İmmun Trombositopenik Purpura

İMMUN TROMBOSİTOPENİK
PURPURA
Doç. Dr. Serap Karaman
İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Pediatrik
Hematoloji-Onkoloji BD
İTP (İmmun Trombositopenik Purpura)
Tanım:
■ Trombositlere karşı oluşan otoantikorların
trombositlerin yaşam sürelerini kısaltması
sonucu gelişen ve trombositopeni ile
seyreden edinsel bir hastalıktır.
Bussel J. Disorders of platelets. In: Lanzkowsky P (ed). Manual of pediatric hematology and oncology. 5th edt.
San Diego: Elsevier Academic Press, 2011: 321-77.
• Trombosit glikoprotein komplekslerine (GP IIb/IIIa, Ib/IX, Ia/IIa, V ve IV)
karşı oluşan, genellikle IgG tipinde (Bazen Ig M tipinde) anormal bir otoantikor
gelişir.
• Dolaşan antikorlar trombosit membranlarına bağlanmaktadır
İTP
■
Primer İTP
■
Sekonder İTP
Etyoloji
•
•
Primer İTP: Dışlama tanısı olup, trombositopeni
yapan diğer sebeplerin bulunmadığının
gösterilmesi gerekir.
Sekonder İTP: Primer İTP dışında kalanlar
(Tanımlarken neden olan durum parantez içinde
yazılır).
Sekonder İTP
Güncel sınıflama
■
■
■
Yeni tanı konmuş (Akut) İTP:Tanıdan itibaren ilk 3 ay
Persistan (ısrarcı) İTP: Tanıdan itibaren 3-12. aylarda
olup spontan remisyona girmeyen veya tedavi
kesildiğinde remisyonda kalamayan olguları kapsar.
Kronik İTP: 12 ay veya daha fazla süren İTP olguları bu
grupta tanımlanır.
AKUT İTP’DE PATOFİZYOLOJİ
•
•
Viral veya bakteriyel antijenik yapının,
trombosit yüzey antijenleri (GpIIb/IIIa, GpIb IX,
GpIb/IIa, GpV,.. ) ile benzerlik göstermesi
Gelişen çapraz reaksiyon nedeniyle trombosit
glikoproteinlerine karşı otoantikor (IgG, IgA
ve/veya IgM tipinde) üretimi oluşması
Sonuç: Trombositlerin yıkım hızının artması
AKUT İTP’DE PATOFİZYOLOJİ
•
•
Plazmada bulunan antikor, megakaryositlere de
bağlanarak, megakaryositlerin erken yıkımına
da neden olabilir.
İnfeksiyona bağlı immun cevap mediatörlerinin,
trombosit üretimini baskıladığı gösterilmiştir.
KRONİK İTP’DE PATOFİZYOLOJİ
•
•
•
İmmun sistem regülasyonunda bir bozukluk olduğu,
doğuştan gelen bir defekt sonucu trombosit
glikoproteinlerine (özellikle GpIIb/IIIa) karşı spesifik
antikor oluştuğu ileri sürülmektedir.
İn vitro T hücre aktivasyonunu yansıtan IL-2, IFN-γ
ve/veya IL-10 gibi sitokin düzeylerinde artma;
T lenfositlerin supresör etkilerinde azalma
gösterilmiştir.
İTP’DE PATOFİZYOLOJİ (SONUÇ)
•
İTP’nin her iki formunda da immun yanıtın
sonlandırılmasında bir bozukluk olduğu
varsayılmaktadır.
AKUT İTP
•
<10 yaş (2-10 yaş) daha sık
•
Kız:Erkek oranı 1:1
•
Mevsimsel özellik (Kış ayları ve ilkbahar)
•
3-8 çocuk/100.000/yıl
Tanı
•
İmmun trombositopeni tanısı öncelikle
trombositopeni yapan diğer
dışlanması
•
nedenlerin
ile konmaktadır.
Günümüz koşullarında İTP tanısını kesinleştirecek
bir laboratuvar testi mevcut değildir.
