Eda Bozkurt - Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi
advertisement
i T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ BEHÇET HASTALIĞI VE TEDAVİ YÖNTEMLERİ Hazırlayan Eda BOZKURT Danışman Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2012 KAYSERİ i T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ BEHÇET HASTALIĞI VE TEDAVİ YÖNTEMLERİ Hazırlayan Eda BOZKURT Danışman Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2012 KAYSERİ ii BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Eda BOZKURT iii “Behçet Hastalığı ve Tedavi Yöntemleri’’ adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ne uygun olarak hazırlanmış ve Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Tezi Hazırlayan Danışman Eda BOZKURT Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU Eczacılık Temel Bilimleri ABD Başkanı Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU ONAY: Bu bitirme ödevinin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı’nın ……..…………… tarih ve ………………… sayılı kararı ile onaylanmıştır. …../…../……. Prof. Dr. Müberra KOŞAR Dekan iv TEŞEKKÜR Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı’nda yaptığım bitirme ödevi çalışmalarım sırasında beni yönlendiren, bilgi ve birikimlerinden sıkça faydalandığım, birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum hocam Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU’na, Ayrıca bugünlere gelmemde en büyük emeğin sahibi olan, hayatım boyunca benden maddi ve manevi desteklerini hiçbir zaman esirgemeyen sevgili aileme sonsuz teşekkürler… v BEHÇET HASTALIĞI VE TEDAVİ YÖNTEMLERİ Eda BOZKURT Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Bitirme Ödevi, Mayıs 2012 Danışmanı: Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU ÖZET Behçet hastalığı oral ülserler, genital ülserler, kutanöz lezyonlar, oküler, artiküler, nörolojik ve vasküler semptom ve bulgularla karakterize multisistemik bir hastalıktır. Behçet hastalığı ilk kez 1937 yılında bir Türk dermatoloğu olan Dr. Hulusi Behçet tarafından bildirilmiştir. Behçet hastalığının etyoloji ve patogenezi tam olarak bilinmemektedir. Behçet Hastalığı, Asya’nın doğusundan Akdeniz’e kadar uzanan eski ‘İpek Yolu’ üzerindeki ülkelerde sık görülür. Hastalığın prevelansının en yüksek olarak bildirildiği ülke ise Türkiye’dir. Behçet hastalığının standart bir tedavi şeması yoktur. Tedavi var olan lezyonların özelliğine göre belirlenmektedir. Tedavi prensipleri; en az yan etki ile inflamatuvar atağın en kısa sürede baskılanması, atak dönemleri arasındaki sürenin uzatılması ve doku hasarının azaltılması veya önlenmesidir. Bu şekilde çeşitli organ tutulumlarının azaltılması, komplikasyonların önlenmesi, mortalitenin azaltılması ve hastanın yaşam kalitesinin artırılması hedeflenir. Farmakolojik tedavi ve cerrahi tedavi Behçet hastalığında kullanılan tedavi yöntemleridir. Farmakolojik tedaviyi topikal tedavi ve sistemik tedavi olarak ayırmak mümkündür. Topikal tedavi sıklıkla oral ülser, genital ülser, deri lezyonları ve göz tutulumunda endikedir. Topikal tedaviyle sonuç alınmayan olgularda sistemik tedavi uygulanır. Diğer organ ve sistem tutulumlarında birçok ilaç sistemik olarak uygulanır. Anahtar Kelimeler: Behçet hastalığı, Hulusi Behçet, Oral ülser, Farmakolojik tedavi vi BEHÇET DISEASE AND TREATMENT METHODS Eda BOZKURT Erciyes Univercity Pharmacy Faculty Final Project, May 2012 Advisor: Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU ABSTRACT Behçet’s disease is a multisystemic disease which is characterized by oral ulcers, genital ulcers, cutaneous lesions, ocular, articular, neurologic and vascular symptoms. Behcet’s disease was described the first time in 1937 by a Turkish dermatologist Dr. Hulusi Behçet. Etiology and pathogenesis of Behçet’s disease is not known exactly. Behçet’s disease clusters along the ancient ‘Silk Road’ which extends from Eastern Asia to the Mediterranean. The highest prevalence of the disease is reported as the country is Turkey. Behçet's disease hasn’t got standard treatment regimen. Treatment is determined depending on the nature of existing lesions. Principles of treatment; suppressed of inflammatory attacks in the shortest time with minimal side effects, extended of interval between attack periods and reduced or prevented tissue damage. Reduction of various organ involvement in this way, preventing complications, reducing mortality and improving the quality of life of patients targeted. Pharmacological treatment and surgical treatment are the treatment methods of Behçet’s disease. Pharmacological treatment can be divided in topical therapy and systemic therapy. Topical therapy is often indicated by oral ulcer, genital ulcer, skin lesions and eye involvement. Systemic treatment is applied in the inconclusive cases of with topical therapy. Several drugs are applied as a systemic involvement of other organs and systems. Key Words: Behçet's disease, Hulusi Behçet, Oral ulcer, Pharmacological therapy vii İÇİNDEKİLER İÇ KAPAK ........................................................................................................................ i BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK ................................................................................. ii KABUL ve ONAY ..........................................................................................................iii TEŞEKKÜR ................................................................................................................... iv ÖZET................................................................................................................................ v ABSTRACT .................................................................................................................... vi İÇİNDEKİLER ............................................................................................................. vii TABLO LİSTESİ ............................................................................................................ x KISALTMALAR ........................................................................................................... xi 1. GİRİŞ VE AMAÇ ....................................................................................................... 1 2. GENEL BİLGİLER .................................................................................................... 3 2.1. BEHÇET HASTALIĞI’NIN TARİHÇESİ VE TANIMI ...................................... 3 2.2. BEHÇET HASTALIĞI EPİDEMİYOLOJİSİ ....................................................... 4 2.3. BEHÇET HASTALIĞI’NIN ETİYOPATOGENEZİ ........................................... 4 2.4. BEHÇET HASTALIĞI’NIN HİSTOPATOLOJİSİ .............................................. 7 2.5. BEHÇET HASTALIĞI’NIN KLİNİK ÖZELLİKLERİ ........................................ 8 2.5.1. Oral Mukoza Ülserleri ................................................................................... 8 2.5.2. Genital Ülserler.............................................................................................. 9 2.5.3. Deri Belirtileri................................................................................................ 9 2.5.4. Göz Tutulumu .............................................................................................. 12 2.5.5. Eklem Tutulumu .......................................................................................... 13 2.5.6. Gastrointestinal Sistem (GİS) Tutulumu ..................................................... 13 2.5.7. Nörolojik Tutulum ....................................................................................... 14 2.5.8. Vasküler Tutulum ........................................................................................ 14 2.5.9. Pulmoner Tutulum ....................................................................................... 15 viii 2.5.10. Diğer Organ Tutulumları ........................................................................... 15 2.6. BEHÇET HASTALIĞI LABORATUVAR BULGULARI ................................ 16 2.7. BEHÇET HASTALIĞI’NIN TANISI ................................................................. 16 2.8. BEHÇET HASTALIĞI’NIN PROGNOZU......................................................... 18 2.9. BEHÇET HASTALIĞI’NIN TEDAVİSİ ............................................................ 18 2.9.1. Topikal Tedavi ............................................................................................. 19 2.9.1.1. Kortikosteroidler................................................................................ 19 2.9.1.2. Antimikrobiyal Ajanlar ..................................................................... 20 2.9.1.3. Sukralfat............................................................................................. 22 2.9.1.4. Antiinflamatuvar Preperatlar ............................................................. 23 2.9.1.5. Anestezikler ....................................................................................... 23 2.9.1.6. Koloni Uyarıcı Faktör........................................................................ 24 2.9.1.7. Diğer İlaçlar ....................................................................................... 24 2.9.2. Sistemik Tedavi ........................................................................................... 25 2.9.2.1. Kortikosteroidler................................................................................ 25 2.9.2.2. Kolşisin .............................................................................................. 27 2.9.2.3. Dapson ............................................................................................... 28 2.9.2.4. Levamizol .......................................................................................... 29 2.9.2.5. Talidomid........................................................................................... 30 2.9.2.6. Azatioprin (AZA) .............................................................................. 31 2.9.2.7. Kalsinörin İnhibitörleri (Siklosporin-A ve Takrolimus) ................... 32 2.9.2.8. Metotreksat ........................................................................................ 34 2.9.2.9. Siklofosfamid..................................................................................... 35 2.9.2.10. İnterferon-α ...................................................................................... 36 2.9.2.11. Tümör Nekroz Edici Faktör (TNF)-α Antagonistleri ...................... 37 2.9.2.12. Antibiyotikler................................................................................... 39 ix 2.9.2.13. Pentoksifilin ..................................................................................... 39 2.9.2.14. Mikofenolat Mofetil ........................................................................ 40 2.9.2.15. Diğer İlaçlar ..................................................................................... 40 2.9.3. Cerrahi Tedavi ............................................................................................. 41 3. SONUÇ ................................................................................................................... 42 4. KAYNAKLAR ...................................................................................................... 