osteopenidir. Dört hafta
kortikosteroid kullanıldığı halde cevap yok ise, tedavi kesilmelidir.
Eğer İTP hastasında birinci basamakta kortikosteroid kullanımına kontrendikasyon varsa, hasta Rh-pozitif ise, hastada otoimmün hemolitik
anemi (Evans sendromu) yok ise ve daha önce splenektomi yapılmadıysa
Anti-(Rh) D tedavisi kullanılabilir. Rutin dozu 50 µg/kg’dır, 75 µg/kg
uygulandığında IVIg ile aynı cevaplara sahip olduğunu gösteren çalışmalar
vardır. İnfüzyon süresinin kısa olması, etki süresinin uzun olması (3-4
hafta, bazı hastalarda bir kaç aya uzayabilir) IVIg’e kıyasla üstünlükleridir.
Ateş-titreme gibi infüzyon reaksiyonları nedeniyle mutlaka premedikasyon
gereklidir. Hemoliz bu tedavinin kaçınılmaz sonucudur, ancak bazen çok
ağır hatta fatal hemoliz gerçekleşebilir. DIC ve akut böbrek yetersizliği
bildirilmiştir (13-16).
Birinci basamakta kortikosteroid veya Anti-D uygulanamayacak hastalarda hızlı cevap isteniyorsa intravenöz immünglobulin (IVIg) kullanılabilir.
Kortikosteroidlere eş cevap oranları vardır, ancak cevap kısa sürelidir. Doz
ER‹K‹NDE ‹MMÜN TROMBOS‹TOPEN‹ (‹TP):
TANI VE TEDAV‹DE YEN‹L‹KLER
1 g/kg/1-2 gündür. Tedavi pahalıdır. Başağrısı, ateş, titreme, halsizlik,
bulantı, ishal, taşikardi, aritmi, böbrek yetersizliği, tromboz ve aseptik
menenjit önemli yan etkileridir. IgA içeren IVIg preparatları konjenital IgA
eksikliği olanlarda anafilaktik reaksiyona neden olabilir, bu olgulara IgA
içermeyen IVIg verilmelidir (13-16).
Hayatı tehdit eden ağır kanamaları olan, doğum veya operasyon gereken
İTP hastalarında trombositlerin acil olarak yükseltilmesi gerekebilir. Böyle durumlarda hızlı etkili ajanların birlikte kullanılması önerilir. IVIg (1
gr/kg tek veya gerekirse 2 doz) + kortikosteroid (pulse veya orta-yüksek doz) ardından trombosit süspansiyonu desteği en çok tercih edilen
kombinasyondur. İTP hastalarında trombosit süspansiyonları verildiğinde
otoantikorların hızla verilen trombositleri parçaladığı bilinmektedir. Bu
nedenle acil durumlar dışında trombosit süspansiyonu vermenin anlamı
yoktur. IVIg sonrasında verildiğinde trombositlerin daha uzun süre dolaşımda kalabildiği bilinmektedir. Anti-D’nin etkisi 4-5 günde başladığı için,
acil olgularda tek başına ilk seçenek olarak düşünülemez. Acil splenektomi
ciddi kanama riski nedeniyle ancak çok deneyimli merkezlerde düşünülebilir. Antifibrinolitik ilaçlar kanama miktarını azaltabilir (13-16).
Birinci basamak tedaviye yanıt vermeyen olgularda, ikinci basamak tedavilere geçilir. İkinci basamak tedavide eğer bir engel yok ise öncelikle
splenektomi tercih edilmelidir. Splenektomi klinik tabloya bağlı olarak,
mümkünse altıncı aydan sonraya bırakılmalıdır, çünkü bu dönemde hala
spontan remisyon şansı mevcuttur. Ancak birden fazla ajana cevapsız ve
ağır kanama bulguları olan yeni başlangıçlı veya persistan (ısrarcı) İTP’de
daha erken gündeme gelebilir. Splenektomiye %80 hasta cevap verir,
%66’sında cevap kalıcıdır ve en az 5 yıl boyunca ek tedavi gerekmez.
Tam cevap olmayanlarda da parsiyel veya geçici yanıt vardır. %14 hasta
yanıtsızdır, yanıtlı %20 hastada da yanıt zaman içinde kaybolur. Splenektomi açık veya laparoskopik yapılabilir. Aksesuar dalak varlığı, operasyon
öncesinde mutlaka araştırılmalıdır. Splenektominin en önemli komplikasyonları kanama, infeksiyon ve trombozdur. Splenektomi öncesinde
Hemofilus ‹nfluenza, pnömokok ve meningokok aşılarının yapılması önerilir. Splenektomi sonrası beş yılda bir pnömokok ve meningokok aşıları
tekrarlanmalıdır. Son 6 ayda rituksimab almış olgularda aşılama yeterli
olmayabilir, bu hastalarda B hücreleri düzeldiği zaman tekrarlanmalıdır.