Tanıda dikkat edilecek noktalar
•
•
•
•
Hastanın kanama dışında yakınması olmamalıdır.
Aile öyküsünde trombositopeni ve buna eşlik edecek
anomaliler sorgulanmalıdır.
Fizik muayene kanama bulguları dışında normal
olmalıdır.
Tam kan sayımında izole trombositopeni olmalıdır.
AKUT İTP/ÖYKÜ
•
•
•
•
•
Kanama Semptomları
Kanamanın tipi, ağırlığı, süresi
Daha önce yapılan invazif girişimlerde hemostaz
durumu
Sistemik Semptomlara dikkat..
Son 6 hafta içinde geçirilmiş infeksiyon veya aşılanma
(canlı virus !) hikayesi,
Tekrarlayan infeksiyonları olan çocukta immun
yetmezlik,
Otoimmun hastalık semptomları,
AKUT İTP/ÖYKÜ
•
•
•
•
İlaçlar (heparin, digoksin, sulfonamidler, kinin,
karbamazepin, valproik asid),
HIV infeksiyonu için risk faktörleri, maternal HIV
durumu,
Ailede trombositopeni veya kanama öyküsü,
Özellikle 6 aydan küçük çocuklarda perinatal ve
maternal öykü,
AKUT İTP’DE KLİNİK BULGULAR
•
•
•
•
•
Yaygın peteşi ve purpura, dışında tamamen SAĞLAM
GÖRÜNÜMLÜ bir çocuk
Mukoza (özellikle burun ve dişeti) kanamaları
Diğer kanama bölgeleri (GİS, vaginal mukoza, idrar
yolu, retina, konjunktiva), intrakranial kanama !!!
Organomegali ve lenfadenomegali
YOK….
Konjenital hastalığı destekleyen dismorfik bulgular
gözden kaçırılmamalı !
DİKKAT…
Boyundan yukarı alanlarda
peteşileri olan hastalarda izlem sırasında kanama riski daha
yüksek……..
•Kanama bulguları sıklıkla trombositopeninin derecesine
bağlıdır.
•
Trombosit sayısı 10.000-20.000/mm³ ise genellikle
peteşi, ekimoz ve hafif mukozal kanamalar,
•
<10.000/mm³ ise ağır mukozal kanamalar, hematüri,
intrakranial kanama ve menoraji gözlenebilmektedir.
•
AKUT İTP’DE LABORATUVAR
•
•
•
•
İzole trombositopeni, Diğer seriler yaşa göre normal
(vakaların %15’de hafif anemi var)
Trombosit sayısı < 20.000-30.000/mm³
Kanama zamanı uzun, PT, a PTT normal
Periferik yayma önemli….
-Psödotrombositopeni ?
-Trombosit yapı ve fonksiyonu
-Eritrosit morfolojisi
-Lökositler
Yardımcı testler
•
•
•
•
•
•
•
Ortalama trombosit hacmi,
Retikülosit sayımı,
Direkt Coombs testi,
Antinükleer antikor,
İmmunglobulin düzeyleri
HIV testi
Kemik iliği aspirasyonu.
KEMİK İLİĞİ ASPİRASYONU
•
•
Rutin (Tanı için) yapılmaz….
Hastanın hikayesi uymuyorsa veya fizik muayenede
sık rastlanmayan bir bulgu varsa (yüksek ateş, kilo
kaybı, kemik ağrısı, hepatosplenomegali, LAP),
•
Lökosit ve eritrosit sayısında da anormallik,
•
Tedavide steroid kullanılacaksa,
•
İVİG tedavisine yanıt alınamamışsa yapılır.
İTP’de anti-trombosit antikorların
tayini
•
İTP’li hastaların en az % 20’sinde
anti-trombosit antikorlar tespit
edilememektedir.
