İstanbul Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji AD Prof. Dr. Filiz Aydın Dominant / resesif tanımları Otozomal ve gonozomal kalıtım nedir? İnkomplet dominant/ kodominant ne ifade eder? Pedigri nedir, Neden yapılır? Otozomal dominant etki Otozomal resesif etki Genotip Kişinin tüm lokuslarında veya tipik olarak tek bir lokusta genetik yapıyı oluşturan alleller kümesi olarak tanımlanabilir Fenotip Genotipik özelliğin morfolojik, klinik, biyokimyasal veya moleküler özellik olarak gözlemlenebilen ekspresyonudur Wild-tip (yabanıl tip) normal allel Bireylerin çoğunda (ya da doğada en yaygın halde) bulunan versiyon Mutant allel, bir nükleotid dizisi yada DNA düzenlemesinde kalıcı bir değişiklik durumunu ifade eder • Wild-tip (yabanıl tip) normal allel • Mutant allel • Homozigot (A/A) (a/a) • Heterozigot (A/a) Tek gen hastalıkları Tek bir lokustaki alleller tarafından belirlenen bozukluklardır Monogenik (tek gen) kalıtsal hastalıklar, mutant genin üzerinde bulunduğu kromozoma göre otozomal veya gonozomal olarak adlandırılırlar. Heterozigot ve homozigot durumda etki göstermelerine bağlı olarak dominant veya resesif olarak ifade edilirler. Mutant gen etkisi? Bir mutant genin varlığında normal allelin gen ürünü işlevini yerine getirebilmek için yeterli midir? Evet yeterlidirHayır yeterli değildir- Aynı loküste yer alan bir gen çiftinin birinde oluşan fonksiyonel değişikliğin hastalığın oluşması için yeterli olduğu hastalıklar otozomal dominant kalıtım örneği gösterirler. Mendel tipi kalıtımla geçen tek genli hastalıklarda kalıtım biçimleri -Otozomal kalıtım Otozomal dominant Otozomal resesif - Gonozomal kalıtım X’e bağlı dominant X’e bağlı resesif Y- kromozomal (nadir) Kalıtsal karakterlerin kuşaklar boyunca nasıl dağıldığının izlenmesi için Pedigri yöntemi kullanılır. Pedigri ; aile (soy) ağacının çıkarılması işlemidir. Aile ağacının incelenmesi, çoğu kez tanının konması ve bu şekilde hastalığın doğal gidişi ve prognozu hakkında aileye bilgi verilmesine yardımcı olur. Ailedeki bağlantıları ve hastalıkları sembollerle anlatır. PEDİGRİ ÇİZİLMESİ En az üç generasyon araştırılır. Yakınlarda benzer şikayetler var mı? Ölen kardeş var mı? Düşükler ve ölü doğumlar? Farklı ebeveynlere sahip çocuklar? Akraba evliliği? AİLE AĞACI ÇİZELGELERİNDE SIKLIKLA KULLANILAN SEMBOLLER: Thompson & Thompson Tıbbi Genetik- 6. baskı BİREYLER NUMALANDIRILIR. GENERASYONLAR ROMEN RAKAMLARI İLE GÖSTERİLİR. I 1 ve III 1 hasta bireyler Diğerleri normal Belli bir niteliği nedeniyle araştırıcı tarafından ilk görülüp incelenen kişiye proband veya indeks vaka (erkek ise propozitus, dişi ise Propozita) adı verilir. Proband - Propozitus-indeks vaka Aile ağacının çizilmesine neden olan olgu bir ok ( ) veya p harfi ile de gösterilebilir. Aynı loküste yer alan bir gen çiftinin birinde oluşan fonksiyonel değişikliğin hastalığın oluşması için yeterli olduğu hastalıklar otozomal dominant kalıtım örneği gösterirler. Fenotip:Bir genotipin morfolojik, klinik, biyokimyasal veya moleküler özellik olarak gözlemlenebilen ekspresyonudur Otozomal dominant kalıtım-(OD) Yapısal protein bozukluklarına yol açan gen mutasyonları genellikle dominant tip kalıtım örneği gösterir. Dominant kalıtım biçimi gösteren hastalıkların, hasta anne ya da babadan doğan çocuklarda olma olasılığı %50’dir, bu olasılık kız ve erkek çocuklarda eşittir. Aile ağacı dikey bir patern gösterir. Genetik hastalık her kuşakta kendini gösterir. Otozomal dominant kalıtım-(OD) Mendelyen kalıtım gösteren 6000’den fazla fenotipin yarısından fazlası dominant özelliktedir Bazı OD bozuklukların insidansı belli coğrafik bölgelerde yüksektir. OD hastalıkların çoğu tek başlarına nadir görülmekle birlikte, çok sayıda olmaları toplam insidansı yükseltir Otozomal dominant kalıtım-(OD) Etkilenmiş anne ve baba A/a Homozigot etkilenmiş 1/25 Aa OD bozukluklar genellikle homozigotlarda