Splenektomi mortalitesini bildiren çalışmaların çoğu eskidir, bu yayınlarda
mortalite oranları açık operasyonda %1, laparoskopikte %0.2 olarak bildirilmektedir (13-16). Ancak günümüzde bu oranların daha düşük olduğu
bilinmektedir.
Splenektomiye engel patolojisi olan olgularda refrakter İTP tedavisinde
kullanılan ilaçların kullanılması gündeme gelir (Tablo 3). Ülkemizde bazı
ilaçların İTP hastalarında splenektomi öncesinde kullanımı için Sağlık
Bakanlığı’ndan onay alınması gereklidir.
77
HematoLog
78
2012: 2● 2
Splenektomi sonrasında %20 olguda hemostazı sağlamaya yetecek kadar
trombosit düzeyi sağlanamayabilmektedir. Bu hastaların bir kısmında
trombosit sayısı 10x109 altında olmasına rağmen hastalar tolere edebilir,
yaşam kalitesi etkilenmeyebilir. Ancak bazı hastalarda ciddi kanama bulguları, ölüm riski, yaşam kalitesinde azalma bulunabilir. Bu hastalarda tedavi
belirlenirken hastanın medikal ve sosyal koşulları, ilaçların yan etkileri,
maliyetleri gibi bir çok faktör göz önüne alınarak kişiselleştirilmesi önerilir.
Refrakter İTP hastalarında tedavi seçenekleri Tablo 3’de özetlenmektedir.
İTP’de splenektomiden başka kür sağlayabilecek ikinci tedavi seçeneği
rituksimab (Anti-CD20 monoklonal antikor) kullanılmasıdır (13-16, 18).
Rituksimab kullanan hastalarda B hücrelerinin azalması, anti-trombosit
antikorlarını dramatik bir şekilde azaltmaktadır. Bu etki dışında rituksimabın T hücre fonksiyonlarını da etkileyerek düzenlediği gösterilmiştir
(18,19). Rituksimab tedavisine %60 olgu cevap verir, bunların %40’ı tam
cevap şeklindedir. Cevap erken (1-2 hafta) veya geç (6-8. haftalarda) ortaya çıkabilir. Başlangıçta cevaplı olguların %15-20’sinde 5 yıl ve daha fazla
süre cevap devam eder. Hastaların çoğunda cevap 1 yıldan uzun devam
eder, relaps olursa tekrar uygulamayla yeniden cevap oluşturabilir. Rituksimabın İTP’de hangi dozda kullanılacağı tartışmalıdır: 375 mg/m2 veya
100 mg/m2, haftada bir, toplam 4 doz uygulanabilmektedir. Düşük dozda
cevaba ulaşma süresi daha uzundur. Yüksek doz deksametazon ile kombine edildiğinde cevap oranlarının yüksek olduğu bildirilmiştir. Rituximab
edimsel hepatit B olan olgularda kullanılmaz. En ciddi yan etkileri progresif
multifokal lökoensefalopati, serum hastalığı ve anafilaktik reaksiyonlardır.
İTP hastalarında uzun vadede yan etkileri konusunda yeterli veri yoktur.
Rituksimab kullanılmış 313 İTP hastasını değerlendiren bir analizde, 19
hastada major istenmeyen olay olduğu (10 hastada hayatı tehdit eden
komplikasyon, 9 hastada ölüm) bildirilmiştir, mortalite oranı %2.9 olarak
belirtilmektedir (19), bu oran splenektomi mortalite oranlarından çok daha
fazladır.