TEDAVİ/TARİHÇE
•
Werlhof-Sülfürik A., emetojenik ajan
•
18.yy ortaları- Flebotomi
•
1873-Smith-Kan transfüzyonu
•
1916-Kasnelson- Splenektomi
•
1950’li yıllar-Steroid tedavisi
•
1981-Imbach ve ark-İVİG
DESTEKLEYİCİ TEDAVİ
•
Fiziksel aktiviteyi kısıtlama,
•
Koruyucu başlık takma,
•
Yatak çevresine koruyucu pedler koyma,
•
Medikasyona dikkat !
TEDAVİ
•
•
•
Akut İTP'de tedavi verilip verilmemesi konusu
tartışma konusudur. Çünkü,
Akut İTP'li çocukların çoğu, tedavi verilmeden de
haftalar içinde tam olarak düzelir.
Hayatı tehdit eden kanama riski düşüktür
(%0,1-0,5)
İTP’de tedavi
•
•
•
Tedavinin intrakraniyal kanamayı önlediğine dair kesin
kanıt yok (Tedavi altında intrakranial kanama…)
Tedavi verilerek, kronik İTP gelişiminin önlenip
önlenmediği konusunda yeterli çalışma yoktur.
Tüm tedavilerin de yan etkileri vardır
İTP’de tedavi
Bekle ve izle.. (Trombosit sayısı > 20000/mm3 olan
ve kanaması olmayan olgular bir süre izlenebilir).
(Travmadan ve trombosit fonksiyonlarını bozan
ilaçlardan sakınılmalı)
•
•
•
Amaç trombosit sayısını yükseltmekten ziyade,
yeterli hemostazı sağlayacak trombosit düzeyini
elde etmektir.
Akut İTP’de birinci basamak tedavi
•
Kortikosteroidler
•
İVİG
•
Anti-D Ig G
•
Eğer hayatı tehdit edici bir kanama varsa
trombosit süspansiyonu da verilebilir.
STEROİD/ETKİ MEKANİZMASI
•
•
•
Antikorla kaplı trombositlerin fagositozunu inhibe
eder.
B lenfositlerden antikor üretimini baskılar.
Kapiller integrite sağlanır, vasküler prostasiklin
sentezinin inhibisyonu ile uzamış kanama
zamanının normale dönmesinde etkili olduğu
bildirilmektedir.
•
•
Steroidin yan etkilerine dikkat..
Tepeden tırnağa her sistem üzerine etkisi
var…
STEROİDLER/YAN ETKİLER
•
•
•
•
•
•
Kilo artışı
Cushing sendromu
Hipertansiyon
Hiperglisemi
Osteoporoz
Psikolojik sorunlar
İVİG/ETKİ MEKANİZMASI
•
•
•
Fc reseptörlerini bloke ederek trombositlerin
fagositozla yıkımını inhibe eder.
FcR taşıyan monosit ve lenfositlerden sitokin
sentezini ve serbestleşmesini etkiler.
İVİG anti-GpIIb/IIIa’ya karşı anti-idiotipik antikorlar
içermektedir. Bu antikorlar GpIIb/IIIa’ya karşı
otoantikorların bağlanmasını inhibe eder.
İVİG
Avantajları
- PLT sayısında hızlı
yükselme,
- Kemik iliği
aspirasyonu gereksiz,
- Steroid tedavisinin
yan etkileri yok.
Dezavantajları
- Yüksek maliyet,
- Uygulama zorluğu,
- Aseptik menenjit
benzeri etki
-Viral transmisyon!
TEDAVİ DOZLARI
İVİG
-0.8 mg/kg/doz, tek dozda
-1 g/kg/gün, 2 gün
-250 mg/kg/gün, 2 gün
-400 mg/kg/gün, 2 gün
-500 mg/kg/gün, 2 gün
-400 mg/kg/gün, 5 gün
STEROİDLER/TEDAVİ DOZLARI
Oral prednizon:
-2 mg/kg/gün, 14-21 gün
-60 mg/m²/gün, 21 gün
-4 mg/kg/gün, 4 gün ± (2 mg/kg/gün, 2-3 hafta)
-4 mg/kg/gün, 7 gün/ 14 günde azaltarak kesme
İntravenöz metilprednizon
-10-30 mg/kg/doz (max.1 gr), 3-5 gün
Anti-RH (D)
•
•
İVİG’den daha ucuzdur.