44 ÖZ GEÇMİŞ x TABLO LİSTESİ Tablo 2.1. Uluslararası Çalışma Grubu’nun Behçet Hastalığı Tanı Kriterleri………17 xi KISALTMALAR ANA : Anti-nükleer antikor ANCA : Anti-nötrofil sitoplazmik antikor AZA : Azatioprin BH : Behçet hastalığı BOS : Beyin omurilik sıvısı COX : Siklooksijenaz CSF : Koloni stimüle edici faktör DVT : Derin ven trombozu EN : Eritema nodozum EULAR : Avrupa Romatoloji Derneği EÜ : Ekstagenital ülser FDA : Food & Drug Administration FKBP : Takrolimus bağlayıcı protein GİS : Gastrointestinal sistem GM : Granülosit makrofaj GÜ : Genital ülser HLA : İnsan lökosit antijeni HSV : Herpes simpleks virüs IFN : İnterferon IL : İnterlökin IŞP : Isı şoku proteinleri JBH : Juvenil Behçet hastalığı MFA : Mikofenolik asit xii MMF : Mikofenolat mofetil MSS : Merkezi sinir sistemi MÜ : Milyon ünite NSAİ : Non-steroidal antiinflamatuvar OÜ : Oral ülser PABA : Para-amino-benzoik asit PPL : Papülopüstüler lezyonlar RAS : Rekürren aftöz stomatit RF : Romatoid faktör SLE : Sistemik lupus eritematoz SSS : Santral sinir sistemi Th : T-helper TNF : Tümör nekroz edici faktör 1. GİRİŞ VE AMAÇ Behçet hastalığı (BH), kronik alevlenme ve iyilik dönemleri ile hem arteriyel hem de venöz sistemde çok değişik çapta ve yerleşimde damar tutulumları gösteren ve özellikle venöz tromboz eğilimi ile seyreden ancak tipik histopatolojik özelliği tanımlanamayan bir sistemik vaskülit olarak tanımlanmaktadır. Oral ülserler (OÜ), genital ülserler (GÜ), mukokütanöz lezyonlar, oküler, artiküler, nörolojik ve vasküler semptom ve bulguların görüldüğü multisistemik bir hastalıktır. BH dünyada ilk kez 1937 yılında bir Türk dermatolog olan Ord. Prof. Dr. Hulusi Behçet tarafından; tekrarlayan OÜ, GÜ ve gözde hipopiyonlu iridosiklit (gözün ön kamarasında cerahat toplanması ve iltihaplanma)’ten oluşan ayrı bir hastalık olarak tanımlanmıştır. Bu sendrom 1947 yılında Cenevre’de yapılan Uluslararası Dermatoloji Kongresi’nde BH olarak tıp literatürüne geçmiştir. Dünya tıp literatüründe bir Türk hekiminin adıyla anılan ilk hastalık olması ve ülkemizde de sık görülmesi nedeni ile iyi bilinmesi gereken bir hastalıktır. BH tanısı spesifik laboratuvar bulgusu olmaması nedeniyle klinik bulgulara dayanılarak konulmaktadır. Uluslararası Behçet Hastalığı Çalışma Grubu tarafından 1990 yılında oluşturulmuş olan kriterler başlıca tanı kriterleridir. BH Türkiye, İsrail, Yunanistan, Kıbrıs gibi Akdeniz ülkeleri, Irak ve İran gibi Ortadoğu ülkeleri ve Japonya, Kore, Çin gibi Uzakdoğu ülkelerinde diğer ülkelere göre daha sık görülmektedir. Hastalığın tarihi İpek Yolunun geçtiği bu ülkelerde daha sık görülmesi, gelişiminde genetik ve çevresel faktörlerin etkili olabileceğini düşündürmektedir. Hastalığın etiyolojisi tam olarak bilinmemekle birlikte, genetik ve çevresel faktörlerin yanı sıra infeksiyöz ajanlar, damar endotel patolojileri, immünolojik faktörler, hormonlar ve pıhtılaşma faktörleri gibi birçok nedenden kaynaklanabileceği düşünülmektedir. 2 BH’nin yaşam kalitesini etkileyen hatta hayatı tehdit eden komplikasyonlara neden olması açısından hastalığın erken tanınması ve tedavi sürekliliğinin sağlanması oldukça önemlidir. Spesifik bir tedavisi olmayan hastalıkta semptomatik ve ampirik (gözlem ve denemelere dayanılarak) tedavi yapılır. Hastalığın uzun süreli ve düzenli bir şekilde takip edilmesi gerekmektedir. Bu çalışmadaki amaç BH hakkında bilgi vererek semptoma yönelik olan çok çeşitli farmakolojik tedavi yöntemlerini incelemektir. Ayrıca bu bitirme ödevinde, BH tedavisinde kullanılan ilaçların özellikleri, kullanımları, dozları ve yan etkileri hakkında bilgi sahibi olunması da amaçlanmıştır. Tedavide uygun ilacın uygun dozda yeterli süre ve uygun kombinasyonlarla kullanılması esas olup bunun gerçekleştirilebilmesi ancak bir eczacının katkısıyla sağlanacaktır. 3 2. GENEL BİLGİLER 2.1. BEHÇET HASTALIĞI’NIN TARİHÇESİ VE TANIMI BH dünyada ilk kez 1937 yılında bir Türk dermatolog olan Ord. Prof. Dr. Hulusi Behçet tarafından tanımlanmıştır (1). Behçet hastalığı bulgularına benzer bulgular ilk kez Hipokrat döneminde tanımlanmaya çalışılmıştır. 1908’de Bluthe, 1923’de Planner ve Remenovsky, 1924’de Shigeta benzer bulgular bildirmişlerdir. Ancak Behçet öncesi (Pre-Behçet) olarak tanımlanabilen bu dönemde, bu semptomların tesadüfen birlikte bulunduğu ve semptomların tüberküloz, sifiliz gibi infeksiyonlarla ilişkili olabileceği düşünülmekteydi (2). Dr. Hulusi Behçet’in BH ile ilgili ilk gözlemleri 1924 yılında başlamıştır. Yirmi bir yıl, yedi yıl ve üç yıl boyunca takip ettiği üç hastada ağızda ve genital bölgede aftöz ülserler ile göz şikâyetleri bulunmaktaydı. Dr. Behçet bu hastaların ayrı bir hastalığa sahip olduklarına inanmıştır (3). Üç semptomlu bir kompleks (tekrarlayıcı oral ve genital ülserlerle birlikte hipopiyonlu üveit) olarak tanımladığı bu yeni hastalığı “Dermatologische Wochenschrift” de 1937 yılında yayınlamıştır. Dr. Behçet aynı yıl Paris’de bir Dermatoloji toplantısında bu olgularını sunmuştur (4). Daha sonraki yıllarda Avrupa’da yeni olgular yayınlanmıştır. Böylece Avrupalı doktorlar da yeni bir hastalığın varlığını kabul etmişlerdir (3). Bu sendrom 1947 yılında Cenevre’de yapılan Uluslararası Dermatoloji Kongresi’nde üçlü semptom kompleksi, Behçet Sendromu, Morbus Behçet veya Behçet Hastalığı olarak tıp literatürüne geçmiştir (1, 2). BH, hem arteriyel hem de venöz sistemde çok değişik çapta ve yerleşimde damar tutulumları gösteren ve özellikle venöz tromboz eğilimi ile seyreden ancak tipik histopatolojik özelliği tanımlanamayan bir sistemik vaskülit olarak kabul edilmektedir (5). Ataklarla giden kronik bir seyir izleyen BH, deri ve mukoza lezyonları, eklem tutulumu ve görme kaybına neden olabilen göz tutulumu ile önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir (6). Multisistemik bir hastalık olması nedeniyle, birçok sistem, 4 organ, doku ve hücre bu hastalıktan etkilenmektedir. BH’de görülen doku harabiyeti, nötrofil lizozomal enzimlerin ekstrasellüler ortama salınmasına ve stimüle nötrofiller tarafından aşırı serbest radikal üretimine bağlanmaktadır (7). 2.2. BEHÇET HASTALIĞI EPİDEMİYOLOJİSİ Tüm dünyada ve hemen hemen her ırkta görülebilen BH, belirgin bir coğrafi dağılım göstermektedir. Kuzey Yarımküre’de ve tarihi ‘İpek Yolu’ üzerinde bulunan ülkelerde oldukça sık görülmektedir. Türkiye, İran ve Uzak Doğu ülkeleri (Japonya, Çin, Kore) hastalığın en sık görüldüğü ülkeler iken, Güney Avrupa (İtalya, Portekiz) ve Kuzey Afrika (Cezayir, Tunus, Fas) ülkelerinde daha az sıklıkla görülmektedir (8, 9). BH, Amerika’da, İngiltere’de ve Kuzey Avrupa ülkelerinde yaşayanlarda ve siyah ırkta seyrek olarak görülmektedir (1/300.000). Ayrıca Amerika yerlilerinde bu hastalığa hemen hemen hiç rastlanmamaktadır (1). Hastalık bu dağılım nedeniyle ‘İpek Yolu Hastalığı’ olarak da adlandırılmaktadır (10). BH prevalansının en yüksek olduğu ülke Türkiye’dir (9). Türkiye’de yapılan beş alan araştırmasında yetişkinler için prevalans 20-421/100,000 olarak bulunmuşken Türkiye’de yapılan başka bir alan araştırmasında ise 47.000 çocuk içerisinde tek bir hasta bile bulunmadığı bildirilmiştir (11). Hastalığın prevalansı diğer ülkelerde oldukça değişken olup Amerika’da 0,12-0,33/100.000, İngiltere’de 0,64/100.000, Japonya’da 10-13,5/100.000, Asya ve Suudi Arabistan’da 13,5-20/100.000 olarak bildirilmiştir. BH her yaş grubunda görülebilmesine rağmen sıklıkla 20-30 yaş arasında başlamaktadır (12). Çocukluk çağında ve ileri yaşlarda daha nadir görülür. Çocuklarla ilgili serilerde erişkinlerdekine benzer klinik ancak daha fazla ailevi birliktelik olduğu gösterilmiştir. Ailevi geçiş şekli kesin olarak ortaya konamamakla birlikte, birçok ailevi olgu bulunmakta ve hastaların ailelerinde tekrarlayan oral aft hikayeleri saptanmaktadır (1). BH’nin Türk ve İran toplumlarında erkeklerde daha fazla oranda görüldüğü bildirilirken, Japonya ve Kore’de bu oranın kadınlarda daha yüksek olduğu bildirilmektedir (13). Yapılan son çalışmalarda, hastalığın kadınlarda da erkeklere benzer sıklıkta görüldüğü bildirilmiştir (5). Hastalığın, genç erkek olgularda daha ağır seyrettiği bildirilmektedir (13). 2.3. BEHÇET HASTALIĞI’NIN ETİYOPATOGENEZİ BH’nin patogenezine yönelik pek çok çalışma yapılmış olmasına rağmen patogenez tam olarak bilinmemektedir. BH basit bir genetik hastalık ya da bakteri, virüs ve diğer 5 mikroorganizmaların tetiklenmesiyle ortaya çıkabilen basit bir immünolojik anormallik değildir (14). Patogenez de tam olarak bilinmemekle beraber bugün için üzerinde durulan hipotez; genetik yatkınlığı olan kişilerde bazı mikrobiyal veya çevresel etkenler sonucunda immün sistemde değişikliklerin oluştuğu ve gelişen immünolojik değişikliklerin hastalıkta gözlenen klinik semptomlara neden olduğu yönündedir (1). Patogenezde rol alan bu etkenler aşağıda açıklanmıştır: Genetik Faktörler BH’de genetik faktörlerin önemli rolü olduğunu gösteren çok sayıda çalışma bulunmaktadır. Bugüne kadar yapılan değişik çalışmalarda bildirilen en güçlü genetik yatkınlık faktörü HLA-B51 antijenidir (15). Behçet hastalığı ile HLA-B51 arasındaki ilişki ipek yolu üzerindeki yaşam alanlarında güçlü olarak gösterilmişken batı ülkelerinde tespit edilmemiştir (10). HLA-B51’in, hastalığın şiddeti ile de korelasyon gösterdiği ve pozitifliğinin kötü prognoz nedenleri arasında olduğu bildirilmektedir. HLA-B51 pozitifliği posteior üveitli ve santral sinir sistemi (SSS) tutulumu olanlarda oran olarak daha yüksektir. Günümüzde HLA-B5101, HLA-B5102, HLA-B5108, HLAB5109 haplotipleri etkileri tam net olmasa da BH’ye yatkınlık oluşturan genler olarak kabul edilmektedir (16). HLA-B51 geni dışında BH patolojisinde rol oynayan genetik faktörler ise şu şekilde sıralanabilir: Major histokompatibiliti antijen kompleks sınıf I ilişkili gen (MICA), HLA-Cw1602, tümör nekrozis faktör (TNF) geni, interlökin-1 (IL-1) genleri, faktör V geni, intrasellüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1) geni, killer inhibitör reseptör (KIR) geni, endotel nitrik oksit sentetaz (eNOS) geni, ailesel akdeniz ateşi geni (MEFV) (17). HLA-DR1 ve HLA-DQw1 pozitif kişilerde ise BH’ye karşı direnç olduğu bildirilmektedir (18). İnfeksiyöz Ajanlar Birçok hastalıkta olduğu gibi BH’nin de tetiklenmesi ve gelişmesinde infeksiyöz ajanların sorumlu olduğu ileri sürülmektedir. OÜ ve GÜ’lerde inklüzyon cisimciklerinin görülmesinin yanı sıra periferik kan mononükleer hücrelerinde Herpes simpleks virüs-1 (HSV-1) genomunun görülmesinin de viral etyolojiyi desteklediği bildirilmektedir (19). 6 BH’nin meydana gelmesinde mikrobiyal ajanlar üzerinde yapılan çalışmalar son zamanlarda streptokoklar üzerinde yoğunlaşmıştır. Diş tedavisinden sonra oral bulguların artması, streptokokal deri testlerinde hipersensitivite, atipik streptokok suşlarının oral florada artmış görünümü, antibiyotik tedavilerinden hastaların fayda görmesi BH’de streptokokların rolü olduğuna işaret etmektedir (10). Streptokokların 4 farklı türünün (S. sanguis, S. pyogenes, S faecalis, S. salivarius) BH’nin etiyolojisinde rol oynadıkları düşünülmektedir. Behçet hastalarının serumlarında S. sanguis’a karşı IgA ve daha az oranda IgG yanıtlarında artış gösterilmiştir (20). Escherichia coli ve Stafilococcus aureus’un da BH’de lenfositleri aktive ederek IFN-alfa ve IL-6 salgılanmasına neden olduğu gösterilmiştir (17). Stres proteinleri olarak da adlandırılan ısı şoku proteinleri (IŞP) bütün canlılarda ve hücrelerde bulunan bir grup proteindir. Yüksek sıcaklık, soğuk ve oksijen yetersizliği gibi çeşitli çevresel stres faktörleri altında, hücrede bu proteinlerin sentezi artar. Bu proteinlerin çok sayıda işlevinin yanısıra antijen taklitçiliği üzerinden otoimmunite oluşmasında da rol oynadığı düşünülmektedir. IŞP’nin, BH patogenezinde rol aldığını gösteren birçok çalışma mevcuttur. BH etiyolojisinde nedenlerden biri olarak gösterilen 4 Streptokok suşunda da 65-kDa’lık IŞP’nin bulunduğu gösterilmiştir. Mikrobiyal 65kDa IŞP ile insan mitokondriyal 60-kDa IŞP arasındaki büyük yapısal benzerlikten dolayı bakteriyel IŞP’ye cevap veren T hücrelerinin çapraz reaktivite mekanizmaları ile otoreaktif T hücrelerini stimüle ettiği düşünülmektedir (21). İmmünolojik Değişiklikler Son yıllarda özellikle moleküler biyolojideki gelişmeler sonucunda, immün sistem elemanlarının yapı ve görevleri hakkında elde edilen yeni bilgiler, immün sistemin hastalığın başlangıcında veya seyrinde önemli bir rol üstlendiğini ortaya çıkarmıştır. BH’de inflamasyonda önemli görevler üstlenen sitokinlerin [Th-1 lenfositlerden üretilen IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, Tümör Nekroz Faktör-alfa (TNF- α) ve İnterferon- gama (IFNγ) gibi proinflamatuar sitokinler] düzeyinin özellikle hastalığın aktif döneminde artış gösterdiği bildirilmektedir (15, 22). Bu sitokinlerin nötrofil aktivasyonuna yol açarak akut inflamatuar doku hasarına neden olabilecekleri ileri sürülmektedir (22). Behçet hastalarında genellikle poliklonal olarak immunoglobulin düzeylerinde artış saptandığı bildirilmektedir. Kompleman düzeylerinin ise normal olarak kaldığı 7 belirtilmektedir. Behçet hastalarının % 44 - % 60’ında IgG, IgA, IgM tipinde immün komplekslerin bulunduğu ifade edilmektedir. Poliklonal B hücre aktivasyonu sonucu oluşan immün komplekslerin ise nötrofil hiperfonksiyonuna neden olarak, doku hasarı oluşturabileceği ileri sürülmektedir (1). Behçet hastalarının serumlarında oral mukozaya, miyeline ve intermediate flamentlere karşı otoantikorlar saptandığı da bildirilmektedir. Bu sonuca dayanılarak hastalık etyopatogenezinde otoimmünitenin rol oynayabileceği ileri sürülmektedir (10). Örneğin; Endotelin-1, aktif Behçet hastalarında yüksektir ve dolaşımdaki düzeyi ile hastalık aktivitesi arasında korelasyon olduğu düşünülmektedir (21). 