Son yıllarda refrakter İTP tedavisinde kullanılan yeni bir ilaç grubu TPOreseptör agonistleridir. İTP’de anti-trombosit antikorlarının trombosit
yıkımını artırmaları yanında, megakaryositlerden trombosit yapımının da
azaldığı uzun yıllardır bilinmektedir. Bu hastalarda ağır trombositopeniye rağmen TPO düzeyleri beklenenden düşük bulunmuştur. Bu gözlemin
Tablo 3
■
Refrakter İTP’de Tedavi Seçenekleri
■ Rituksimab
■ Siklosporin
■ Azatioprin
■ Mikofenolat mofetil
■ TPO mimetikler
■ Vinka alkaloidleri
■ Siklofosfamid
■ Danazol
■ Dapson
■ Kombine kemoterapi protokolleri
■ Hematopoietik kök hücre nakli
ER‹K‹NDE ‹MMÜN TROMBOS‹TOPEN‹ (‹TP):
TANI VE TEDAV‹DE YEN‹L‹KLER
ardından 1994 ve 1995’de rekombinant insan TPO (rh TPO) ve pegile insan
rekombinant megakaryosit büyüme-gelişme faktörü (PEG-rHuMGDF) ile
klinik çalışmalara yapılmıştır. İlk çalışmalarda trombosit sayılarında belirgin artış görülmüş, ancak bu faktörlere karşı oto-antikorların gelişmesi
çalışmaların sonlanmasına neden olmuştur. Birinci jenerasyon ilaçların
ardından TPO-mimetik etki gösteren ajanlar geliştirilmiştir (20). Bu grupta
yer alan ve şu anda dünyada ruhsatlı olarak kullanılan iki ilaç Romiplostim ve Eltrombopag, TPO reseptörünü aktive ederek trombosit yapımını
arttırır. Romiplostim: 1-10 µg/kg dozlarda, haftada bir, ciltaltı injeksiyon
şeklinde kullanılır. Cevap 1-4 haftada ortaya çıkar, ilaç devam edildiği
sürece cevap korunur. Eltrombopag: 25- 75 mg/gün doz aralığında oral
olarak kullanılmaktadır. Etkisi ikinci haftadan sonra başlamaktadır. Her iki
ilaç da splenektomi olan ve olmayan hastalarda benzer etkilere sahiptir. Bu
ilaçlarla hastaların %20’sinde baş ağrısı, halsizlik, burun kanaması, artralji
gibi kolay halledilebilir yan etkiler görülür. Ancak TPO reseptor agonistlerinin en önemli istenmeyen etkileri ilacın kesilmesi ile trombositopeninin başlangıç değere göre %10 daha azalması (rebound trombositopeni),
kemik iliğinde retikülin lif artışı yapmaları ve trombotik komplikasyonlara
neden olmalarıdır. Eltrombopag kullanan hastaların %13’ünde karaciğer
testlerinde bozulma görülebilir. Bu ilaçların uzun süre kullanımına ait
güvenlik verileri henüz yeterli değildir (13-16, 20).
Refrakter İTP’de kullanılabilecek diğer ilaçlarla ilgili (Tablo 3) randomize
ve kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. Literatürde daha çok az sayıda
hasta içeren klinik deneyimler yer almaktadır. Azatioprin refrakter olgularda tercih edilir, genellikle iyi tolere edilir. Uzun süre kullanmak gerekir, bu tedavi sırasında lösemi gelişmiş İTP olguları bildirilmiştir. Vinka
alkaloidleri, özellikle yaşlı hastalarda tercih edilir, kür sağlayabilecek bir
ajan olduğu için tercih edilmektedir. 1 mg/haftada bir intravenöz olarak
uygulanır. En önemli yan etkisi nöropatidir. Siklofosfamid oral düşük doz
veya yüksek doz intravenöz injeksiyonlar şeklinde kullanılabilir. Kemik
iliğine ve gonadlara toksik etkileri ve olası lökomojenik etkisi kullanımını
sınırlamaktadır. Siklosporinin etkili olduğunu bildiren çalışmalar mevcuttur, ancak yan etkileri nedeniyle kullanımı sınırlanmaktadır. Danazol
erkeklerde ve post menapozal kadınlarda kullanılabilir, hirsutizm-virilizm
yan etkisi yüzünden genç kadınlar tolere edememektedir. Dapson ile İTP
tedavisinde az sayıda hastada başarılı sonuç bildirilmiştir. Glukoz-6fosfat dehidrogenaz eksikliğinde hemoliz yapacağı dikkate alınmalıdır.
Refrakter ve kanama bulguları olan olgularda, birden fazla ilaca cevapsızlık
durumunda kombine kemoterapiler (Siklofosfamid, prednizon,vinkristin,
azatioprin veya etoposid), Campath-1H (immün supresif etkisi çok şiddetlidir, hayatı tehdit eden infeksiyonlara neden olabilir), hematopoetik kök
hücre nakli (otolog va allo kök hücre nakli) yapılmış olgular bildirilmiştir.
Ancak bu tedaviler oldukça toksiktir, pahalıdır, uzun vadede yan etkileri
bilinmemektedir. Kolşisin, C vitamini, interferon-alfa, protein A immunadsorbsiyon kolonu, plazmaferezis, rekombinant faktör VIIa kullanımının
79
HematoLog
80
2012: 2● 2
İTP hastalarında yararı olmadığı gösterilmiştir. İTP hastalarında kanama
bulgularını azaltarak yaşam kalitesini arttıran destek tedavilerinden
mutlaka yararlanılmalıdır. Antifibrinolitikler (traneksamik asit), menstrüel
kanamaları engellemek için hormon tedavisi veya hormonlu rahim içi araç
uygulamaları destek tedavilere örnektir. Bu hastalarda kanama olasılığını
arttıracak ilaçlar hakkında bilgi verilmelidir. Gastrik yakınmaları olan hastalarda mide koruma tedavisi eklenmelidir (13-16).
