Tek-gen hastalıkları-I

Tek-gen Hastalıkları
Genetik hastalıklar..
I. Tek-gen hastalıkları (bozukluklar)
II. Kromozomal hastalıklar (bozukluklar)
III. Kompleks hastalıklar (Multifaktöryel)
IV. Edinsel genetik hastalıklar !!!!!! (kanser)
Tek-gen Hastalıkları
Tek-gen hastalıkları tek bir nükleer gende
oluşan nutasyon sonucu ortaya çıkan genetik
bozukluklardır.
Çoğunlukla çocukluk çağında görülür
%1O’dan azı puberta sonrası
%1 kadarı üreme ve erişkin çağlarda ortaya
çıkar
TEK-GEN Hastalıkları;
I. Mendelian
II. Non-mendelian
Mendelian Tek-Gen
Hastalıklar
OMIM !!! (www.omim.org)
Bu sitede;
5000’e yakın mendelian kalıtımla geçen
hastalık
Bunların da %84’ünde mutant gen
tanımlanmıştır.
Kısa bir terminolojik
hatırlatma…
•
•
•
•
•
Genotip
Fenotip
Allel
Mutasyon
Polimorfizm
•
Homozigot
•
Heterozigot
•
Hemizigot
•
Compound (?) heterozigot
Mendelian kalıtım
Mendelian tek-gen hastalıklarda kalıtımın
belirlenmesinde 2 faktör rol oynar
I. fenotipe olan etkinin dominant ya da
resesif
II. Genin bulunduğu kromozomun otozom ya
da cinsiyet kromozomu olmasıdır
Mendelian kalıtım
•
Otozomal
X’e bağlı
Kızlar ve erkekler eşit
etkilenir
• Eşitlik söz konusu bile
olamazzzzz!!!
Erkekler X için hemizigot
Kızlarda X inaktivasyonu
Mendelian kalıtım
Resesif (çekinik)
DOMİNANT (BASKIN)
•
Fenotip yalnız
mytasyonu homozigot
taşıyanlarda ortaya çıkar
• Fenotip mutasyon
•
Mutasyonların çoğu
fonksiyon kaybı
türündedir (genin ürünü
oluşmaz ya da bozuktur)
taşıyıcılığı heterozigot
homozigot fark
etmeksizin ortaya çıkar
•
Homozigot mutasyon
taşıyıcılığında klinik ağır
olur
Böylece….
• Otozomal dominant
• Otozomal resesif
• X’e bağlı dominant
• X’e bağlı resesif
• Y’ye bağlı ????
Otozomal dominant kalıtım
Mendelian kalıtımla geçen genetik hastalıkları
%50’den fazlası
Bazılarının sıkığı oldukça fazla örn. Ailesel
hiperkolesterolemi 1/500
OD kalıtılan hastalıkların tek başlarına sıklıkları
yüksek olmasa da hastalığın sonraki kuşaklara
aktarılma riskinin yüksek olması yıllar içinde
görülme sıklıklarının artmasına yol açabilecek
potansiyeldedir !!!
OD Kalıtım Özellikleri
• Fenotip çoğunlukla her kuşakta görülür
• Etkilenmiş bireyin doğacak her çocuğunda
hastalığın görülme olasılığı %50’dir
• Etkilenmiş bireyin anne ya da babasının
etkilenmiş olması beklenir. İSTİSNA.. ??
İstisnalar..
• De-novo mutasyonlar
• Eksik penetrans
• Gonadal mozaisizm
Otozomal resesif kalıtım
• Nadir hastalıklardır
• Sıklıkları oldukça düşüktür 1/10001/100.000’lerle ifade edilir
• Hastalığın oluşması için her iki allelde de
mutasyonu taşımak gerekir (homozigot)
• Mutasyonun tek allelde olması durumuna
“taşıyıcılık” denir (OD kalıtımda taşıcyıcılık
yoktur)
Otozomal resesif kalıtım
OR hastalığın ortaya çıkması için 3 koşul
gereklidir;
ı. Taşıyıcı anne X Taşıyıcı baba
2. Taşıyıcı anne X Etkilenmiş baba (ya da tam
tersi)
3. Etkilenmiş anne X Etkilenmiş baba
Akrabalık…
• OR hastalıkların toplumda taşıyıcılık sıklıkları
oldukça düşüktür.