2.4. BEHÇET HASTALIĞI’NIN HİSTOPATOLOJİSİ BH’de histopatolojik bulgular nonspesifik olup, özellikle küçük boy damarlar olmak üzere, her tipte, çapta ve lokalizasyonda arter ve venleri tutan bir vaskülit tablosu gözlenmektedir (8). Vaskülit, nötrofillerin karyoreksisi, eritrosit ekstravazasyonu ve postkapiller venüllerin fibrinoid nekrozu ile lökositoklastik vaskülit şeklinde; veya nötrofilik infiltrat ile çevrili fibrinoid nekrozlu, nükleer kalıntılar ve eritrosit ekstravasazyonu olmayan düşük derecede nötrofilik vasküler reaksiyon şeklinde olabilir (23). Lezyonların erken döneminden yapılan biopsilerde çoğu kez lökositoklastik vaskülit (nötrofillerde karyoreksis, eritrosit ekstravazasyonu, postkapiller venüllerde fibrinoid nekroz) ya da nötrofilik vasküler reaksiyon (fibrinoid nekrozun saptanmadığı bir nötrofilik infiltrasyon, nükleer “dust” ve eritrosit ekstravazasyonu) saptanır. Lezyonların geç dönemlerinden alınan biopsi örneklerinde ise baskın histolojik görünüm lenfositik vaskülit veya lenfositik perivasküler infiltrasyondur (22). Ayrıca paterji reaksiyonunda ilk 6-8 saat içinde test bölgesinde baskın hücre tipi nötrofiller iken 24 saat sonra monosit ve mast hücreleri ortama göç etmektedir. Deri ve mukoza lezyonlarında ise tam tersi olup erken dönemde lenfosit ve monosit hakimiyeti gözlenmekte iken eski lezyonlarda nötrofiller egemendir (24). Histopatolojik bulgular BH’nin patogenezinde desteklemektedir (1). immün kompleks bağımlı vaskülitin rol oynadığını 8 2.5. BEHÇET HASTALIĞI’NIN KLİNİK ÖZELLİKLERİ Vücuttaki birçok sistemi etkileyebilen ve bu nedenle de birçok klinik dalın ilgilendiği bir multisistem hastalık olan BH’nin en belirgin özelliği ataklar ile seyreden mukokütanöz lezyonlar ve göz tutulumudur. Ayrıca vasküler yapılar, merkezi sinir sistemi (MSS), gastrointestinal sistem (GİS) ve eklemler de tutulabilir (25). BH’nin klinik görünümünün karakteristik özellikleri, ataklarla ilerlemesi, kronik bir seyir izlemesi, ağrılı tutulumları olması ve kalıcı veya geçici fonksiyon kaybına yol açmasıdır (26). BH’yi karakterize eden en önemli bulgular olan deri ve mukoza belirtileri hastalığın başlangıcında ya da herhangi bir döneminde en sık saptanan ve hastalığın tanısında da son derece önemli olan belirtilerdir. OÜ’ler (%92-100) ve GÜ’ler (%57-93), deri belirtileri (%38-99), göz belirtileri (%29-100) ve eklem bulguları (%1684) hastalığın görüldüğü tüm ülkelerde en sık saptanan semptomlardır. Eritema nodozum (EN) benzeri lezyonlar (%15-78) ve papülopüstüler lezyonlar (PPL) (%28-96) ise hastalığın en sık gözlenen deri belirtileridir (23). Hastalığın en sık başlangıç semptomu hemen tüm dünyada OÜ olarak bildirilmiştir (%47-86). Ayrıca GÜ ve deri belirtilerinden özellikle EN benzeri lezyonlar başlangıç semptomu olarak saptanabilmektedir (24). 2.5.1. Oral Mukoza Ülserleri Deri ve mukoza lezyonları BH’nin en sık görülen bulguları olup hastaların büyük bölümünde sistem tutulumlarından önce ortaya çıkarak hastalığın erken tanı ve tedavisinde de büyük önem taşırlar. Yuvarlak veya oval, etrafı eritemli bir hale ile çevrili, üzeri sarı, beyaz renkte bir psödomembran ile örtülü yüzeysel ülserasyon şeklinde görülürler (27). OÜ’ler genellikle, dudak ve ağız mukozasında, gingivada, dilde ve bazen de uvula ve farenks gibi ağzın posterior bölgesinde yerleşebilirler (25). Hastalar tek ya da çok sayıda OÜ’ye sahiptir ve bu lezyonlar genellikle birkaç hafta içinde iyileşip, gün ya da aylar içinde tekrarlama özelliği gösterir. Klinik olarak rekürren aftöz stomatit (RAS) ile benzer olmakla birlikte, daha sık tekrarlama ve yaygın seyretme eğilimi gösterir. Bir yıl içerisinde en az 3 kez yineleme özelliği gösteren OÜ, tanıda en önemli kriter olarak kabul edilir (28). 9 Oral mukoza ülserleri çaplarına göre üç grupta incelenir: Minör Ülserler: Hastalığın seyrinde en sık görülen OÜ çeşididir (% 80-85). Yuvarlak veya oval etrafı eritematöz hale ile çevrili, sarı psödomembran tabanlı ülserlerdir. Tek ya da çok sayıda olabilirler. Çapları 10 mm’den küçüktür ve genellikle 5-10 gün içinde iz bırakmadan iyileşirler (13, 23). Majör Ülserler: Majör aftlar %15 oranında görülürler. Görünüm olarak minör ülserlere benzeyen, çapları 1-3 cm arasında olan ve minör ülserlere göre daha yavaş iyileşen (1040 gün veya daha uzun bir süre) ülserlerdir. Genellikle az sayıda olan majör ülserler minör ülserler göre daha derin yerleşimlidir. İyileştiklerinde yerlerinde iz kalabilir ve bazen farengeal stenoza bile yol açabilirler (25, 27). Herpetiform Ülserler: Ataklar halinde sayıları 10 ile 100 arasında değişen, 1-2 mm çaplı, yüzeyel ve birbirleriyle birleşme eğilimi olan ülserlerdir. Daha nadir (%5) görülen herpetiform ülserler, genellikle iz bırakmadan iyileşir (23). 2.5.2. Genital Ülserler GÜ’ler, BH’nin önemli bulgularından biridir. Özellikle skar gözlenmesi BH’ye özgüdür. Hastaların genellikle % 57-93’ünde görülür. Görülme sıklığı olarak oral afttan sonra ikinci sırada yer alır. OÜ kadar sık tekrarlanmaz ve genellikle hastalık süresi boyunca sadece birkaç kez ortaya çıkar (28). Yuvarlak veya oval şekilli olup zımbayla delinmiş gibi görünürler, sarı fibrinli bir tabana otururlar (8). Erkeklerde en sık (%90) yerleşim yeri skrotumdur. Bunun dışında inguinal bölge, glans ve korpus peniste de görülebilir. Kadınlarda ise en sık labium minör, labium majör ve vajinada yerleşir. Nadiren servikste de lezyon olabilir. Vajina ülserleri kanlı, cerahatli bir akıntıya yol açabilir, seyrek olarak mesaneye ve üretraya fistülize olabilirler (29). Bazen vajinal ülserler ağrısız olabilir ve fark edilmeyebilir. Ancak erkeklerde görülen ülserler ağrılı seyreder (13). Histopatolojik olarak GÜ’lerin OÜ’lerden farkı yoktur (8). 2.5.3. Deri Belirtileri BH’de deri lezyonları % 80 oranında görülmektedir. Farklı cilt lezyonları sıklıkla birlikte gözlenir. EN benzeri lezyonlar ve PPL hastalığın en sık gözlenen deri 10 belirtileridir. Bunun dışında yüzeyel tromboflebit, ekstra genital ülser (EÜ), paterji reaksiyonu ve diğer vaskülitik deri belirtileri sayılabilir (13, 24). Papülopüstüler Lezyonlar PPL, BH’nin en sık görülen deri lezyonlarıdır. Hastaların %50-96’sında izlenirler. Sıklıkla alt ve üst ekstremitelere yerleşmekle birlikte gövde, yüz ve boyunda da lokalize olabilirler. Eritemli bir papül şeklinde başlayıp 24-48 saat içinde püstül haline gelirler. Püstüllerin çevresinde genellikle eritemli bir hale vardır. Psödofolikülit ve akneiform lezyonlar erkeklerde sıktır ve seboreik bölgelerde özellikle saç çizgisi boyunca dağılım gösterirler (22, 27). Hastalığın tanı kriterleri arasında sayılan bu püstüllerin steril olması önemli bir özelliktir (8). Ancak bunun yanında steril olmadığını bildiren araştırmalar da bulunmaktadır (24). Uluslararası Behçet Hastalığı Çalışma Grubu, PPL ve akneiform lezyonları tanı kriteri olarak kabul etmektedir. Ancak yapılan bazı çalışmalarda, PPL’nin BH’ye özgü bir bulgu olmadığı ve ortalama lezyon sayısı ve anatomik lokalizasyonun (gövde, ekstremite) tanıda daha anlamlı olduğu belirtilmiştir (8). Eritema Nodozum Benzeri Lezyonlar Hastaların ortalama %50’sinde görülür ve kadınlarda erkeklere göre daha sıktır. En çok alt ekstremitelere yerleşmekle birlikte, gluteal bölge, üst ekstremiteler, yüz boyun gibi diğer vücut bölgelerine de yerleşebilirler. Klinik olarak genellikle akut gelişen, yuvarlak veya oval, eritemli, lokal ısı artışı olan, ağrılı subkütan nodüller ile karakterizedir ve 1020 gün icinde skatris bırakmadan bazı olgularda ise pigmentasyonla gerilerler (8, 27, 30). Diğer hastalıklarda gözlenen EN’lere klinik olarak büyük benzerlik gösterirler ve ayırt edilmeleri oldukça zordur. Ancak, histolojik olarak klasik EN’den farklı olarak, hastalığın diğer deri belirtilerinde olduğu gibi vaskülit ya da vasküler reaksiyon histopatolojik görünümü oluşturur (23). Vaskülit bulguları dışında septal ve lobüler pannikülit, yağ nekrozu ve mikroapse formasyonu diğer histolojik bulgulardır. Ayrıca nodüllerin daha derin yerleşimli olmaları, sınırlarının daha belirsiz olması, pigmentasyon bırakarak iyileşme eğilimi, birleşip plak yapabilmesi ve ülserleşebilmesi klinik farklılıklarındandır (10, 24). 11 Yüzeyel Tromboflebit Yüzeyel tromboflebit sık gözlenir ve EN’nin aksine erkeklerde görülme oranı kadınlara göre daha yüksektir (30). Yüzeyel tromboflebit Behçet hastalarının %10-20’sinde izlenir. Sıklıkla alt ekstremitelerde ve vende gözlenmektedir Palpasyonla ven içinde trombus hissedilir. Ağrılı, subkütan nodüller veya sicim şeklinde sert lineer kızarıklıklar olarak kendini gösterir. Ayrıca ateş, halsizlik ve kırgınlık gibi belirtiler eşlik edebilir. En sık vena safena manga (bacaktaki yüzeyel venlerden biri) etkilenir. Ven sisteminin çok sayıda segmenti aynı anda tutulabildiğinden nodüllerin lokalizasyonu günler içinde değişiklikler gösterebilir. Kısa bir ven segmenti tutulduğunda klinik olarak EN’den ayırmak güç olabilir. Ayrıca yüzeyel tromboflebitin görüldüğü hastaların diğer büyük damar tıkanıklıklarına eğilim ve pulmoner arter anevrizması açısından risk altında oldukları belirtilmektedir (8, 23, 27). Ekstragenital Ülserasyon Hastalığın nadir görülen bulgularından biri EÜ’dür. Hastaların yaklaşık %3’ünde görülür. Koltuk altı, kasık, boyun, ayak parmak araları ve meme gibi bölgelerde oluşabilir. Klinik olarak genital ülseri andıran ve kenarları zımbayla delinmiş gibi keskin sınırlı ve ödemli, çevresi eritemli, tabanı sarı renkte olan bu derin ülserlerin, püstüler lezyonların erode olması sonucu ortaya çıktığı düşünülmektedir. Tekrarlama özelliği gösterebilir ve genellikle sikatris (iz) bırakarak iyileşir. Çocuk hastalarda da sık görülen EÜ’ler BH’nin en karakteristik ve spesifik lezyonlarından kabul edilmektedir (17, 24, 29). Paterji Reaksiyonu Behçet hastalarının çoğunda nonspesifik bir uyarana karşı deri yanıtı alınmakta ve bu fenomen paterji testi ile gösterilebilmektedir. Paterji reaksiyonu ilk olarak 1937 yılında Blobner tarafından tanımlanmıştır. Deriye intradermal pikur yapılmasından 24-48 saat sonra, enjeksiyon bölgesinde etrafı eritemli bir papül veya püstülün gelişmesi şeklinde kendini gösteren bu reaksiyon derinin hiperreaktivitesini gösteren bir test olarak hastalığın tanısında yardımcı bir test olarak kullanılmaktadır (27, 31). 12 Paterji testi Türk Behçet hastalarında özgüllüğü ve duyarlılığı oldukça yüksek bir test olarak kullanılabilmektedir. Türkiye, Japonya ve diğer Akdeniz ülkelerinde pozitiflik oranının %50-80 olmasına karşın, İngiltere ve Amerika’da pozitifliğe pek rastlanmadığı bildirilmektedir. Testin erkeklerde kadınlara kıyasla daha şiddetli olduğu, ancak paterji pozitifliği ile hastalığın şiddeti arasında bir ilişkinin olmadığı belirtilmektedir (11). Diğer Deri Bulguları Sweet sendromu benzeri lezyonlar, pyoderma gangrenozum benzeri lezyonlar, eritema multiforme benzeri lezyonlar, palpapl purpurik lezyonlar, subungual infarktlar, hemorajik büller, fronkül ve abseler diğer deri belirtileri arasında yer almaktadır (23). Bunun dışında literatürde Behçet hastalarında pernio benzeri kutanöz lezyonlar, poliarteritis benzeri lezyonlar ve akral purpurik papülonodüler lezyonların da bildirildiği olgu sunumları bulunmakla birlikte bu lezyonların hastalığa ait deri bulguları olup olmadıkları kesinlik kazanmamıştır (27). 2.5.4. Göz Tutulumu Göz tutulumu BH’nin en önemli organ tutulumlarında biridir ve BH’de morbiditenin en başlıca nedenidir. Tüm Behçet hastalarında görülme sıklığı ortalama %50’dir. En sık olarak Japonya'da görülmekte ve körlük nedenlerinin %12'sini oluşturmaktadır. Erkeklerde ve genç erişkinlerde göz tutulumu daha sık ve seyri daha ağırken, kadınlarda ve yaşlılarda daha seyrek ve daha hafiftir. BH’de göz tutulumu genellikle ilk hastalık belirtilerinin ortaya çıkmasından sonraki 2-4 yıl içinde gelişir. Ayrıca, göz hastalığı vakalarının yaklaşık beşte birinde hastalığın ilk belirtisi şeklinde ortaya çıkabilir (25, 32, 33). Göz lezyonları göz çevresinde kızarıklık, görme bulanıklığı, göz ağrısı, fotofobi, lakrimasyonda artma gibi semptomlara sahiptir. Göz tutulumu yaşam kalitesini en çok etkileyen faktördür. Tutulum sıklıkla bilateraldir. Ancak başlangıçta tek taraflı olabilir (18). BH’de en sık karşılaşılan göz bulgusu, hipopiyon ya da panüveitin izlendiği tek taraflı (%20) ya da çift taraflı (%80) iridosiklittir. Hastalığın gözdeki seyri alevlenmeler ve iyileşmeler şeklindedir. Alevlenmeler çoğu kez ön, bazen arka üveit, panüveit ve retinal vaskülit şeklinde ortaya çıkar. Hipopiyonlu üveit, BH için karakteristik bir bulgu olsa da günümüzde erken tedavi nedeniyle nadir olarak görülmektedir (13, 17, 33). 13 2.5.5. Eklem Tutulumu Eklemler, çoğu sistemik hastalıkta olduğu gibi BH’de de hedef organlardan birisidir. Hastaların %50-60’ında görülür. OÜ ve GÜ’yü takip eden en sık tutulumlardan birini oluşturmaktadır. Çoğunlukla hastalık başlamasından sonra ortaya çıkmakla birlikte, seyrek olarak eklem bulguları ilk yakınma olarak diğer bulgulara öncülük edebilir (8, 24). BH seyrinde en sık etkilenen eklem diz eklemleridir. Bunu ayak bilekleri, el bilekleri ve dirsekler takip eder. Sakroiliak eklem, omurga, kalça, omuz ve el-ayak gibi küçük eklemlerin tutulumu nadirdir. Eklemde hassasiyet, şişme, eklem hareketlerinde kısıtlanma, ısı artışı, sabah tutukluğu ve kızarıklık eklem tutulumlarında görülebilen bazı semptom ve bulgulardır (22, 34). BH’deki eklem tutulumunun patogenezi tam olarak bilinmemektedir. Histolojik olarak sinovyumda nötrofil ve mononükleer hücre infiltrasyonu vardır. Küçük damarlarda ise tromboz görülebilir. Uzun dönemde hastalığın şiddetinin azalmasına paralel olarak eklem tutulmasının da sıklığı ve şiddeti azalır (17, 22, 34). 