Slayt 1 - İstanbul Tıp Fakültesi

İstanbul Tıp Fakültesi
Tıbbi Biyoloji AD
Prof. Dr. Filiz Aydın
X kromozomu üzerindeki genler için;
 Erkekler --------------hemizigottur
 Kadınlar-------------- mozaiktir
X’e bağlı resesif kalıtım
 Erkekler hasta
 Kadınlar
heterozigot ise......
homozigot ise..........
Genotipler
Fenotipler
Erkekler
XH
Xh
Etkilenmemiş
Etkilenmiş
Dişiler
XH/XH
XH/Xh
Xh/Xh
Homozigot etkilenmemiş
Heterozigot
Homozigot etkilenmiş
X’e bağlı resesif kalıtsal hastalıklar tipik olarak tüm erkeklerde görülürken
kadınlarda nadiren görülür
H ----- Normal allel
h------ mutant allel
X’e bağlı resesif kalıtım
X’e bağlı resesif kalıtım örneği
X kromozomuna bağlı resesif
kalıtım
 Hastalıklar erkeklerde görülür, kadınlar taşıyıcı
 Hasta babanın erkek çocukları normal
 Hasta babanın kızları taşıyıcıdır
erkek torunlarında %50 olasılıkla hastalık görülecektir
Anne taşıyıcı, baba da hasta değil,
 Çocuğun hasta olması
mümkün mü?
 Yumurta veya spermde bir gen değişikliği meydana
gelebilir,
Aynı hastalıktan etkilenmiş başka bir hasta çocuğa
sahip olma olasılığı düşük.
Etkilenmiş hasta çocuk, bu hastalığı kendi
çocuklarına aktarabilir.
HEMOFİLİ A
Faktör VIII eksikliğinde görülür
 Pıhtılaşma sürecinde etkili bir protein,
Faktör VIII’in eksikliğine bağlı, kanın normal şekilde
pıhtılaşmadığı
X’ bağlı bir hastalıktır.
Etkilenmiş Erkek x Normal kadın
XH
XH
Xh
XH /Xh
XH/ Xh
Kızlar: TÜMÜ taşıyıcı
Y
XH/ Y
XH/Y
Oğullar: TÜMÜ sağlıklı
Normal Erkek x Taşıyıcı kadın
XH
Xh
XH
XH /XH
Y
XH/ Y
XH/ Xh
Xh/Y
Kızlar: ½ normal / ½ taşıyıcı
Oğullar: ½ normal / ½ etkilenmiş
Hasta erkek –taşıyıcı kadın
Paternal
Hemofili A
Maternal
X
x
x
Xx
Y
XY
1/2
xx
XY
xY
1/2
1/2
F
normal
Olası hasta
1/2
M
1/2
taşıyıcı
1/2
hasta
1/2
1/2
Hemofili A
 Kalıtımsal doğası ve kalıtım şekli
çok önceden beri bilinmektedir
 İngiltere kraliçesi Victorya’nın soyunda
‘’ kraliyet hemofilisi’’
Princess Alix (Alexandra) Queen Victoria
Princess Irene
-Generasyon atlar
- erkekleri etkiler
-- Hemophilia (no factor VIII)
İzole vakalarda üç açıklama
Doğrunun bilinmesi çocuğun
ve diğer yakınlarının riskini
belirlemek için önemli
X kromozomuna bağlı resesif
kalıtım
 Hastalıklar erkeklerde görülür, kadınlar taşıyıcı
 Hasta babanın erkek çocukları normal
 Hasta babanın kızları taşıyıcıdır
erkek torunlarında %50 olasılıkla hastalık görülecektir
Resesif kalıtımda;
 Dişi birey homozigot ise hastadır
 Kız çocukların homozigot olması daha çok akraba
evlilikleri nedeni ile meydana gelir
Kırmızı yeşil renk körlüğü
X’e bağlı resesif kalıtım
özelliği gösterir.
Tek X kromozomunu
mutant alan erkekler
hasta, dişiler taşıyıcı
Anne ve babadan
mutant X kromozomu
alan etkilenmiş
homozigot dişi akraba
evliliği sonucunda
meydana gelir.
X’ BAĞLI RESESİF KALITIM ÖZELLİKLERİ
 Özelliğin insidansı erkeklerde dişilere göre daha
fazladır
 Hasta olan erkeğin tüm kızları taşıyıcı / erkek
çocukları normaldir.