• Taşıyıcılıklar belli bölgeler ya da belli etnik
gruplarda topluma oranla daha yüksek
sıklıkla görülür.
• Akrabalarda benzer genleri taşıma olasılıkları
topluma göre çok çok daha yüksektir.
Akrabalık dereceleri
AKRABALIK
1. Derece akrabalar : anne baba kardeş ve
çocuk
2. Derece akrabalar : teyze, dayı, amca, hala,
üvey kardeş
3. Derece akrabalar: kuzenler
Akrabalık dereceleri
KUZENLİK
1. Derece kuzen : dayı, hala, teyze, amca
çocukları
2. Derece kuzen: dayı, hala, teyze, amca
çocuklarının çocukları
OR kalıtım özellikleri
• Fenotip her kuşakta görülmez
• Etkilenen bireyler çoğunlukla tek kuşakta
kardeşler şeklindedir.
• Kızlar ve erkekler eşit etkilenir
• Etkilenen bireyin anne ve babası
semptomsuz taşıyıcıdır.
• Çoğunlukla akrabadır
OR kalıtım özellikleri
• Taşıyıcı ebeveynin doğacak her çocuğunda
• hastalığın görülme olasılığı %25
• Kendileri gibi taşıyıcı olma olasılığı %50
• Tamamen sağlıklı olma olasılığı %252tir
• De-novo mutasyon hemen hemen hiç
görülmez.
X’e bağlı kalıtım
Cinsiyetin belirlenmesinden sorumlu X ve Y
kromozomları otozomların aksine her iki cinste
sayısal farklılık gösterir.
Bu nedenle de bu kromozomlar üzerindeki
genlerde meydana gelen mutasyonlara bağlı
fenotip cinsiyete göre değişkendir.
X’e bağlı dominant kalıtım
Aslında OD kalıtıma andırır ancak aile
ağacında babadan oğula geçiş görülmez.
Bu kalıtımla geçiş gösteren hastalık sayısı
fazla değildir.
XD kalıtım özellikleri
• Mutasyonu X kromozomunda heterozigot
taşıyan bireylerde fenotip görülür.
• Etkilenmiş kızın doğacak tüm çocuklarında
hastalığn görülme olasılığı %50’dir.
• Etkilenmiş erkeklerin tüm kızları hasta tüm
erkek çocukları sağlıklıdır.
• Etkilenmiş kızlar etkilenmiş erkeklere göre
genellikle daha hafif fenotipe sahiptirler
X’e bağlı resesif kalıtım
Aile ağacında son derece kolay anlaşılan bir
kalıtım paterni gösterir.
Erkeklerin X açısından hemizigot olamaları
nedeniyle mutasyonlu X’i taşıdıkları sürece
fenotipin görülmesi kaçınılmazdır.
XR kalıtım özellikleri
• Erkeklerde fenotipn görülme olasılığı kızlara
oranla çok daha yüksektir.
• Taşıyıcı kızlar çoğunlukla klinik bulgu
vermezler
• Olguların belirgin oranı de-novo mutasyonla
ortaya çıkar.
XR kalıtım özellikleri
• Taşıyıcı annenin doğacak
• Her kız çocuğunun taşıyıcı olma olasılığı
%50
• Her erkek çocuğunun hasta olma olasılığı
%50’dir.
• Etkilenmiş her erkeğin doğacak
• Tüm kız çocukları hasta
• Tüm erkek çocukları sağlıklıdır.
Kızlarda XR hastalık hiç mi
görülmez??
XR hastalığın kızlarda
görülmesi..???
• Taşıyıcı anne X etkilenmiş baba
• Kızın Turner Sendromu olması
• Mutasyonun taşındığı allelin diğer
kopyasında da de-novo mutasyon olması
• X-inaktivasyonunda farklılık
• Sex-reversal ve XR hastalığın birlikte
bulunması