2.5.6. Gastrointestinal Sistem (GİS) Tutulumu BH, hastaların %10-50’sinde GİS’i tutar. Gastrointestinal tutulum oranları ülkeler arasında farklılıklar göstermekte ve Japon Behçet hastalarında gastrointestinal tutulum hemen hemen 1/3 oranında iken Akdeniz ülkeleri ve Türkiye’de bu oran çok daha azdır. Türkiye’de yapılan bir çalışmada GİS tutulumu %1,4 olarak bulunmuş ve cinsiyete göre anlamlı bir fark saptanmadığı belirtilmiştir (24, 35). BH’de GİS tutulumu ileoçekal bölgede (ince bağırsağın sonu ile kalın bağırsağın başlangıcı arasındaki kapakçık) en sık görülmesine rağmen ağızdan anüse kadar GİS’in herhangi bir yerinde de görülebilir En sık tutulum yeri terminal ileum ve çekumdur. Özofagus ve daha nadiren mide de tutulabilir (35). BH’de gastrointestinal tutulum aftöz ülserasyonlarla karakterizedir ve bu ülserler oval, derin ve aynı zamanda büyük olma eğilimindedir. Klinik olarak semptomları; iştahsızlık, kolik tarzda karın ağrısı, zaman zaman kanlı ishal, kusma, bulantı, rektal kanama, ateş, anemi, disfaji, şişkinlik hissi gibi yakınmalardır (10, 13). 14 2.5.7. Nörolojik Tutulum Hastaların %5-10 kadarında görülür. Yüksek morbidite riski taşır, mortalite oranı %510 civarındadır. Türkiye’de nörolojik tutulum oranı %5,3-7,6 olarak bildirilmiştir. BH’de nörolojik tutulum sistemik bulguların ortaya çıkışından ortalama 5 yıl sonra ortaya çıkar. Behçet hastalarının yaklaşık % 12’sinde ise başlangıç bulgusu olarak saptanabilmektedir. Erkeklerde kadınlara oranla 3-4 kat daha sık nörolojik tutulum gözlenmektedir (13, 22, 24, 36, 37). BH’de MSS tutulumunu; parenkimal MSS tutulumu ve dural sinüs trombozu olarak iki ana grupta ele alınmaktadır. Bu iki ana grup dışında daha nadir görülen sendromlar da (optik nöropati, aseptik menenjit, nöro-psikiyatrik tutulum, serebral arteriyel tutulum) vardır (37). Parankimal tutulum BH’de en sık gelişen nörolojik tutulumdur (%80) ve sıklıkla beyin sapı, bazal ganglionlar, beyin hemisferleri ve spinal kord tutulumu ile seyreder. Beraberinde baş ağrısı ve ateş bulunabilir. Parankimal tutulumlu hastaların prognozu daha kötüdür. Parankimal nörolojik tutulum BH’de ölümcüllük bakımından büyük damar tutulumundan sonra gelmektedir (13, 25, 36). Parenkimal nöro-Behçet hastalığında beyin omurilik sıvısı (BOS) incelemesi hem tutulumu doğrulamak, hem de tutulumun tipi ve ağırlığı hakkında bilgi vermek açısından çok yararlı bir inceleme yöntemidir. Parenkimal nörolojik tutulumunda olguların çoğunda BOS anormal bulunur. Klinik gidiş genellikle ataklar ve remisyonlar şeklinde olur ve atak sayısı arttıkça prognoz kötüleşir (37). BH’de parankim dışı tutulum sıklığı yaklaşık %11-35 oranındadır ve başlangıç bulgusu olarak nadir görülmektedir. Parenkimal MSS tutulumuna göre nispeten daha iyi prognozludur (13, 24, 36). 2.5.8. Vasküler Tutulum BH’de vasküler tutulum ağırlıkla vaskülopati olarak seyreder. İnflamasyon çoğunlukla küçük boy damarlarda gözükmekle beraber büyük boy damarlar da 1/4-1/3 oranında etkilenmektedir. Vasküler tutulum kötü prognoz kriterlerindendir. Vasküler tutulum BH’de ölüm nedenlerinin %25’inden sorumlu olarak görülmektedir (17, 34). 15 Vasküler tutulum, hastaların üçte birinde ve daha çok erkeklerde görülür. Hem arteriyel hem venöz her çaptaki damarı tutabilir. Venöz tromboz ve arteryel anevrizma ya da oklüzyon şeklinde başlıca 2 tipi vardır. Trombozlar genellikle hastalığın başladığı ilk yıllarda görülürken, arteryel anevrizmalar özellikle aort ve periferik anevrizmalar hastalık başlangıcından 5-6 yıl sonra ortaya çıkar (25). Venöz lezyonlar arteryel lezyonlardan daha sıktır. Venöz tutulum yüzeyel tromboflebit şeklinde olan yüzeyel ven tutulumu veya derin ven trombozu (DVT) şeklinde görülür. Venöz sistemde en sık yüzeyel tromboflebit (%47) görülmektedir. Yüzeyel tromboflebit genellikle alt ekstremitede klinik olarak tıkanan venlerin üzerinde, deri altında, ağrılı yüzeyel kordonların palpe edilmesi şeklinde görülür. Bazen EN ile karışabilir. Ateş ve halsizlik eşlik edebilir (10, 13). Morbiditesi en fazla olan durum derin ven trombozudur ve yüzeyel ya da derin ven trombozu geçiren hastalarda uzun dönemde venöz yetmezliğe bağlı olarak bacaklarda ödem, staz dermatitleri ve bacak ülserleri gelişebilmektedir (24). Arteriyel komplikasyonlardan erkekler daha sık etkilenirler ve sigara önemli bir risk faktörüdür (34). Arteriyel tutulum genellikle anevrizma daha az olarak da tıkanma şeklinde görülür (10). Anevrizmalar en önemli mortalite nedenlerindendir (13). 2.5.9. Pulmoner Tutulum BH’de pulmoner tutulum sıklığı % 1 - 7,7 arasında değişmektedir. Pulmoner vasküler tutulum, pulmoner arter anevrizması, damarlarda trombotik tıkanma, akciğer enfarktüsü veya akciğer kanaması oluşmasına yol açabilir. Pulmoner arter aortadan sonra BH’de en sık tutulan arterdir. Akciğer tutulumu ile ilgili ana bulgu ise hemoptizidir. Yoğun bir şekilde bulunan hemoptiziler genellikle öldürücüdür ve süperior vena cava ile pulmoner arter anevrizması rüptürüne bağlı olarak gelişir. Öksürük ve plöritik göğüs ağrılarına sık rastlanmaktadır (14, 24, 38). 2.5.10. Diğer Organ Tutulumları Epididimit (testis iltihaplanması); hastaların yaklaşık %5’inde görülür. Bir iki hafta süren akut ağrı vardır ve kendiliğinden geçer, tekrarlama eğilimindedir (13, 10). 16 Böbrek tutulumu; glomerülonefrit, amiloidoz, böbrek damar tutulumu, interstisyel nefrit ve ilaç tedavisinin komplikasyonları seklindedir. Böbrek tutulumunun en sık görülen şekli, klinik önem taşımayan asemptomatik hematüri ve proteinüri ayrıca semptomatik amiloidozdur. İntertisyel nefrit ve böbrek damar tutulumu ise daha seyrek görülür ve genellikle hafif seyreder (17). Kardiyak tutulum; BH’de nadirdir. Ancak perikardit, endokardit, miyokardit, pankardit, kapak lezyonları, koroner vaskülit ve buna bağlı miyokard infarktüsü, ventriküler anevrizma, dilate kardiyomiyopati olguları bildirilmiştir (13). 2.6. BEHÇET HASTALIĞI LABORATUVAR BULGULARI BH’ye özgü laboratuvar bulguları mevcut değildir. Ancak organ tutulumlarına veya ilaç toksisitelerine bağlı laboratuvar değişiklikleri ve ayırıcı tanı açısından önemli bazı seroimmünolojik tetkiklerin yapılması [romatoid faktör (RF), anti-nükleer antikor (ANA) ve anti-nötrofil sitoplazmik antikor (ANCA) gibi] gereklilik göstermektedir. Hafif derecede kronik hastalık anemisi hastaların %15’inde görülmektedir. Eritrosit sedimantasyon hızında (ESH) ve C-reaktif proteinde (CRP) hastalık aktivasyon dönemlerinde artış gözlenir. Krioglobulinemi, lökositoz, eozinofili görülebilir. Bu bulgular klinik aktiviteyle her zaman paralellik göstermez. RF, ANA, ANCA gibi otoantikorlar genellikle negatiftir. Serum immünglobülin (özellikle IgA) ve kompleman düzeyleri artabilir. HLA tiplendirmesi, HLA-B51’in duyarlılık eksikliği nedeniyle tanı kapsamında genellikle yararlı değildir (9, 13, 22, 24). Etkilenen organa ait fonksiyon testlerinde bozukluk tespit edilebilir. Nörolojik tutulumda bilgisayarlı beyin tomografisinde hipodens, MR’da hiperdens görünüm vardır. Endoskopide etrafı sağlam dokularla çevrili üzeri membranla kaplı ülserler dikkat çeker. Göz tutulumu olduğunda fundus florasein anjiyografide venöz göllenme, oklüzyonlar, anevrizmalar, yeni damar oluşumları ve maküler iskemi tespit edilir (10). 2.7. BEHÇET HASTALIĞI’NIN TANISI BH’nin spesifik laboratuvar ve histopatolojik bulgularının olmaması nedeniyle tanı klinik bulgulara dayanılarak konur. Klinik ve patogenez ile ilgili bilgiler ışığında ilk kez 1972 yılında Japon araştırma komitesince hastalık tanı kriterleri oluşturulmuştur. 17 Bunu takip eden yıllar içinde birçok araştırmacı tarafından farklı tanı kriterleri öne sürülmüştür. Ancak günümüzde tanısal amaçla ortaya konan değişik tanı kriterlerinden en çok tercih edileni 1990 yılında tanımlanmış olan ‘Uluslararası Behçet Hastalığı Çalışma Grubu’ kriterleridir. Temel kriterlerini mukokütanöz bulgular oluşturmakta ve tanı için rekürren oral ülserlerin yanında tablo2.1’de belirtilen kriterlerden en az ikisinin daha bulunması gerekmektedir. Bu kriterlerin duyarlılığı % 91, özgüllüğü ise % 96’dır (24, 30). Tablo 2.1. Uluslararası Çalışma Grubu’nun Behçet Hastalığı Tanı Kriterleri (39) Bir yıl içerisinde en az üç defa tekrarlayan, hekim veya hasta Tekrarlayan Oral Aft tarafından tespit edilen minör, majör aftöz veya herpetiform lezyonlar. Ek olarak en az iki semptom Tekrarlayan Genital Ülserasyon Göz Lezyonları Hasta veya hekim tarafından gözlenen ülser veya skar oluşumu Hekim tarafından görülen ön veya arka üveit, retinal vaskülit veya biyomikroskopi ile vitreusta hücre Hasta veya doktor tarafından tanımlanan eritema nodosum, Deri Lezyonları doktorun tespit ettiği psödofollikülit, papülopüstüler lezyonlar veya steroid tedavisinde olmayan erişkin hastada akneiform nodüller Paterji Testi Pozitifliği 24-48 saat sonra doktor tarafından değerlendirilen testin pozitifliği BH’nin deri ve mukoza belirtilerinin ayırıcı tanısında oral aftlarda travmatik ülserler, rekürren aftöz stomatit, virüslerle oluşan ülserler (herpes simpleks, koksaki virüs, ebstein-barr virüsü, sitomegalo virüs), bakterilerle oluşan ülserler (Treponema pallidum, Neisseria gonorrhea), eritema multiforme, hematolojik hastalıklar, reiter sendromu, ülseratif kolit, crohn hastalığı, sistemik lupus eritematoz (SLE), ilaçlarla oluşan ülserler ve liken planus göz önüne alınmalıdır (17, 39). 18 2.8. BEHÇET HASTALIĞI’NIN PROGNOZU BH önceden tahmin edilemeyen nüksler ve remisyonlarla seyreden bir tablodur. Birçok hastada zamanla tam remisyon gözlenir (30). Başlangıç yaşı prognozu etkileyen önemli bir faktördür ve erken yaşta başlayan hastalıkta daha şiddetlidir. Bayan hastalarda prognoz daha iyi iken, erkeklerde prognoz daha kötüdür (14). HLA-B51 pozitifliği de kötü prognoz nedenlerindendir (24). Göz tutulumu özellikle körlüğe neden olabileceği için hastalığın en önemli morbidite sebebidir. En şiddetli hasarı, hastalığın başladığı ilk yıllarda yapar. Damar tutulumu hastalığın en önemli mortalite sebeplerindendir. Çoğunlukla alt ekstremitelerde venöz tromboz şeklinde ortaya çıkar. Nörolojik tutulum mortalite ve fonksiyon kaybına sebep olur. Ciddi oral ve genital ülserasyonlar hastaların hayatını güçleştirici faktörler olmaktadır (10, 17, 28). Hastalığın çocukluk döneminde görülmesi oldukça nadirdir. Çocukluk çağı BH başlangıcı ortalama 7 yaş civarı olup tanı kriterlerini tamamlama yaşı ise ortalama 11-13 yaşları arasında bildirilmiştir. Bazı yayınlarda çocukluklarda tanının erişkinlere göre daha geç konduğu, bunun da daha kötü prognoza yol açtığı vurgulanmıştır (40). Juvenil Behçet Hastalığı (JBH)’nın ilk belirtisi erişkin hastalarda olduğu gibi oral aftlardır (%60) ve sıklıkla minör aftlara rastlanır. GÜ’ler JBH’nin sık bir belirtisidir. PPL ve EN benzeri lezyonlara sık rastlanır (22). Gebelik döneminde yapılan çalışmaların çoğunda BH’nin klinik seyrinde alevlenmeler gözlenmiştir. Gebeliklerinde hastalığın alevlendiği hastaların hemen hemen hepsindeki temel bulgu OÜ’lerin çıkış şiddetinde ve sayısında artışın meydana gelmesidir. Ancak çalışmaların yetersizliğinden dolayı gebeliğin BH’nin doğal seyrine belirgin bir etki yaptığı söylenememektedir (41). 2.9. BEHÇET HASTALIĞI’NIN TEDAVİSİ BH ile ilgili randomize kontrollü çalışma sayısının artmasına rağmen, tedavi ağırlıklı olarak ampirik (deneysel) kalır, yani genel anlamda standart bir tedavi şeması belirlenememiştir. Tedavi var olan lezyonların özelliğine göre belirlenmektedir. Hastalığın tedavisinde çok sayıda ilaç değişik başarı oranları ile kullanılmaktadır. İlaçlar genellikle yan etkileri en aza indirilmeye çalışılırken etkinliklerinin de arttırılması için kombinasyon halinde kullanılırlar (9). 19 Tedavi prensipleri; en az yan etki ile inflamatuvar atağın en kısa sürede baskılanması, atak dönemleri arasındaki sürenin uzatılması ve doku hasarının azaltılması ya da önlenmesidir. Hastalığın tedavi sürecindeki hedefler ise; mukokütanöz lezyonlar ile ilişkili semptomları kontrol ve tedavi etmek, ağrı, rahatsızlık, ve fonksiyonel yetersizlikleri azaltmak, aktif inflamasyonu bastırmak ve kontrol etmek, nükslerin sıklığını ve şiddetini azaltmak ve uç organ hasarını önlemektir. Bu şekilde çeşitli organ tutulumlarının azaltılması, komplikasyonların önlenmesi, mortalitenin azaltılması ve hastanın yaşam kalitesinin artırılması hedeflenir (33, 42). 