Sonuç olarak 21. yüzyılda yeni geliştirilen ilaçlar sayesinde İTP hastalığının
tedavisinde alternatifler çoğalmıştır. Ancak bu ilaçların hangi hastalarda,
nasıl, ne dozda ve ne kadar kullanılması gerektiği konusunda kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. Yeni tedavilerin maliyetleri de göz önünde
bulundurulmalıdır. Bu konuda oluşturulacak ulusal kılavuzlar, hastaların
tedavisini ve izlemini kolaylaştıracağı için önemlidir (Şekil 1).
Kaynaklar
1. Diz-Küçükkaya R, Junmei Chen, Amy Geddis, Lopez JA. Thrombocytopenia,
(Chapter 119), Williams Hematology, Eight Edition, Editors: Lichtman MA,
Beutler E, Kipps TJ, Selighson U, Kaushansky K, Prchol JT, Mc Graw Hill Company,
USA; 2010.
2. McCrae K. Immune thrombocytopenia: No longer ‘idiopathic’. Cleve Clin J Med.
2011; 78:358-373.
3. Stasi R, Newland AC. ITP: a historical perspective. Br J Haematol. 2011;153:437450.
4. Blanchette M, Freedman J: The history of idiopathic thrombocytopenic purpura
(ITP). Transfusion Science. 1998; 19:231-236.
5. Dameshek W, Miller EB. The megakaryocytes in idiopathic thrombocytopenic
purpura, a form of hypersplenism. Blood. 1946; 1:27-50.
6. Harrington WJ, Minnich V, Hollingsworth JW, Moore CV. Demonstration of
a thrombocytopenic factor in the blood of patients with thrombocytopenic
purpura. J Lab Clin Med. 1951; 38:1-10.
7. Rabellino EM, Levene RB, Leung LL, Nachman RL. Human megakaryocytes II.
Expression of platelet proteins in early marrow megakaryocytes. J Exp Med.
1981; 154:88-100
8. McMillan R, Luiken GA, Levy R, Yelenosky R, Longmire RL. Antibody against
megakaryocytes in idiopathic thrombocytopenic purpura. JAMA. 1978; 239:
2460-2462.
9. Imbach P, Barandun S, d’Apuzzo V, Baumgartner C, Hirt A, Morell A, Rossi E,
Schoni M, Vest M, Wagner HP. High-dose intravenous gammaglobulin for
idiopathic thrombocytopenic purpura in childhood. Lancet. 1981; 1:1228-1231.
10.Stasi R, Evangelista ML, Stipa E, Buccisano F, Venditti A, Amadori S. Idiopathic
thrombocytopenic purpura: current concepts in pathophysiology and
management. Thromb and Haemost. 2008; 99:4-13.
11.Imbach P, Crowther M. Thrombopoietin-receptor agonists for primary immune
thrombocytopenia. NEJM. 2011; 365:734-741.
ER‹K‹NDE ‹MMÜN TROMBOS‹TOPEN‹ (‹TP):
TANI VE TEDAV‹DE YEN‹L‹KLER
12.Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, Michel M, Provan D, et al. Standardization
of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic
purpura of adults and children: report from an international working group.
Blood. 2009; 113:2386-2393.
13.Provan D, Stasi R, Newland AC, Blanchette VS, Bolton-Maggs P et al: International
consensus report on the investigation and management of primary immune
thrombocytopenia. Blood. 2010; 115:168-186.
14.Neunert C, Lim W, Crowther M, Cohen A, Solberg L Jr, Crowther MA. The
American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for
immune thrombocytopenia. Blood. 2011,117:4190-4207.
15.British Committee for Standarts in Haematology General Haematology
Task Force. Guidelines for the investigation and management of idiopathic
thrombocytopenic purpura in adults, children and in pregnancy. Br J Haematol
2003; 120: 574-596.
16.İTP Tanı ve Tedavi Kılavuzu. Türk Hematoloji Derneği, 2011.
17.Stasi R, Provan D. Helicobacter pylori and chronic ITP. Hematology Am Soc
Hematol Educ Program. 2008:31-32.
18.Stasi R: Rituximab in autoimmune hematological diseases: not just matter of B
cells. Semin Hematol. 2010; 47:170-179.
19.Arnold DM, Dentali F, Crowther MA, Meyer RM, Cook RJ, Sigouin C, Fraser GA,
Lim W, Kelton JG. Systematic review: efficacy and safety of rituximab for adults
with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med. 2007; 146:25-33.
20.Stasi R, Bosworth J, Rhodes E, Shannon MS, Willis F, Gordon-Smith EC.
Thrombopoietic agents. Blood Rewievs. 2010; 24:179-190.
81