 Kızlarının oğulları mutant geni alma olasılığı %50
X ‘e bağlı resesif kalıtım-1
 X’ e bağlı hastalıklar pek çok aile içinde tek olgu
şeklinde (sporadik) karşımıza çıkabilir.
 Annenin ovumunda ilk defa bir mutasyon
olmuştur.
 Bu durumda anne taşıyıcı değildir.
 Mutasyon ilk defa bu çocukta olduğundan diğer
kardeşleri sağlamdır.
Klinik Vaka
 11 yaşındaki erkek çocuğu Robbie Franklin nefes darlığı
şikayetiyle tekerlekli sandalyede hastaneye getirildi.
 Son üç gündür dolu dolu öksürüyordu ve ateşi 39.7º C’ye
çıkmıştı.
 Fiziksel muayene sonuçlarına göre zayıf ama gelişimi
normal bir çocuktu; belirtilen yaştan daha küçük
görünüyordu.
 İki bacağında da ayak bileklerinden kalçalarına kadar
uzanan çelik ateller takıyordu ve sırt omurlarında
belirgin bir skolyoz vardı. Kan basıncı normaldi ama
nabzı 112 mmHg’ye çıkmıştı.
 Akciğer muayenesinde perküzyona duyarsız bir alan,
stetoskop muayenesinde kaba bir hırıltı, ve nefes alma
sırasında sağ alt lobda kulak tırmalayıcı bir friksiyon sesi
mevcuttu.
 Dizartri (beyindeki lezyona bağlı konuşma bozukluğu)
ve zihinsel yavaşlık yüzünden çocuğun kendisinden
anemnez almak zordu.
 Annesinin söylediğine göre Robbie üç yaşına kadar
normal görünüyordu.
 Sonra kardeşleriyle oynarken sık sık düşmeye başladı ve
bacak kasları o kadar zayıfladı ki dik durabilmek için
büyük mücadele vermek zorunda kalıyordu.
 Dört yıl önce bacaklarında ağrılı kontraktürler ortaya
çıktı (kasın devamlı kasılma halinde oluşu ve aksi
istikamette yaptırılan harekete direnç göstermesiyle
belirgin eklem bozukluğu),
 İki yıl önce ise bu kontraktürler yüzünden çelik atellere
ihtiyaç duydu.
 Bir yıl önce ilerleyen güçsüzlüğünü kontrol altına almak
için oral prednizon (40mg/gün) tedavisine başlandı.
 Daha önce hiç akciğer sorunu yaşamamıştı.
• Distrofin geni:
– Xp21’de lokalizedir
Duchenne tipi müsküler distrofisinin (DMD)
hücre biyolojisi, tanısı ve tedavis
 Genç erkeklerde proksimal ekstrmite kaslarında ilerleyici
güçsüzlük ile seyreden X’e bağlı resesif bir hastalık,
 Sarkolemma proteini distrofindeki genetik bir anormallikten
kaynaklanır.
 Distrofin, ECM’de laminin ile sitoplazmadaki F-aktini
bağlayan bir protein.
Mutant protein bağlantıyı yapamaz ve hücre zarı stabilitesi
bozulur
Duchenne tipi
müsküler distrofisi-(DMD)
SEMPTOMLAR:
 1 / 3500 erkek doğumda
 5 yaşından önce görülür
 Progressive kas zayıflığı
 Çoğunlukla 12 yaşlarında
tekerlekli sandalyeye
bağımlılık gelişir.
 Letaldir.
X’e bağlı ağır kas distrofisi
 Cinsiyet oranlarında belirgin farklılık
 Erkekler ağır olarak etkilenme
 Hastalık seyri açısından fark yok
X’e bağlı ağır kas distrofisi
(DMD)
 Taşıyıcı kadın genellikle normal –neden?
Hem erkek kardeş hem de erkek çocuklar
etkilenmişse kadın “zorunlu taşıyı”cı
Zorunlu yaşıyıcı annenin kız çocuklarının
“zorunlu taşıyıcı “ olma riski 1/2
X’e bağlı resesif kalıtım
 Taşıyıcı kadın klinik olarak normaldir
 Sağlıklı bir annenin;
-
hem çocuğu hem de erkek kardeşi etkilenmiş
birden fazla etkilenmiş erkek çocuğu varsa
 Zorunlu taşıyıcı olması beklenir
 Zorunlu taşıyıcı annenin kız çocuklarının ise yarısı
taşıyıcı olmak durumundadır
 Ailede bir DMD gen mutasyonu varlığı biliniyorsa
 DNA analizi yapılabilir
CK (Kreatin Kinaz) birçok farklı doku ve hücrelerde
üretilen ve vücut enerjisini sağlayan bir enzim
türüdür.