2.9.1. Topikal Tedavi 2.9.1.1. Kortikosteroidler Kortikosteroidler adrenal korteks tarafından salgılanan steroid yapılı kortizol ve aldosteron gibi hormonlar ve bunların sentez suretiyle yapılıp ilaç olarak kullanılan benzer yapılı analoglardır. Kortikosteroidler günümüzde antiinflamatuvar, antialerjik ve immünosupresif etkileri nedeniyle kullanılmaktadırlar. Tedaviye 1940’larda girmişlerdir ve o zamandan bu güne daha etkili ve daha az yan tesirli birçok türevleri üretilmiştir(43). Günümüzde yerel kortikosteroidlerin etkinlik derecesi, vazokonstriksiyon testi, atrofi oluşturma testi ve klinik deneylere göre yapılmaktadır. Yerel kortikosteroidlerin etkinliği için koşul, etkili maddenin deriye penetrasyonudur. Preparatın deriye uygulanmasından sonra, etkili madde, taşıyıcı bazdan serbest hale geçerek stratum korneum tarafından alınır. Kortikosteroidlerin stratum korneumdan penetrasyonu yalnızca rölatif su/yağ erirliğine bağlı değildir. Kortikosteroidlerin vehikül içindeki erirliği ve vehikülün de stratum korneum içindeki erirliği de bu olayı etkiler (44). Endikasyonu olan olgularda uygun dozlarda kullanıldığında etkilidirler, ama aşırı dozlarda ve yanlış endikasyonlarda kullanıldığında ciddi yerel ve sistemik yan etkilere neden olmaktadırlar. Tedaviye yanıtta, dokuların steroidlere duyarlılığı da önemlidir(45). Topikal kortikosteroidler birçok çalışmada hem OÜ hem de GÜ için etkili bulunmuştur. Presipitanlar, T lenfositleri üzerinde doğrudan etki yaparak veya immünopatogenezine ilişkin efektör hücrelerin cevabını değiştirerek aftların tedavisinde kullanılırlar (46). 20 BH’nin mukokütanöz bulgarında topikal kortikosteroid kullanımı ağrıyı azaltmakta ve iyileşme süresini kısaltmaktadır. Sıklıkla % 0,1 plastibaz içerisinde triamsinolon krem kullanılır (47). Triamsinolon içinde flusinonid jel uygulaması da ülserlerin süresini kısaltmak ve ataklar arası süreyi artırmak için kullanılmıştır. Hidroksipropil selüloz, mukozal yapışma özelliği olan topikal bir ilaçtır ve ülserasyonları travma ve irritasyondan koruyarak geçirgen olmayan bir bariyer görevi görmektedir. Bu tür bir kaplama saatler süren bir rahatlama sağlamaktadır. Ancak ilk uygulandığında birkaç saniye şiddetli bir yanma hissi yaratabileceği konusunda hastaların uyarılması gerekmektedir (48). Çift kör plasebo kontrollü çalışmada mukokütanöz belirtisi olan hastalarda 3 haftada bir kez yapılan 40 mg metil prednisolon 27 hafta süre ile kullanılmış ve bayanların EN tipi lezyonlarını azalttığı gözlenmiştir (49). Hafif ve orta şiddetteki ön üveitler kortikosteroit ajanları içeren topikal oftalmik damlaların gün içinde 3-6 kez ve merhemlerin gece yatmadan önce uygulanmasıyla tedavi edilir. Ancak ağır durumlarda damlaların uygulanma sıklığı artırılmalıdır (33). Prednizolonun 5 mg’lık tabletleri 20 ml su içerisinde çözülerek günde 4 kez gargara şeklinde de OÜ’lerin tedavisi amacıyla uygulanabilir. Topikal kortikosteroid kullanılırken ülser yüzeyi ile değinme süresi mümkün olduğunca arttırılmalı ve uygulamadan sonra en az 30 dakika süre ile sıvı/gıda alınmamalıdır (50, 51). Yerel uygulanan kortikosteroidlere ait yan etkiler nadirde olsa görülebilir. En belli başlı lokal yan etki atrofidir. Dermadaki kollajen dokusu azalması, kollajen biyosentezinin inhibe edilmesine bağlı olarak ortaya çıkar. Nadiren de olsa adrenal süpresyon gözlenebilir. Kandidiyaz gelişimi yönünden hastalar izlenmeli, gerekirse profilaktif olarak antifungaller tedaviye eklenmelidir (44, 50). Özellikle çocukluk döneminde uzun süreli veya potent topikal steroid kullanımınında iyatrojenik Cushing Sendromu gelişme riskinin yüksek olmasına da dikkat edilmelidir (52). 2.9.1.2. Antimikrobiyal Ajanlar Antimikrobiyaller genel olarak mikroorganizmaların kontaminasyonunu ve ikincil infeksiyonları önlemek için kullanılan ilaçlardır. Antiseptikler ve antibiyotikler olmak üzere iki grup altında incelenirler. 21 Antiseptikler Mukoz zarlar ve deri üzerindeki mikroorganizmaları öldürmek için kullanılan kimyasal maddelerdir. Antiseptikler selektiflikleri genellikle en düşük olan antimikrobiyallerdir. Antimikrobiyal etki mekanizmaları; lipit içeren hücre zarının bozulması, proteinlerde değişme ve DNA’da değişmedir (53). BH’de antimikrobiyaller OÜ’lerin ağrı yakınmasında etkilidirler. İyileşme süresine olan etkileri ise tartışmalıdır. RAS için topik antiseptik kullanımı ile ilgili 4 kontrollü çalışmadan ikisinde listerin ve klorheksidin’in ağrının yanısıra OÜ iyileşme hızı üzerinde de etkili oldukları bildirilmiştir (50). Bazı çalışmalar klorheksidin glukonat içeren gargaraların RAS hastalarında ülser sayısını azalttığını göstermiştir (55). Klorheksidin ağız yıkama suyu şeklinde ağıza uygulandığında mukoza üzerindeki bakterilere etkisi uzun sürer. Klorheksidinin kötü bir tadı vardır. Sitemik toksisitesi pek önemli değildir ancak kullananlarda tedavinin 2. haftasından itibaren dişlerde ve dilde kahverengi renk değişikliği gelişebileceği unutulmamalıdır (50, 54). Yapılan kontollü bir çalışmada yine geniş spektrumlu antibakteriyel bir madde olan triklosanın da RAS tedavisinde aftöz ülser sayısını azalttığı gösterilmiştir (51). BH’de gümüş nitrat kalemleri yıllardır tedavi amacıyla kullanılmıştır. Uygulama çoğu hastada rahatsızlık hissine yol açmaktadır. İyileşme süresine olan etkileri ise sınırlıdır. Genellikle aftöz lezyonların ağrı şiddetini azaltmak için kullanılırlar. Son yıllarda %5’lik solüsyonları, pamuk uçlu çubuklarla uygulanmaktadır. Hastalarda daha az rahatsızlık hissi yaratması nedeniyle tercih edilmektedir (50, 51). Antibiyotikler Antibiyotikler, etki mekanizmalarına göre beş sınıfta toplanırlar; Hücre duvarı sentez inhibitörleri, protein sentez inhibitörleri, nükleik asit sentez inhibitörleri, antimetabolitler ve membran bütünlüğünü bozanlar (56). Topikal antibiyotiklerin ilk hedef organı deridir ve daha sonra değişen miktarlarda emilerek vücuda yayılırlar. Topikal kullanılan antibiyotiklerin spesifik klinik durumlarda oral veya parenteral uygulamaya göre çeşitli avantajları vardır. Bunlar; uygulama kolaylığı, düşük yan etki potansiyeli, düşük komplikasyon riski, ilacın infeksiyon yerinde yüksek konsantrasyonu, bakteriyel direnç riskinin ya da antibiyotikler arası direnç riskinin 22 düşük olması ve kullanılan ajana bağlı olarak maliyetinin düşük olması şeklinde sıralanabilir (57). BH’de sıklıkla kullanılan tetrasiklinler geniş spektrumlu antibiyotiklerdir. Etkilerini bakteri ribozomlarında protein sentezini inhibe etmek suretiyle gösterirler. Bakteriyostatik etkilidirler. Tetrasiklinlerin antibakteriyel etkilerinin yanında önemli antiinflamatuvar aktivite gösterdikleri de bilinmektedir (58). RAS tedavisinde antimikrobiyal ajanlar, mikrobiyal kontaminasyonu ve sekonder infeksiyonları kontrol etmek için kullanılır. Tetrasiklinli ağız gargaraları ülser süresini, büyüklüğünü ve ağrıyı azaltır. Tetrasiklinli gargaralar sadece sekonder enfeksiyonları önlemekle kalmaz aynı zamanda kollejenaz aktivitesini de inhibe eder. RAS’ın rekürrens sıklığına herhangi bir etkisi yoktur (55). Sefaleksinin de 250 mg’lık preperatları 30 ml su içerisinde çözülüp tetrasikline benzer şekilde kullanılabilir, tetrasikline benzer etki gösterir (50). 2.9.1.3. Sukralfat Sukralfat sukroz oktasulfata alüminyum hidroksit eklenmesiyle meydana gelen bazik bir alüminyum tuzudur ve asit ortamda (pH<4) mide mukozasını epitel hücrelerine bağlanarak korur, asidi nötralize edici etkisi yoktur. Emilimi zayıftır. Sukralfat, pepsinin neden olduğu mukozal protein hidrolizini inhibe etmesi yanında, epidermal büyüme faktörü ve prostaglandinlerin lokal üretimini uyarmak suretiyle sitoprotektif etkiye de sahiptir (59, 60). Etkisinin benzersiz mekanizması yüzünden sukralfat ayrıca, asit baskılanmasına yanıt vermeyen mukozal inflamasyon/ülserayonlar ile eşleştirilmiş oral mukozit (radyasyon ve aftöz ülserler) ve safra reflülü gastropatiler gibi diğer birçok durumda da uygulanmaktadır (60). Yapılan kontrollü bir çalışmada sukralfat BH’nin OÜ ve GÜ’lerinde sukralfat kullanılmıştır. Bu çalışmada, üç aylık tedavi süresince hasta gruplarına günde 4 kez sukralfat süspansiyon (1g/5 ml) ya da plasebo verilmiştir. OÜ için, hastalar ülser olsun ya da olmasın 3 ay boyunca öğünler sonrası rutin ağız temizliğini takiben ve gece yatmadan önce 2 dakika süreyle oral gargara şeklinde tedavilerini uygulamışlardır. Çalışmada sukralfat tedavisinin OÜ’lerin sıklık, iyileşme süresi ve ağrı yakınmalarını, GÜ’lerin ise iyileşme süresi ve ağrı yakınmalarını tedavi öncesi dönemle 23 karşılaştırıldığında belirgin derecede azalttığı bildirilmiştir. Sukralfat’ın etkinliğinin tedavi sonrası takip döneminde giderek azalma gösterdiği belirtilmiştir (61). 2.9.1.4. Antiinflamatuvar Preperatlar Tedavide non-steroidal antiinflamatuvar (NSAİ) ilaçların, antiinflamatuar, antipiretik, analjezik etkilerinden yararlanılmakta ve bu özellikleri de COX-2 (siklooksijenaz-2) inhibisyonu sonucunda oluşmaktadır. Yıllardan beri kullanılan ve günümüzde nonspesifik NSAİ'ler adını alan ilaçlar COX-2 inhibisyonu yanında COX-1 inhibisyonu da yapmaktadırlar (62). Diklofenak, fenilasetik asit türevi bir non-steroidal antiinflamatuvar bir ilaçtır. BH tedavisinde diklofenakın lokal antiinflamatuvar tedavi için cilt üzerine uygulanan jel şekli kullanılır. Bu preparat lokal olarak dokuda nispeten yüksek konsantrasyon oluştursa da terapötik yararının aynı endikasyonlarda sistemik uygulanan ilaçlardaki kadar olmadığı bildirilmiştir (63). Tedavide kullanılan diğer antiiflamatuvar ilaç olan benzidaminin araşidonik asit metabolizması üzerine herhangi bir etkinliği yoktur. 1960’ların başında bulunmasıyla beraber orofarengeal ve jinekolojik sorunların tedavisinde topikal olarak kullanılmaya başlanmıştır. Benzidaminin topikal kullanımında oluşan yan etkiler nadirdir ve genellikle iyi tolere edilir. Cilt ve mukoza yoluyla emilimi düşüktür (64, 65). Ayrıca benzidamin hidroklorid, anestezik, analjezik ve antimikrobiyal özelliklere de sahiptir (66). BH tedavisinde kullanılan antiinflamatuvar ilaçlar genelde geçici bir analjezi sağlayarak OÜ’lerin ağrı yakınımını giderirler (50). 2.9.1.5. Anestezikler Tarihi kokain ile başlayan lokal anestezikler SSS’yi etkilemeden vücudun belirli bir bölgesinde dönüşümlü olarak anestezi oluşmasına neden olurlar. İdeal bir lokal anesteziğin içermesi gereken özellikler şu şekildedir; etkisi dönüşümlü olmalı, dokular için irritan olmamalı ve ikincil reaksiyonlar (alerji gibi) meydana getirmemeli, sistemik toksisitesi çok düşük olmalı, etkisi çabuk başlamalı ve fayda sağlayacak kadar uzun sürmeli, yüksek konsantrasyonlara ulaşmadan etki göstermeli, topikal anestezik olarak yeterli penetrasyon özelliği olmalı, sinir dokusunda kalıcı değişiklik yapmamalı ve ekonomik olmalıdır (67). 24 Lidokain lokal anestezik olarak yaygın kullanıma sahiptir; orta etki süreli lokal anestezik gereken her yerde kullanılabilir. GÜ ve OÜ’lerde %2-5 lidokain içeren merhem veya jel şeklinde ya da % 2,59’luk lidokain ve % 2,5 prilokain kombinasyonu krem formunda kullanılır. Orta etki süreli mepivakain %1,5’lik uzun etki süreli tetrakain % 0,5-1’lik jel veya mukozal merhemler şeklide günde 2-3 kez kullanılabilir. Daha çok OÜ’lerin yarattığı ağrı ve rahatsızlık hissini giderirler. Kontak dermatit en sık görülen yan etkileridir. Topikal anestezide güvenli dozların maksimumu 70 kg sağlıklı erişkin bireyde lidokain için 300 mg tetrakain için 50 mg’dır. Lidokainin topikal uygulanmasından sonra doruk anestezik etkisi 2-5 dakika tetrakainin 3-8 dakika içinde başlar. Bu ilaçların topikal uygulanmasıyla olan anestezi tamamen yüzeyseldir, submukozal yapıya yayılmaz (50, 68). 2.9.1.6. Koloni Uyarıcı Faktör Sitokinler; monositler, makrofajlar ve lenfositler tarafından salgılanan ve immün sistem hücrelerinin proliferasyonunda ve farklılaşmasında rol oynayan, hücrelerarası iletişimi sağlayan maddelerdir. Rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen ve ilaç olarak kullanılan sitokinlere de biyolojik yanıt modifiye ediciler adı verilir. Koloni stimüle edici faktörler (CSF) bunlar arasındadır (54). CSF olgun hematopoetik öncüllerin foksiyonel yeteneğini, farklılaşmasını, çoğalmasını ve yaşamasını kontrol ederek hematopoetik süreci düzenleyen bir glikoprotein ailesidir. Başlıcaları; granülosit makrofaj-CSF (GM-CSF), granülosit CSF (G-CSF), multi-CSF (IL-3), makrofaj-CSF (M-CSF), eozinofil CSF IL-5 ve eritropoietin’dir (69). Koloni stimüle edici faktörlerle (G-CSF veya GM-CSF) ağız gargarasının aftöz stomatit tedavisinde etkili olduğunu gösteren bazı çalışmalar mevcuttur (70). Yapılan bazı çalışmalarda koloni uyarıcı faktörlerin topikal uygulandığında OÜ ve GÜ’lerin iyileşmesini hızlandırdığı ve ağrıyı giderdiği bildirilmiştir (50). 