heterozigotlara oranla daha şiddetli görülür Aa Aa AA Klinik olarak Aa Heterozigot etkilenmiş 1/50 aa Homozigot /heterozigot ayrımı Etkilenmemiş 1/25 bir çok durumda yüksek bir kesinlikle yapılabilir. FGFR mutasyonu İnsan fibroblast büyüme faktörü reseptörleri, mutasyonları ve bunların ilgili fenotipleri. Otozomal dominant kalıtım-(OD) Kısa ekstremiteler, büyük baş,basık burun kökü, belirgin alın özellikli bir iskelet bozukluğu ile karakterize Akondroplazi Kemikleşme süreci, kıkırdak veya kemik oluşumunda önemli olan FGFR3 gen mutasyonu etkili Fibroblast büyüme faktör reseptörü-3 4p16.3 bölgesinde yer almaktadır. Homozigot olan Akondroplazik hastalar heterozigotlardan daha fazla etkilenir ve sıklıkla erken bebeklik dönemlerini bile yaşayamazlar İnkomplet daminant Otozomal dominant hastalıklar homozigotlarda heterozigotlara göre daha ağır seyreder Hastalık bakımından heterozigot olan kişi; İki homozigot’un (AA ve ya aa) arasında bulunduğu bir yerde olduğu zaman bu dominantlık inkomplet dominant olarak açıklanır. Otozomal Dominant Hastalıklar Ailesel hiperkolesterolemi (Familial hypercholesterolemia) Hastalık şiddeti mutant allelin heterozigot (1:500) ya da homozigot (1:250.000) bulunma durumu ile ilişkili, Homozigotlarda; erken dönem aterosikleroz (arterlerde kolesterol plak birikimi), 5-20 yaşlar arası kalp krizi ve erken ölüm nedeni olabilir, Otozomal dominant kalıtım Mendelyen hastalıkların yarısından fazlasını oluştururlar Tipik bir OD kalıtımında ; etkilenmiş kişi, etkilenmiş bir anne ya da babadan doğar. Hastalık genellikle kuşak atlamaz. Erkekten erkeğe geçiş özelliği nedeniyle, X’e bağlı dominant kalıtımdan ayrılır. Yeni mutasyonlar oldukça çoktur. İzole vakaların önemli bir kısmı de novo mutasyonlara bağlıdır Nörofibromatoz Tip I I II III IV Hiperpigmente cilt lekeleri (café-au-lait lekeleri) Hastalığın karakteristik deri belirtileri hiperpigmente maküller (café-au-lait ), Nörofibrom denilen deri ve deri altında yerleşim gösteren tümörler Koltuk altı gibi vücudun katlantı yerlerinde aksiler çillenmeler Nörofibromatozis çok sayıda organ ve sistem tutabilir. Kemik kistleri, patolojik fraktürler, kemik hipertrofisi, skolyoz, hidrosefali, orantısız ekstremiteler gibi iskelet anomalileri, Daha az sıklıkta mental retardasyon, sentral sinir sistemi tümörleri, Nörofibromlar ve sinir sistemi veya kasta kanser gelişimi Hastalık ekspresyonu değişkendir Aynı soyda bile daha hafif etkilenmiş bireylerin yanında ağır etkilenmiş bireyler olabilir Azalmış penetrasyon Değişken ekspressivite Pleotropi OD kalıtım gösteren hastalıklara örnekler - Akondroplazi - Polipozis coli - Ailesel hiperkolesterolemi - Huntington koresi - Nörofibromatoz Tip I - Marfan Sendromu - Osteogenezis İmperfekta - Erişkin polikistik böbrek Otozomal Resesif (OR) Kalıtım Tek gen hastalıkların yaklaşık üçte birini oluşturular. Mutant gen etkisinin homozigot olarak taşıyanlarda ortaya çıktığı kalıtım biçimidir. Doğuştan metabolizma bozukluklarının büyük bir bölümü bu grup içinde yer alır. Taşıyıcı olan kişilerin fenotipleri normalden farklı değildir. Homozigotlar mutant geni heterozigot olarak taşıyan anne ve babadan almış olmalıdır (taze mutasyon hariç) Otozomal Resesif (OR) Kalıtım Hastalık iki heterozigotun evliliği ile ortaya çıkar. Eşey farkı gözetmez. Otozomal Resesif (OR) Kalıtım İki heterozigotun evliliği ile ortaya çıkar. Eşey farkı gözetmez. Otozomal resesif hastalıklar her kuşakta kendini göstermez . Otozomal Resesif (OR) Kalıtım Anne ve baba Çocuk için risk Taşıyıcı X Taşıyıcı R/r x R/r ¼ R/R, ½ R/r, ¼ r/r 3/4 etkilenmemiş 1/4 etkilenmiş Taşıyıcı X Etkilenmiş R/r x r/r ½ R/r, ½ r/r 1/2 etkilenmemiş 1/2 etkilenmiş Etkilenmiş X etkilenmiş r/r x r/r r/r Tümü etkilenmiş Etkilenmiş X Sağlam r/r x RR R/r Tümü taşıyıcı Normal allel Mutant allel R ile r ile gösterilmiştir Otozomal Resesif (OR) Kalıtım OR hastalıklar, akraba