Yalnız Rh (+) ve splenektomi yapılmamış
hastalarda kullanılabilir.
•
RES’te Fc reseptör blokajı yapar.
•
Hemolitik anemi gelişebilir.
•
Doz: 50-75 mikrogram/kg/gün, IV
KRONİK İTP
•
Trombositopeni > 12 ay
•
Genellikle trombosit sayısı > 30.000/mm³
•
Vakaların % 40-79’u 3 ay-15 yıl içinde tam
remisyon (Plt sayısı > 100.000/mm³)
KRONİK İTP
•
Adolesanlarda daha sık,
•
Kızlarda daha sık,
•
Mevsimsel özellik yok,
•
Kollajen doku hastalıkları (1/3 vaka)
KRONİK İTP’DE KLİNİK BULGULAR
Başlangıç sinsi, genellikle semptomatik
KRONİK İTP’DE KLİNİK BULGULAR
Kronik İTP’de trombosit sayısı
20.000-70.000/mm³
KRONİK İTP’DE İSTENECEK LABORATUAR
TESTLERİ
Kemik iliği aspirasyonu,
• Tiroid fonksiyon testleri,
• İdrar incelemesi,
• Batın US
OTOİMMUN HASTALIKLAR açısından,
-ANA, Anti-dsDNA
-Sedimentasyon
-Retikülosit/Coombs
-Antifosfolipid antikorlar, Lupus antikoagülanı
•
KRONİK İTP’DE İSTENECEK
LABORATUAR TESTLERİ
•
•
•
•
•
•
•
•
Trombosit fonksiyon testleri,
Koagülasyon çalışmaları,
İNFEKSİYON
-HIV,
-Hepatit B, C
-Helicobacter pylori
İMMUN YETERSİZLİK
-Kantitatif Ig’ler -T/B hücre alt grupları
KRONİK İTP/TEDAVİ
Genel görüş:
Trombosit sayısı çok düşük
veya hasta semptomatik olmadıkça
tedavi vermemek yönünde…
Kronik İTP’de tedavi seçenekleri
■
Siklofosfamid
Danazol
Dapson
Alfa-İF
Kolşisin
Mikofenolat mofetil
Siklosporin
6 MP
Steroid
■
■ İVİG
■
■ Anti-D
■
■ Splenektomi
■
■ Rituximab
■
■ Azothioprin
■
■ Vinkristin
■
■ Vinblastin
*** TPO reseptör agonistleri olan romiplostim ve eltrombopag
■
*** Kök hücre nakli ??
SPLENEKTOMİ
❖
❖
❖
❖
❖
Farmakolojik tedavilere refrakter, çok düşük
trombosit sayısı olan hastalarda yapılabilir.
Beş yaşından büyük çocuklarda dikkat !
Splenektomiden en az 2 hafta önce Hib, pnömokok,
meningokok aşıları !
Post-op kanama ve post-splenektomi sepsis
(mortalite % 3-11) riski
Cevap vakaların % 60-90’da.
SPLENEKTOMİ
•
•
Dalak
-Antikor sentez yeri,
-Antikorla bağlanmış trombositin fagositozla
uzaklaştırılmasında RES’in önemli bir komponenti,
Splenektomi sonucunda hem antikor sentezi, hem
de trombosit fagositozu azalmakta, böylece
trombosit sayısı artmaktadır.
HAYATI TEHDİT EDEN KANAMADA
TEDAVİ
❖
IV metilprednizon 30mg/kg/gün (maximum 1 g)
❖
İVİG 1 g/kg/gün,
❖
Trombosit süspansiyonu,
❖
Gerekirse (özellikle kraniotomide) acil splenektomi,
❖
Bu önlemler yetersiz kalırsa plazmaferez.