2.9.1.7. Diğer İlaçlar Yukarıda belirtilen tedavilere ek olarak özellikle yeni ülser gelişiminin engellenmesi için oral hijyene dikkat edilmesi gerekir. Ayrıca OÜ’lü olgularda asitli, kabuklu, sert, 25 acılı ya da tuzlu yiyecekler gibi irrite edici ajanlar ve alkollü içeceklerden sakınılması gerektiği bildirilmektedir (51). RAS’ta topikal bir antiülser ilaç olan amleksanoks iyileşme zamanını kısaltır ayrıca az da olsa topikal anestezik etkisi vardır (71). Yapılan bazı çalışmalarda amleksanoksun antiinflamatuvar ve antialerjik bir ilaç olduğu ve eritemde ve ülser boyutunda azalma sağladığı gösterilmiştir. Amleksanoksun %5’lik macunu kullanılmaktadır (48). Topikal takrolimus OÜ ve GÜ tedavisinde kullanılmaktadır (22). Islak pansumanlar (Burrow solüsyonu yani %3-5’lik alüminyum asetat) uygulanabilir. Benzer uygulama yüzeyel tromboflebitte de etkilidir. PPL ve EÜ için ise antibakteriyel ilaçlar tek başına ya da kortikosteroidli kremlerle kombine edilerek kullanılmaktadır (50). Ayrıca OÜ’lerde IFN-alfa2a, siklosporin, 5-aminosalisilik asit ve prostaglandin E2 gibi immünmodulatuar etkisi olan ilaçların topikal kullanımlarının etkili olduğunu belirten çalışmalar mevcuttur. Pimekrolimus kremin dirençli genital ülserlerde iyileşme süresini kısaltarak tedaviye yardımcı olabileceği de belirtilmektedir (24). Bunun yanında Japonya’da geliştirilen bir fitalazinon türevi H1 reseptör antagonisti olan ve anti-alerjik etkileri bulunan azelastin hidrokloridin, sprey şeklinde kullanıldığında, OÜ ve GÜ’lerin daha kısa sürede iyileşmesini sağladığı bildirilmektedir. Göz tutulumunda, erken dönemde oluşan yapışıklıkları önlemek amacıyla lokal midriyatikler kullanılması gerektiği belirtilmektedir (72). 2.9.2. Sistemik Tedavi 2.9.2.1. Kortikosteroidler Kortikosteroidler eikozanoid sentezinde membran fosfolipitlerinden araşidonik asit oluşması basamağında etkilidirler ve bu basamağı katalize eden fosfolipaz A2 enzimini inhibe ederler. Böylece bütün eikozanoidlerin (prostaglandinler, prostasiklin, tromboksanlar, lökotrienler ve bunların ara ürünleri) oluşumunu azaltırlar. Bu eikozanaoidlerin hepsi enflamasyon olayının çeşitli kompanentlerinin oluşmasında değişik derecelerde olmak üzere rol oynarlar (73). Sistemik kortikosteroidler BH’nin yaygın olarak deri ve mukoza belirtilerinde ve oküler, gastrointestinal, nörolojik, kalp ve damar tutulumlarının tedavisi için uzun 26 yıllardır bir antiinflamatuvar ajan olarak kullanılmaktadır. Bilinen yan etkileri nedeniyle uzun süreli ve yüksek dozda kullanımı sakıncalıdır. Kortikosteroitleirn yan etkileri; göz içi basıncın artışı, katarakt, mide ülseri, ülserin kanama ve delinme riskinin artışı, hipertansiyon, diabetes mellitus, elektrolit bozuklukları, kemik erimesi, bağışıklık sisteminin baskılanmasına bağlı infeksiyon riskinin artması ve deride Cushingoid görünümdür. Atak önleme başarısızlığının azaltılması ve kortikosteroit dozunun düşürülmesi için ağırlıklı olarak immünsüpresiflerle birlikte kullanılmaktadırlar. Ancak kortikosteroitlerin etkinlikler konusunda yeterli kontrollü çalışma mevcut değildir. Dozları ampirik semptomların şiddetine göre ayarlanmaktadır (33, 74, 75). BH’nin temel histopatolojik özelliği olan vaskülit, hastaların %5-10’unda görülebilmektedir. Vaskülitin tedavisinde siklofosfamid ve kortikosteroidden oluşan medikal tedavinin etkinliği bilinmektedir (76). Kortikosteroidler oral sistemik yüksek dozda (prednisolon, 20-100 mg/gün) veya pulse şeklinde (metilprednizolon 1 gr/gün, ardışık 3 gün) MSS ve pulmoner arter tutulumu olan hastalarda kullanılmaktadır. Tek başlarına kullanılabildikleri gibi siklofosfamid, azatioprin, klorambusil ve metotreksat gibi sitostatiklerle de kombine edilebilirler. Üveit ataklarının kontrolünde orta dozlarda (40-60 mg/gün) kullanıldıkları bildirilmektedir (33, 49). Çift kör plasebo kontrollü çalışmada mukokütanöz belirtisi olan hastalarda 3 haftada bir kez yapılan 40 mg metil prednisolon 27 hafta süre ile kullanılmış ve bayan hastalarda EN tipi lezyonları azalttığı, bununla birlikte aft ve GÜ tekrarını önlemediği belirtilmiştir (49). BH göz tutulumunun tedavisinde yüksek doz sistemik steroid kullanımı tartışmalıdır. Sistemik steroid kullanımı oküler hastalığın tekrarını önleyemediği ve uzun süreli kullanımının görme keskinliği üzerine olumsuz etki yapabileceği bildirilmektedir. Akut ve şiddetli üveit varlığında kısa süreli sistemik steroidlerin atak süresini kısaltmada yararlı olabileceği ifade edilmektedir (72). 2008’de yayınlanan Avrupa Romatoloji Derneği (EULAR) uzmanlar komitesinin önerilerine göre kortikosteroidler posterior üveit kesimini etkileyen şiddetli üveiti olan hastaların yanı sıra herhangi bir immünsupresif tedavinin parçası olarak da hastaya tavsiye edilebileceği bildirilmiştir (34). 27 2.9.2.2. Kolşisin Kolşisin, Colchicum autumnale’den (çiğdem bitkisinden) elde edilen trisiklik bir alkaloiddir. Çeşitli farmakolojik etkileri vardır, fakat bu etkilerin hangi mekanizma ile ortaya çıktığı iyi bilinmemektedir. Antimitotik olup, düz ve çizgili kasları kasıcı etkilere sahiptir. Mikrotübüler ve tubulin elementlerin polimerizasyonunu inhibe ederek mitozda hücresel bölünmeyi engellemektedir. Ayrıca hücre membranlarını daha rijid hale getirir ve nötrofillerden kemotaktik faktör sekresyonunu azaltır (77, 78). Kolşisin bağısaklarda jejeum ve ileumdan emilir. Emilim hızlı fakat değişkendir. Plazmada kolşisinin %50’si proteine bağlıdır. Kısmen karaciğer tarafından safra içinde itrah edilir ve enterohepatik siklusa girer. Karaciğer, böbrek ve dalak yüksek konsantrasyonlarda, kalp iskelet kası ve beyin ise düşük konsantrasyonlarda kolşisin içerir. Büyük kısmı feçesten ve %10-20’si değişmeden idrardan atılır. Karaciğer hastalığı olan kişilerde bu oran artar. Kolşisin gut tedavisinde sıklıkla ve başarıyla kullanılmasının yanında ailesel akdeniz ateşi (FMF), BH ve tekrarlayan perikardit tedavisinde kullanılmaktadır (77, 78). Kolşisin BH’de çok sık ve yaygın olarak kullanılan bir ilaç olup BH’deki etkisini nötrofillerdeki artmış kemotaksis aktivitesini inhibe ederek sağladığı düşünülmektedir (79). BH’de kolşisinin faydalı etkisi ilk kez 1975 yılında 12 hastada yapılan bir çalışmada rapor edilmiştir. Daha sonra plasebo kontrollü 2 çalışmada araştırılmış ve EN ve artrit tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Erkek ve kadınlarda oral ülserler ve foliküler lezyonların tedavisinde plaseboya üstün olmadığı bulunmuştur. Mukokütanöz belirtileri olan hastaların katıldığı çift kör plasebo kontrollü ikinci çalışmada da kolşisinin kadınlarda GÜ sıklığını azalttığı ve EN ile artritte etkili olduğu bulunurken erkeklerde sadece artrit için etkili bulunduğu belirtilmiştir (75). Yapılan bir çalışmada, 1,3 milyon ünite (MÜ) benzatin penisilin/3 hafta ve kolşisin kullanımının tek başına kolşisin kullanımına göre daha etkili olduğu bulunmuştur. Bu kombinasyonun tek başına kolşisin kullanımına göre OÜ, EN sıklık ve süresi üzerine ve GÜ sıklığı üzerine daha etkili olduğu belirtilmiştir. Bir diğer çalışmada, 1,3 MÜ benzatin penisilin/4 hafta ve kolşisin kombinasyonunun her iki ilacın tek başına kullanımına göre daha etkili olduğu bildirilmiştir (47). 28 BH’de günde 2-3 kez 0,5-0,6 mg oral kolşisin verilmesi ağız ve genital bölgedeki ülserleri azaltır. EN bulgularında ise kolşisin 1-1,5 mg/gün kullanılabilir. EULAR’a göre ciddi büyük damar vasküliti tedavisinde kolşisinin herhangi bir rolü olmadığı bildirilmişitr (80). Mukokütanöz tutulumu olan 64 Behçet hastası ve 54 sağlıklı kontrolün alındığı çalışmada IL-6, IL-8, TNF-α seviyeleri çalışılmıştır. Hastalarda levamizol (2 haftalık döngülerle, 50 kg altındakilere, 3 gün süre ile 2 tablet, 50-80 kg arasındakilerde 3 gün süre ile 3 tablet ardışık günlerde) ve kolşisin (1-2 tablet/g) tedavisinden önce ve sonra olmak üzere 2 ölçüm yapılmıştır. Sonuç olarak, ilaç kullanımı ile tedavi öncesine göre serum ve IL-6, IL-8 ve TNF-α seviyelerinde azalma, ayrıca oral ve genital aftlarda iyileşme bildirilmiştir (81). Agranülositoz, aplastik anemi, geçici alopesi, miyopatik sendromlar kolşisinin ciddi yan etkilerindendir. Bunun dışında gastrointestinal şikâyetler (bulantı, kusma, ishal) de görülür (78). 2.9.2.3. Dapson Dapson, ya dihidropteroat sentetaz enzimini kompetetif olarak inhibe ederek etkisini gösterir ya da para-amino-benzoik asit (PABA) ile yapısal benzerlik gösterdiğinden folik asit sentezi sırasında onunla kompetisyona girerek sentezi bozmak suretiyle etkisini gösterir. diaminodifenilsülfon) Yapısal lepranın olarak uzun sülfonamidlere dönem benzeyen tedavisinde etkin dapson bir (4,4şekilde kullanılmaktadır (82, 83). Dapson GİS’ten hızlı ve tamama yakın olarak emilir. Plazma proteinlerine yaklaşık %70 oranında bağlanır. Vücut sıvılarında iyi dağılırlar ve tüm dokulara geçerler. Deri, kas ve özellikle karaciğer ve böbreklerde birikme eğilimi gösterirler. Tedavi bırakıldıktan 3 hafta sonra bile söz konusu organlarda bulunur. Enterohepatik dolaşıma girmeleri ve bunun sonucu olarak dolaşımda uzun süre kalmaları nedeniyle tedavinin belirli aralıklarla kesilmesi önerilir. İlaç karaciğerde asetilasyona uğrar ve asetilasyon hızı genetik olarak belirlenir. Dapsonun yaklaşık %70-80 kadarı idrarla atılır (82, 83). Dapsonun en sık görülen yan etkisi iştahsızlık, bulantı ve kusmadır. Bazı olgularda baş ağrısı, sinirlilik, uykusuzluk, görme bulanıklığı, paresteziler, psikozlar bildirilmiştir. Glukoz-6-dehidrogenaz eksikliği olan hastada hemoliz gelişebilir. NADH (nikotinamit 29 adenin dinükleotidin indirgenmiş şekli) methemoglobin redüktaz eksikliği olanlarda methemoglobinemi, lökopeni, agranülositoz yaygındır. Gastrointestinal intolerans, ateş, alerjik dermatit, hepatomegali, nöropati oluşabilir (84). Dapsonun lepra dışındaki endikasyonları; BH deri bulguları, büllöz pemfigoid, pnömosistis karini infeksiyonu, herpetiform dermatit ve ürtikeryal vaskülit sendromudur (85). Sharquie ve ark. tarafından yapılan çift kör plasebo kontrollü klinik çalışmada BH tanısı konmuş hastalara çift kör olarak 3 ay boyunca günde 100 mg dapson veya plasebo ilaç verilmiştir. Hastalar üç ay boyunca izlenmiştir. Üç ay sonunda hastaların OÜ ve GÜ’leri, deri bulguları ve sistemik belirtilerinin sayısı boyutu, süresi ve sıklığı değerlendirilmiş, dapson ile tedavi edilen hastalarda, OÜ ve GÜ’lerde önemli derecede azalma kaydedilmiştir. OÜ ve GÜ’lerin yanısıra EN ve PPL’de plaseboya göre anlamlı derecede bir etkinlik gözlendiği belirtilmiştir. Tedavinin artrit ve epididimit için de yararlı bulunduğu ifade edilmiştir. Plasebo verilen grupta ise bu parametrelerde anlamlı bir değişiklik olmadığı bildirilmiştir. Bu çalışma küçük ölçekli bir çalışma olmasına rağmen, dapsonun BH’nin sistemik belirtilerine karşı profilaksisinde ve mukokütanöz bulguların tedavisinde etkili olduğunu göstermektedir (86). 2.9.2.4. Levamizol Antihelmintik olarak nematodlara karşı uzun zamandan beri kullanılan fenilimidotiazol türevi sentetik bir ilaç olan levamizolün ayrıca immünostimülan etkisi de vardır. Lenfositleri, makrofajları ve granülositleri direkt olarak stimüle eder; onların salgılarını, hareketliliğini ve/veya proliferasyonunu artırır. Hücresel immünite üzerinde, hümoral immüniteye göre daha fazla etkilidir. Bunun nedeni T lenfositleri, B lenfositlere göre daha fazla stimüle etmesidir. Ancak bazen baskılayıcı T lenfositleri diğer T lenfosit alt tiplerine göre daha fazla stimüle edip paradoksik olarak immünosüpresyon yapabilir (54, 87). Levamizol lepra, kollajen vasküler hastalıklar, enflamatuar deri hastalıkları, parazitik, viral ve bakteriyel infeksiyonlarda kullanılmaktadır. İmmün sistemin fazla deprese edilmediği ve vücutta bir antijen kaynağının bulunduğu durumlarda kullanılır (54, 87). Levamizol kana geçer ve özellikle uzun süre uygulandığında lökopeniler, agranülositozlar, böbrek bozuklukları ve cilt reaksiyonları gibi ağır yan etkilere neden olabilir (82). 30 Levamizol'den özellikle BH’de görülen OÜ, GÜ, EN ve PPL’de olumlu sonuç alınmıştır. Yapılan bir çalışmada, hastalar 2 haftada 1 kez, ardışık 3 gün, 3x40 mg levamizolu 12 ay süreyle kullanmışlar ve bu kişilerde OÜ, GÜ ve PPL üzerine etkili bulunduğu belirtilmiştir (50). 2.9.2.5. Talidomid Talidomid ilk kez 1950’lerin başında imal edilmiştir. Başlangıçta antikonvülsan ve antihistaminik olarak kullanılmakta iken daha sonra sedatif ve antiemetik etkilerinden dolayı kullanılmıştır. Talidomid faciası olarak nitelendirilen ciddi teratojenezis olayındaki rolü nedeniyle 1961 yılında piyasadan çekilmiştir. 