evliliğinden doğan çocuklarda daha sık görülür. Bu durum, bu tip evliliklerde, anne ve babanın aynı mutant geni ortak aile bireylerinden alma olasılığının, ortak bir atadan gelmeyen kişilerin yaptığı evliliklere göre daha yüksek olmasından kaynaklanır. Akraba evlilikleri, ender görülen resesif hastalıkların toplumdaki sıklığını arttırır. Akraba evlilikleri Phenylketonuria (PKU) • Ortak atadan gelen bireylerin evliliği • Otozomal resesif hastalıkların ortaya çıkışında önemli. aa a a a a a a aa Otozomal Resesif (OR) Kalıtım OR hastalığı olan bir kişi bu mutant gen için heterozigot taşıyıcı olan birisi ile evlenirse ,çocukların yarısı hasta ve yarısı fenotip olarak normal, ancak taşıyıcı olacaktır. Böylece aile ağacına bakıldığında ,ailede anne yada babadan birinin hasta olması,çocuklarında %50 hasta olması otozomal dominant bir hastalığı düşündürmektedir.Bu kalıtıma bu yüzden quasidominant (dominant kalıtıma benzer) denmektedir Rr Rr rr rr rr Rr Otozomal Resesif (OR) Kalıtım - a -1 antitriptin eksikliği - Albinizm - FKU - Alkaptanuri - Kistik fibrozis - Hurler Sendromu (Mukopolisakkaridozis) - Orak hücreli anemi - Glikojen depo hastalığı - a –talasemi - Tay-Sachs - Adrenogenital sendrom Klinik Olgu:1 9 yaşındaki Nils , güneş yanığının bir türlü geçmemesi nedeni ile doktora götürülmüştür, Korneaları ‘bulutlu’ olduğu için farklı bir bakışa sahip, akıllı bir çocuk, okul başarısı iyi. Derisinde özellikle bazı yerlerde neredeyse birleşmiş çilleri mevcut, bu alanlarda deri kurumuş ve kalınlaşmış görünüyor. İlginç olan bu bölgeler yüzü, kulakları ve dirsekleri ile sınırlı. Çillere ek olarak, bu bölgelerde derin pembe renkli eritemler ve küçük ve kabarık beyaz renkli siğiller ve ayrıca yaz boyunca dilinin ucunda iyileşmeyen bir yaradan şikayeti var. Annesi Nils’in her zaman güneş yanığına karşı duyarlı olduğunu, Plajda koruyucu kremlere rağmen t-shirt ve pantolon giydirdiğini belirtiyor, Diğer kardeşlerinde böyle bir duyarlılık yok, Baba güneşe karşı duyarlı ve ‘deri kanseri ‘ teşhisi var, Nils’in kolundaki lezyonlardan ve dilinden ince bir biyopsi alınarak incelendi Xeroderma Pigmentosum ( XP) Erken çocukluk döneminde başlar, Güneş ışığı ile indüklenmiş premalign- malingn değişiklikler ile karakterize Otozomal resesif bir hastalık Bazal hücreli karsinomlar sık Hayat boyu melanoma riski Kseroderma Pigmentozum’un hücre biyolojisi Klinik Olgu:2 16 yaşındaki erkek çocuk,dispne şikayeti ve anemik olduğu için hematolog’a yönlendirilir, Kalıtsal DNA onarım mekanizmaları yetersizliği yüzünden, güneşe aşırı hassas olurlar. Normal olarak UVB’nin neden olduğu hasarlar endonükleazlar tarafından ortamdan uzaklaştırılır Işığın sebep olduğu istenmeyen DNA hasarını ortadan Soluk, cılız,yarayan kısa önçeşitli kol veendonükleazlardan baş parmaklara sahip, yaşına kaldırmaya yoksundurlar küçük göre Hasarlı DNAgörünüyor. segmenteleri p53 gibi bir tümör süpressesör içeriyor ise, genilerinide Doktor omuzlarında ve sırtında kahverengi lekeler fark ediyor. Etkilenmiş hücrelerde kontrolsüz proliferasyon ve tümör oluşumu görülmektedir Doktor; Kan tahlili ve kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu, İskelet filmi, Diğer kardeşlerden doku tipleme sonuçlarını istedi, - kan sonucu; eritrosit makrositozu, büyük trombositler , azalmış lökosit sayısı - ilik incelemesi; tüm serilerde hipoplazi ve ilik yağında %85 ‘e varan artış - kromozom kırıklarında artış - radius ve kısa başparmak anomalileri Fanconi anemisinin hücre biyolojisi Çapraz bağlayıcı ajanlara karşı duyarlılık Mitomisin C (MMC) Diepoksibutan (DEB) Fanconi Anemisi 8 komplemantasyon grubu A, B, C, D1, D2, E, F, G En yaygını A Fanconi anemisi Kemik iliği yetmezliği Lösemi Gastrointestinal kanser riski yüksek HLA uyumlu kardeşten kemik iliği nakli uygulanıyor Hasta artık dispneik değil Tüm hayatı boyunca kanserin erken bulgularına karşın dikkatli olmak zorunda