 Taşıyıcı durumunun belirlenmesinde serum kreatin
kinaz seviyesi değerlendirilir
X’ BAĞLI RESESİF KALITIM

Kadınlar X’e bağlı kas distrofisinden
etkilenebilir mi?
Olasılıklar
I- Taşıyıcı kadının diğer kromozomu üzerinde taze
mutasyon meydana gelmiştir.
II- Atipik liyonizasyon (heterozigotun kendini
göstermesi)
X’ BAĞLI RESESİF KALITIM
III- XO yapısında olabilir (Turner sendromu).Bu
durumda tek X mutant olduğundan hastalık
kendisini gösterecektir.
IV- X kromozomu ile otozomal kromozomlar
arasında translokasyon olması. Bu durumda
mutant X aktif, sağlam X ise inaktif olacaktır
X ‘E BAĞLI RESESİF KALITIM GÖSTEREN
HASTALIKLAR ARASINDA:
 Duchenne tipi müsküler distrofisi
 Becker kas distrofisi
 Frajil X sendromu
 Hemofili A ve B (Faktör VIII /Faktör X)
 Albinizm (oküler albinizm)
 Fabry hastalığı
 Androjen duyarsızlık sendromu
X’E BAĞLI DOMİNANT KALITIM
 X kromozomu üzerinde az sayıda dominant
karakterde gen mutasyonları olabilir
 hem erkekler hem de kadınlar etkilenir

 Belirtiler erkeklerde daha ağırdır
Ve ölümcül olabilir.
X’E BAĞLI DOMİNANT KALITIM
İçin soy ağacı
X’E BAĞLI DOMİNANT KALITIM
 Hasta babanın bütün kız çocukları hasta, erkek
çocukları ise normal,
 Hasta kadınların erkek ve kız çocuklarının yarısı
hasta,
 Otozomal dominant kalıtımla karışır,
 Belirtiler erkeklerde daha ağır olması ve babadan
erkek çocuğuna geçiş olmaması ile ayrılır.
X’e bağlı dominant
X’e bağlı Hiposfosfatemi ( vitamin D’ye dirençli raşitizm)
Filtre edilmiş fosfatın böbrek tübülleri tarafından geri emiliminin
bozuk olduğu X’e bağlı olarak kalıtılan bir hastalık.
Her iki cinsiyet etkilenir
Etkilenen erkeklerde hastalık şiddeti nispeten sabit
Etkilenen kadınlarda ise değişkendir
X’E BAĞLI DOMİNANT KALITIM
 D vitaminine dirençli raşitizm
 Ornitin transkarbamilaz eksikliği
 Incontinentia pigmenti
 Rett sendromu
 Kondrodisplazia punktata
Y kromozomuna bağlı kalıtım
Y KROMOZOMUNA BAĞLI
KALITIM(HOLANDRİK KALITIM)
İnsanda döllerde sadece erkek bireylerde gözlenen bazı
karakterlere ait genlerin Y kromozomunda taşındığı
(holandrik genler) uzun süre kabul görmüştür.
Bu karakterlere ait ilk örneklerden biri İngiltere’de
Lambert ailesindeki kirpi derisi (ichthyosis hystrix)
karakteridir. Bu karakter ilk kez, 1710’da doğan Edward
Lambret’te gözlenmiş ve döller boyunca sadece erkeklerde
devam ettiği izlenmiştir.
Ichtyosis hystrix karakteri gösteren
Lambert soy ağacı
Y Kromozomuna Bağlı
Kalıtım(Holandrik kalıtım)
 Kalıtım biçimindeki özellik nedeniyle ikinci ve üçüncü ayak
parmaklarının birbirine bağlı olması (yapışık parmaklılık)
 Kulak içinde çok sayıda uzun kılların oluşumu
gibi bazı karakterlerin de holandrik genler tarafından
meydana getirildiği kabul edilir.
Teşekkürler