1965 yılında, talidomidin eritema nodozum leprosum lezyonları üzerinde düzelme sağladığı bildirilmiş ve o zamandan beri, birçok inflamatuar hastalığın tedavisinde kullanılır hale gelmiştir. Aynı zamanda talidomidin antianjiogenik ve TNF-á inhibisyonu dahil immünomodülatör etkileri olduğu da görülmüştür. Bu etkilerini çeşitli mekanizmalarla gösterir; uyku merkezini uyarır, nötrofil fagositozunu, lökosit ve monosit kemotaksisini engeller, Th 1 ve 2 yanıtını önler, CD4 sayısını azaltır, CD8 sayısını arttırır, IgM oluşumunu baskılar, TNF-α, IL-8, IL-12’yi baskılar, IL-2, IL-4, IL5 ve IFN-γ’yı arttırır (49, 88, 89). Diğer ilaçlara dirençli birçok dermatolojik hastalıkta tedavi edici rolü olan talidomidin BH’de görülen refrakter aftöz ülser tedavisinde ve idiyopatik refrakter aftöz ülser tedavisinde 4 haftalık kullanımının etkinliği yapılan kontrollü çalışmalarla bildirilmiştir. Ancak nörotoksisite talidomid kullanımını sınırlamıştır. BH’de görülen refrakter aftöz ülserlerin kontrolünün idiyopatik refrakter aftöz ülserlere göre daha zor olduğu bildirilmiştir (88). BH’de talidomid kullanımı ilk kez 1982’de Saylan ve ark., tarafından rapor edilmiştir. Talidomid ile tedavide, hastaların çoğunluğunda oral lezyonlar kaybolmuş, ancak göz tutulumu ve artritte hiçbir düzelme olmamıştır. İkinci olarak şiddetli OÜ ve GÜ’leri olan 59 hastada yapılan retrospektif bir çalışmada hastalara 1 ay boyunca 200 mg/gün talidomid verilmiştir. Tedavi sonrası %81 tam remisyon sağlanmıştır. %13.5 semptomatik nöropati oluşmuştur. Talidomidin JBH’de etkili olduğu kanıtlanmıştır. İngiltere'de yapılan retrospektif bir çalışmada, çocukların ağız ülserinin tamamen 31 düzeldiği ya da diğer bazı klinik iyileşmelerin sağlandığı bildirilmiştir. Kullanılan talidomidin dozu oldukça düşüktür (1 mg/kg/hafta) (89). Hamuryudan ve ark., tarafından yapılan çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada; 100 mg ve 300 mg dozları 96 erkek Behçet hastasında kullanılmış; OÜ, GÜ ve PPL kontrolünde etkili olduğu ve kullanım sırasında yeni lezyon oluşumunu önlediği, buna karşın EN benzeri lezyonların artışına yol açtığı bildirilmiştir. İlaç kesildikten sonra ise hastalık belirtilerinin tekrarladığı gözlenmiştir. İki farklı doz kullanılan hastalar arasında klinik iyileşmeler arasında fark gözlenmezken, yüksek dozlarda sedasyon etkisinin fazla olduğu belirtilmiştir (75). Talidomid kullanımında dikkat edilecek hususlar vardır. Kullanım öncesi kadın hastaların 1 ay önceden doğum kontrol metodlarına başlamış olmaları ve ilacı ilk kez almalarından 24 saat önce hamilelik testinin negatif olması zorunludur. Teratojenite en önemli yan etkisidir. Ayrıca sedasyon, konstipasyon, tırnaklarda kırılmalar, kserozis, pruritus, avuç içlerinde kızarıklık, lökopeni, eksfolyatif eritroderma, periferik nöropati görülen diğer yan etkileridir (87). 2.9.2.6. Azatioprin (AZA) AZA, bir pürin antimetabolitidir. 6-merkaptopürinin imidazol türevidir. AZA vücutta yavaş olarak 6-merkaptopürine dönüşür ve T hücreleri gibi çeşitli immün sistem hücrelerinde yeni pürin nükleotid sentezini inhibe ederek onların proliferasyonunu engeller (90). AZA’nın oral emilimi iyidir. AZA ve merkaptopürin plazma proteinlerine orta düzeyde bağlanırken, kısmen diyalize edilebilir. Her ikisi de karaciğer veya eritrositlerde gerçekleşen oksidasyon ya da metilasyon yoluyla hızla kandan uzaklaştırılır (91). Romatizmal hastalıkların tedavisinde, AZA’nın etki mekanizması açık değildir, fakat sitotoksik ve immünsüpresif özellikleri ile etkili olabileceği düşünülmektedir. Lenfositler pürin sentezinin salvage yoluna diğer hücrelerden daha bağımlıdırlar ve bu nedenle AZA inhibisyonuna daha duyarlıdırlar. Buna ilaveten AZA, natürel killer hücre aktivasyonu, antikor üretimi, antikora bağımlı hücresel sitotoksite ve hücresel immün yanıt dahil birçok immünolojik fonksiyonu in vitro olarak inhibe etmektedir. AZA, B hücrelerini T hücrelerinden daha fazla etkiler. AZA alan hastalarda immünolojik 32 parametreler ve sitokin seviyeleri değişmez, buna karşılık dolaşan AZA, IL-6 ölçümünü engeller (92). AZA romatoid artrit tedavisi için Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmış olup aynı zamanda yaygın olarak organ nakli için kullanılmaktadır. Ayrıca psöriatik artrit ve sistemik lupus eritematozus olmak üzere, çeşitli dermatolojik, gastrointestinal, ve romatolojik hastalıklarda kullanılmaktadır. Yaygın olarak BH’de görülen şiddetli oküler inflamasyonlu vakaları kontrol etmek için de kullanılmaktadır (93). Yazıcı ve ark.’nın yaptığı çift kör plasebo kontrollü çalışmada çalışmaya yalnızca erkek hastalar dahil edilmiştir. AZA 2,5 mg/kg/gün dozunda hastalara verildiğinde görme keskinliğini koruyarak hipopiyonlu üveit ataklarını azalttığı ve artrit yanında OÜ, GÜ ve tromboflebit tedavisinde de etkili bir seçenek olduğu gösterilmiştir. Yararlı etkisi ilaca başlandıktan 3 ay sonra ortaya çıkar. Günlük dozun 200 mg’ı aşmaması önerilir. AZA tiopürin metil transferaz enzim eksikliği olan insanlarda pansitopeni ve ciddi toksisiteye yol açar. Hastaların tedaviye başlandıktan sonra düzenli olarak hemogram AST (Aspartat Aminotransferaz), ALT (Alanin Aminotransferaz) kontrolleri yapılmalıdır (75). Azatioprin-kortikosteroid kombinasyonu tedavisinin pulmoner arter anevrizmanın klinik ve radyolojik gerilemesinde etkili olduğu gösterilmiştir (33). AZA ile siklosporinA ve infliksimab da kombine edilebilir. AZA ile interferon-α’nın birlikte kullanımı lökopeniye neden olur (49). AZA’nın tedavide kullanımını sınırlayan en önemli yan etkileri; Lökopeni, trombositopeni, anemi, saf eritrosit aplazisi, pansitopeni, karaciğer toksisitesi, interstisyel pneumonitis, diffüz alveoler hemoraji ve respiratuar yetmezliktir. Ayrıca uzun süre kullananlarda karyotipik anomalilere (DNA hasarı) ve kansere neden olduğu bildirilmektedir (92). 2.9.2.7. Kalsinörin İnhibitörleri (Siklosporin-A ve Takrolimus) Siklosporin-A, Tolypocladium inflatum gams adlı fungustan elde edilen 11 amino asitli siklik bir polipeptiddir. İmmünsupresif bir ajan olan siklosporin-A etkisini antijenin 33 tanınmasını izleyen otoimmün yanıtın erken basamaklarını önleyerek gösterir. T lenfositlerde antijenin tetiklediği sinyal iletimini inhibe eder. Sitoplazmaya geçen siklosporin-A, reseptörü olan siklofiline bağlanarak kalsinörin isimli enzimin aktivitesini ve bu yolla nükleer faktör (NF-ATc) aktivasyonunu engeller. Böylece başta IL-2 olmak üzere IL-4, IFN-γ, TNF-α’nın gen transkripsiyonu ve IL-2 Reseptör (IL-2R) ekspresyonu engellenmektedir (94, 95). Siklosporin-A, oral ya da intravenöz uygulanabilir. Mide barsak kanalından kısmen absorbe edilir, fakat biyoyararlanımı oldukça değişkendir (%1-89). Plazmada büyük kısmı lipoproteinlere bağlanarak taşınır. Karaciğerde P450 sitokrom oksidazlar tarafından metabolize edilmek suretiyle elimine edilir. Metabolitleri büyük ölçüde safra ile itrah edilir. Eliminasyon hızı bireyler arasında fazla değişkenlik gösterir (96). BH’nin tedavisinde siklosporin-A tek başına mukokütanöz lezyonlarda, retinal vaskülit, artrit ve göz tutulumlarında kullanılır. Yapılan çift kör kontrollü çalışmada; göz ve mukokütanöz tuttulumu olan 96 hastada 10 mg/kg/gün dozlarda siklosporin ve kolşisin tedavisi karşılaştırılmış ve üveit ataklarını siklosporinin anlamlı derecede daha iyi baskıladığı gösterilmiştir. Siklosporin-A deri ve mukoza belirtilerinde de belirgin bir iyileşmeye yol açar. Ancak ciddi olabilen yan etkileri nedeniyle dikkatle kullanılması gereken bir ilaçtır (94). Tetikoğlu ve ark. yapmış oldukları bir çalışmada, BH tanısı konulmuş ve siklosporin-A tedavisi almış, düzenli sistemik ve oftalmolojik muayeneleri yapılmış 50 olgunun bulgularını retrospektif olarak incelemişler ve siklosporin-A’nın çoğu olguda Behçet üveitinin atak sıklığını anlamlı derecede azalttığını bildirmişlerdir. Buna bağlı olarak, etkili olduğu olgularda görme keskinliğinin korunmasında da etkili olduğu ifade edilmiştir. Olguların yaklaşık üçte birinde tek başına yeterli etkisi yoktur ve özellikle gastrointestinal yan etkileri ilacın kullanımına bazı durumlarda olanak vermemektedir. Aynı çalışmada, siklosporin-A başlamadan önce ortalama atak sayısının 3,5 atak/yıl olduğu, ilaç başlandıktan sonraki atak sayısının ise 1,3 atak/yıl olduğu bildirilmiştir (97). Çakar ve ark. BH’ye bağlı göz tutulumunun tedavisinde siklosporin-A’nın etkinliğini araştırmak amacıyla 38 hastayı incelemiştir. Hastaların %20’si sadece siklosporin-A kullanırken, %18’i ek olarak düşük doz prednizon almaktaydı. Siklosporin-A dozu 5 34 mg/kg/gün başlangıç dozunu takiben 3 mg/kg/gün idame dozuna geçme şeklindeydi. Tedaviyi takip eden ilk 2 hafta içerisinde oküler inflamasyon bulgularında belirgin bir azalma olduğu, atak gelişiminin azaldığı ve görme artışının sağlandığı bildirilmiştir (98). Nefrotoksisite, nörotoksisite, tromboembolizm, hepatotoksisite, hipertansiyon, hiperlipidemi gibi önemli yan etkiler siklosporin-A’nın kullanımını büyük ölçüde sınırlamaktadır (96). Takrolimus 1984’te Japonya’da bir tür Streptomyces’ten elde edilmiş, hidrofobik, makrosiklik bir laktondur. Siklosporinle aynı etki mekanizmasına sahiptir, fakat siklofilin yerine FK binding protein (FKBP) adı verilen bir proteine bağlanır (99). Takrolimus son zamanlarda görmeyi tehdit eden arka segment inflamasyonlu oküler tutulumlu Behçet hastalarında yeni ve alternatif bir tedavi olarak kullanılmaya başlanmıştır. Takrolimusun dirençli üveit hastalarının yarısında yararlı etkileri gösterilmiştir. Ayrıca, pulmoner vaskülit, pyoderma gangrenosum tedavisinde de etkili olduğu tespit edilmiştir. Yan etkileri arasında nörotoksisite, hepatotoksisite, nefrotoksisite, hipertansiyon, hirsutizm, gastrointestinal bulgular, gingival hiperplazi sayılabilir (33). 2.9.2.8. Metotreksat Metotreksat 1958 yılından bu yana malign tümörlerinin tedavisinde antiinflamatuar ve antiproliferatif etkileri ile klinik kullanımda olan bir folik asit analoğudur. Antitümoral etkisi nedeniyle ribonükleotid ve deoksiribonükleotidlerden aktif RNA ve DNA oluşumunu inhibe eden bir ilaçtır (100). Metotreksat oral veya parenteral verilebilir. Biyoyararlanımı düşük dozlarda (10 mg'a kadar) göreceli olarak yüksek olup, yüksek dozlarda azalır. Bu nedenle daha yüksek dozlara cevap vermeyen olgularda (25 mg/hafta) parenteral uygulama düşünülebilir. Metotreksat haftada bir uygulanır. Doz 7,5 mg ile başlanır, 25-30 mg/haftaya kadar yükseltilir. Toksisiteyi önlemek için tedaviye folik asit veya folinik asit eklenir. Metotreksat karaciğerde aktif poliglutamat ve inaktif 7-hidroksi metotreksat formlarına metabolize olur ve yaklaşık %60'ı albumine bağlanır. Metotreksat ve metabolitleri başlıca glomerüler filtrasyon ve proksimal tübüler sekresyonla atılır (101, 102). 35 Metotreksat BH’de şiddetli mukokütanöz lezyonlar, anterior üveit, nörolojik tutulum ve eklem tutulumu tedavisinde kullanılmaktadır (51, 74, 103). BH’nin en ciddi belirtilerinden biri SSS tutulumu sonucu meydana gelen hastanın kişiliğinde bozulmaya yol açabilen ve yavaş ilerleyen demanstır. Yapılan bir çalışmada nöropsikiyatrik belirtileri bulunan 6 hastaya (4 kadın ve 2 erkek, 55 ± 8,2 yaş) 7,5-12,5 mg/hafta dozunda 12 ay boyunca metotreksat verilmiş, hastaların metotreksat için klinik yanıtlarına nöropsikiyatrik bulgular, zekâ testi, beyin MRI taramaları ve beyin omurilik sıvısı (BOS) IL-6 düzeyleri ile karar verilmiştir. 12 aylık uygulama sonucunda BOS IL6 düzeylerinin anlamlı olarak azaldığı saptanmıştır. Ayrıca hastalarda nöropsikolojik bulguların yanı sıra MRI taramaları ve zekâ katsayıları üzerine olan bulgularda önemli ölçüde bir kötüleşme kaydedilmemiştir. Ancak metotreksat kesildikten 6 ay sonra bütün hastalarda BOS IL-6’nın belirgin yükselme göstermesiyle birlikte sözel zekâ katsayılarının düşüş gösterdiği, nöropsikiyatrik belirtilerin de önemli bir atak gösterdiği belirtilmiştir (104). Metotreksat kemik iliği baskılanmasına neden olabilir. Ayrıca hepatotoksik ve nefrotoksik etkileri vardır, akciğerlerde infiltrasyona neden olabilir. Bu nedenle oldukça dikkatli kullanılması gereken bir ilaçtır. Hastaların %50'sinde GİS yan etkileri (bulantı, kusma) görülür ve ilacın alımından sonra saatler içinde başlayarak bir kaç gün içinde düzelir. Metotreksatın peptik ülser iyileşmesini bozduğu bildirilmiştir ve peptik ülser metotreksat için göreceli bir kontrendikasyondur (101). 2.9.2.9. Siklofosfamid Siklofosfamid, sitokrom P450’lerin karaciğer mikrozomal sistemi tarafından aktif 4hidroksisiklo-fosfamide dönüştürülerek etki gösteren, alkilleyici ajanlar arasında en sık kullanılan ilaçtır. DNA sentezini değiştirerek hücrelerin çoğalmasını engelleme yoluyla etki eder. Bu nedenle kan hücreleri, saç kökleri ve barsak mukoza hücreleri gibi çok aktif çoğalan hücreler üzerine daha etkilidirler. Lenfositler siklofosfamidden en çok etkilenenlerdir ve bunların sayı ve işlev açısından değişiklikleri bağışıklık sisteminin baskılandığını gösterir (105). Siklofosfamid hem hematolojik hem de solid tümörlerin tedavisinde başarılı bulunmuştur. Siklofosfamid güçlü immünosüpresif etkinlik gösterir. Bu özelliği 36 nedeniyle romatoid artrit, BH, nefrotik sendrom ve diğer bazı otoimmün hastalıkların tedavisinde de kullanılır (106). BH’de siklofosfamid özellikle göz tutulumu, hastalığın en şiddetli formları olan büyük damar tutulumu (pulmoner arter tutulumu vb.) ve nörolojik tutulumda kullanılmaktadır. Kontrollü bir çalışmada kortikosteroid ile kombinasyonunun kullanımının, tek başına kortikosteroid kullanımına göre özellikle göz tutulumunda daha etkili bulunduğu belirtilmiştir. İlaç, 2-3 mg/kg/gün dozlarında veya yüksek doz pulse olarak 750-1000 mg/m2/ay dozlarda kullanılır (51). Siklofosfamidin en sık görülen yan etkileri; bulantı, kusma, diğer gastrointestinal bozukluklar ve kemik iliği baskılanmasıdır. Bazı hastalarda alopesi görülür. Kendine özgü bir yan etki de üroteliyal toksisite ve steril hemorajik sistittir. Mesane toksisitesini önlemek için Mesna ile birlikte kullanılması tercih edilir. Mesnanın dozu, siklofosfamid dozuna göre saptanır (106). Neden olduğu ciddi yan etkiler nedeniyle günümüzde tek başına yüksek dozlarda kullanımı sınırlıdır. Bu nedenle siklofosfamid genellikle yüksek doz kortikosteroitler ile kombine edilirler (75). 2.9.2.10. İnterferon-α İnterferonlar, RNA ve DNA virüslerinin ve çeşitli sitokinlerin (IL-1 ve 2, TNF-α gibi) etkileşimi sonucunda insan ve diğer memeli türlerinin hücreleri tarafından üretilen ve o türün diğer hücrelerini birçok virüslere ve diğer infeksiyon etkenlerine karşı koruyabilen glikoprotein yapılı endojen maddelerdir (54). IFN-α, tip 1 interferondur ve viral infeksiyon sonrası somatik hücrelerde oluşur. İki farklı tip rekombinant insan interferonu kullanılmaktadır. Bu ilaçlar viral hepatit, miyelodisplastik sendrom, solid tümör ve lenfomalarda kullanılmaktadır. IFN-α’nın etki mekanizması henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Bununla birlikte, doğrudan antitümör ve antianjiyojenik etkileri bulunmaktadır (107). IFN-α gösterdiği antiviral ve immünomodülatör etkileri ile BH’de etkili olduğu düşünülen bir ilaçtır. İlaç, haftada 3 kez, 3-12 MÜ arasında değişen dozlarda ve farklı sürelerle kullanılmaktadır. Hastaların büyük bir bölümünde deri ve mukoza belirtileri ile eklem ve göz belirtilerinde belirgin bir iyileşme bildirilmiştir. Alpsoy ve ark.’ları tarafından yapılan kontrollü çalışmada, haftada 3 kez toplam 3 ay süreyle 6 MÜ/gün 37 IFN-α2a tedavisi özellikle deri ve mukoza lezyonlarında etkili bulunmuştur. Bu etki tedavinin kesilmesiyle yavaşça ortadan kalkmıştır. Tedavi süresince OÜ’ler süre ve ağrı yakınımında, GÜ ve PPL’nin sıklığında belirgin bir azalma gözlenmiş ve ilacın EN ve tromboflebitte yararlı bulunduğu bildirilmiştir (108). Yapılan bir diğer çalışmada, diğer tedavilere dirençli ve görmeyi tehdit eden göz tutulumlu 50 hastaya IFN-α2a tedavisi uygulanmıştır. Başlangıçta 6 MÜ/gün ile tedaviye başlanmış daha sonra yanıt alınan hastaların dozu önceden belirlenen bir tedavi şemasına göre yavaşça azaltılmışltır. Tüm hastalarda retinal infiltratların 2-3 hafta içerisinde azaldığı ve hastaların tümünde 24. haftada remisyon sağlandığı bildirilmiştir. Tutulan gözlerin %97’sinde görmede düzelme sağlandığı ya da hastalığın ilerlemediği bildirilmiştir. Takipte hastaların %40’ı 30 ay hastalıksız bir dönem geçirdiği belirtilmiştir (50, 109). IFN-α’nın yan etkileri; lökopeni, trombositopeni, alopesi, kaşıntı, depresyon, psikoz ve grip benzeri tablodur. Aynı zamanda IFN-α’nın psöriasis öyküsü olan hastalarda psöriazisin şiddetlenmesine yol açtığı bildirilmektedir (103). 2.9.2.11. Tümör Nekroz Edici Faktör (TNF)-α Antagonistleri TNF, doğal ve kazanılmış bağışıklık, hücre regülasyonu, farklılaşma ve apoptozis süreçlerinde önemli rolleri olan polipeptid yapıda bir sitokindir. Doğrudan ya da dolaylı birçok etkiye sahiptir. Sahip olduğu bu etkiler arasında; lökositlerin fagositer aktivitesinin uyarılmasıyla antitümoral etki, pro-koagülan etki, anoreksijen ve kaşektizan etki, pirojen etki ve proinflamatuar etki sayılabilir (110). TNF-α BH’nin patogenezinde neden olduğu düşünülen, monosit ve lenfositlerce üretilen önemli bir inflamasyon sitokinidir. İmmün yanıtın gelişiminde ve düzenlenmesinde önemli bir görev üstlenen TNF-α, özellikle hastalığın aktif döneminde artış gösterir. Günümüzde TNF-α etkisini antagonize eden ve tedavide kullanılan 3 ilaç mevcuttur; infliksimab, etanersept, adalimumab (74). İnfliksimab; BH tedavisinde en çok kullanılan anti-TNF ajandır. Bir insan-fare kimerik anti-TNF Ig G1 monoklonal antikor olan infliksimab soluble ve membrana bağlı TNFα’ya bağlanarak aktivitesini nötralize etmektedir. Komplemanı fikse eder ve antikor aracılı sitotoksisiteyi indükleyerek membrana bağlı TNF-α ekspresse eden hücrelerin lizisine neden olur. Ayrıca IFN-γ salgılayan hücrelerin sayısını artırmakta ve böylece 38 TNF salınımında azalmayla birlikte Th1 hücrelerinin fonksiyonel aktivitesini de düzenlemektedir (111). İnfliksimab göz tutulumu başta olmak üzere SSS tutulumu, GİS tutulumu, mukokütanöz bulgular, vasküler tutulum ve artrit tedavisi için kullanılmaktadır (42). Yapılan bir çalışmada İnfliksimabın oküler inflamasyonu baskılamada çok etkili olduğu bulunmuş ve bu nedenle kalıcı görme bozukluğuna yol açan retinal lezyonların gelişimini önlemek için kullanılabileceği ifade edilmiştir (33). İntestinal ülserleri olan 4 olguda da infliksimabın 3 mg/kg veya 5 mg/kg dozlarda 1-10 gün arasında dramatik düzelme sağladığı bildirilmiştir. Herhangi bir yan etki görülmeksizin az sayıda uygulamayla 17 aya kadar remisyon elde edilmiş ve ek tedavilerin (steroid ve immünsupresifler) dozları azaltılabilmiştir. İnfliksimab'ın yeni ortaya çıkan intestinal tutulumda kullanımı önerilmezken, iki immunsupressif ajan kullanımına yanıt vermeyen ve günde 7,5 mg’dan fazla steroid gerektiren olgularda kullanılabileceği ifade edilmektedir (42). Etanersept; iki TNF tip 2 (p75) reseptörünün IgG1’in Fc kısmına eklenmesi ile oluşturulmuş insan soluble TNF reseptör füzyon proteinidir. Soluble TNF-α ve TNFα’ya bağlanarak TNF’nin fizyolojik fonksiyonunu yerine getirmesini engeller (18). Etanersept randomize kontrollü çift kör bir çalışmada, mukokütanöz belirtisi olan 40 erkek hastada haftada 2 kez 25 mg dozlarda subkütan olarak uygulanmıştır. Etanerseptin OÜ, PPL ve artrit sıklığını azalttığı, buna karşın GÜ’lerin boyutunu ve sıklığını azaltmada orta derecede etkili olduğu, nodüler lezyonlarda ise hafif derecede etkili olduğu belirtilmiştir. Paterji reaksiyonunu ise baskılamadığı bildirilmiştir (49). Adalimumab; insan TNF-α’sına spesifik rekombinant insan IgG1 monoklonal antikorudur. Etkinlik açısından infliksimaba daha çok benzer. Soluble ve membrana bağlı TNF’ye bağlanır, komplemanı fikse eder ve TNF-α eksprese eden hücrenin lizisine neden olur. BH tedavisinde en az tecrübe edilmiş anti-TNF ajandır (42). Daha önce infliksimab tedavisi alan ve üveit atakları kontrol altında olan 3 olguya kullanım kolaylığı açısından 40 mg/2 hafta dozunda adalimumab başlanmış, hastalığın infliksimab tedavisinde olduğu gibi remisyonda kaldığı ve yeni atak görülmediği bildirilmiştir (74). TNF-α antagonistleri genel olarak hastalığın hemen hemen tüm semptomlarını hızlı ve etkili bir şekilde baskılamaktadırlar. Ayrıca, aynı anda kullanılan immünsupresiflerin 39 dozunun azaltılmasına da yardımcı olabilmektedirler. TNF-α antagonistlerinin infeksiyon (sinüzit, farenjit, bronşit ve üriner sistem infeksiyonları, tüberkülozun yeniden aktifleşmesi), otoimmün reaksiyonlar (lupus benzeri sendrom vb.), lenfoproliferatif hastalıklar, gecikmiş hipersensitivite reaksiyonları, nörolojik, kardiyak ve gastrointestinal semptomlar gibi yan etkileri bulunmaktadır (50). 2.9.2.12. Antibiyotikler BH etiyolojisinde infeksiyöz ajanların özelliklede streptokokların olası rolü BH tedavisinde antibiyotiklerin kullanılması için çalışmalar yapılmasına neden olmuştur (75). Benzatin penisilinle yapılan çift kör kontrollü çalışmada benzatin penisilinle (1,2 MÜ/3 hafta) kolşisin kombinasyonu kullanan hastalarda artrit ataklarını önlemede hafif veya orta derecede etki gösterdiği ve kombine tedavinin tek başına kolşisin tedavisinden daha etkin olduğu bildirilmiştir. Minosiklin ve azitromisinin de bazı olgularda etkili bulunduğu belirtilmiştir. Penisilin G’nin OÜ, EN sıklık ve süresini GÜ’lerin sıklığını azaltarak etki gösterdiği yapılan çalışmalarda bildirilmiştir (51). Behçet hastalarının PPL kültürlerinde S. aureus ve Provetella türlerinin bulunması, antibiyotiklerin bu belirtilerin tedavisindeki etkinliğini desteklediğini göstermektedir (49). 2.9.2.13. Pentoksifilin Pentoksifilin ksantin türevi fosfodiesteraz inhibitörü bir ilaçtır. Plazma proteinlerine çok düşük oranda bağlanır ve büyük oranda idrarla atılır. Biyoyaralanımı oldukça yüksektir. Kanda reolojik etkiler gösterir ve kanın viskozitesini azaltır. Alyuvarların deformabilitesini artırarak, iskemik dokularda kan akımını artırır. Pentoksifilin ayrıca IL-1 ve TNF’nin polinükleer nötrofiller üzerindeki etkilerini ve oluşumlarını azaltır. BH tedavisinde bu şekilde etki gösterdiği düşünülmektedir (112, 113). Pentoksifilinin mukokütanöz tutulumlu hastalarda 1200 mg/gün dozunda kullanıldığı, %75 oranında OÜ ve GÜ şiddeti ve sıklığını azalttığı yapılan bir çalışmada bildirilmiştir. Pentoksifilin ile tedavi kesildikten sonra tüm hastalarda nüks meydana geldiği ifade edilmiştir. Ayrıca birkaç hastada oküler lezyonlar için alternatif tedavi olarak tarif edilmiştir. Siklosporin ve kortikosteroid kombinasyonu, bu ilaçların immünomodülatör etkilerini artırırlar (47, 51). 40 2.9.2.14. Mikofenolat Mofetil Mikofenolat mofetil (MMF), mikofenolik asidin (MFA) bir ön ilaç şeklidir ve özellikle T ve B lenfositlerdeki inozin-5’-monofosfat dehidrojenaz enzimini inhibe ederek guanozin nükleotidlerin sentezini ve miktarını azaltmaktadır (114). MMF, oral yoldan alındığında tam olarak absorbe olur ve hızla esterazlar yoluyla hidrolize olarak MFA’ya dönüşür. Lipidde çözünebilen MFA, inaktif metaboliti olan glukuronidin aksine hücre içine kolayca penetre olabilir. MMF'nin vücuttan atılımı, temel metaboliti olan mikofenolik asit glukuronidin böbrekler yoluyla eliminasyonuyla sağlanır. Yemeklerle birlikte alınması, MMF'nin doruk plazma konsantrasyonunu azaltır ve bu konsantrasyona ulaşmasını da 1 saat kadar geciktirir (115). Yapılan bir çalışmada, BH tanısı konmuş 30 hastaya MMF 2 g/gün dozunda 6 ay boyunca verilmiştir. Tedavinin ilk ayında MMF prednizolon 30 mg/gün ile kombine edilmiştir. Çalışmanın sonucunda MMF’nin mukokütanöz bulgularda fayda gösterdiği bildirilmiştir (116). Üveitlerde nüks oranı azaltılmasında başarılı bulunduğu ifade edilmiştir (51). Mukokutanöz lezyonlar için etkili doz 3-5 mg/kg/gün olarak bildirilmiştir (47). MMF, kalsinörin inhibitörlerinin tersine nefrotoksik değildir (114). İlacın yan etkileri arasında bulantı, kusma, ishal, hematolojik toksisite ve hepatik toksisite sayılabilir. Aylık hemogram ve karaciğer enzim takibi gerekmektedir. Lökositler 4000 hücre/mm2’nin altına düşerse ilaç kesilir (87). 2.9.2.15. Diğer İlaçlar Rebamipid: Gastroprotektif bir ajan olan rebamipidin günlük 300 mg/gün dozlarda kullanıldığı bir plasebo kontrollü çift kör çalışmada, plaseboya göre BH’de görülen aft sıklığında ve ağrı skorunda azalma sağladığı gösterilmiştir (117). Salazopirin (Sülfasalazin): Nüks eden ve dirençli artrit olgularında 2-3 g/gün, GIS tutuluşunda 2-6 g/gün dozunda kullanılabilir. Klorambusil: Sistemik steroid endikasyonunun olduğu fakat tek başına yetersiz kaldığı durumlarda steroidlerin istenmeyen yan etkilerinden kaçınma amacıyla steroid dozunu azaltabilmek için steroidlerle kombine halde kullanılırlar. Yapılan çalışmalarda 36 41 haftadan daha kısa süreli tedavide şiddetli üveit ataklarında remisyon sağlandığı bildirilmiştir (72). Antikoagülanlar: Kullanımı tartışmalı olmasına rağmen antikoagülan ve antiplatelet (antitrombosit, antiagregan) ajanlar, derin ven trombozunun tedavisinde kullanılırlar. Antikoagülan ajanların, pulmoner anevrizması olan hastalarda, potansiyel fatal hemoptizi riski nedeniyle dikkatli verilmesi gerekir. Yüzeyel tromboflebit oral aspirine cevap verebilir (9). Nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar: Eklem tutulumunun tedavisinde NSAİ ilaçların etkilerinin sınırlı olduğu bildirilmektedir (9). 2.9.3. Cerrahi Tedavi Cerrahi, dirençli büyük damar hastalığı, kalıcı kanama, mide bağırsak delinmesi, enterokutanöz fistül oluşumu, trombotik tıkanma, kalp tutulumu ve ciddi göz tutulumu olan Behçet hastalarının tedavisi için gerekli bir işlemdir (33). Anevrizma, rüptür, intestinal perforasyon ve peritonit gibi ciddi gastrointestinal komplikasyonlar cerrahi müdahale gerektirir. Cerrahi tedavi lezyonların yaygınlığını ortaya koymada ve komplikasyonların kuvvetli olasılıkla görüleceği olguların ayırt edilmesinde de faydalıdır (35). BH’de sık tekrarlayan anevrizmalar cerrahi yolla tedavi edilir. Cerrahi girişim mutlaka remisyon döneminde yapılmalıdır. Aort kökünün de eşlik ettiği aort anevrizması tanısıyla ameliyat edilmiş bir hastada olumlu sonuçların elde edildiği bildirilmiştir (118). Ancak cerrahi, mortalite açısından yüksek risk taşımaktadır (119). Cerrahi ciddi göz tutuluşuna bağlı glokom, retina yırtılması, retinal fotokoagülasyon ile birlikte epiretinal membran veya makula delik oluşumu durumunda endike olabilir. Üveitik katarakt olgularında ekstrakapsüler veya fakoemülsifikasyonla katarakt cerrahisi yanında vitrektomi ile kombine lensektomi ameliyatları uygulanabilecek cerrahi girişimlerdir (33, 120). 3. SONUÇ Behçet hastalığı tekrarlayan oral aft, GÜ, cilt lezyonları ve oküler ile karakterize etyolojisi tam olarak bilinmeyen sistemik bir vaskülittir. Bunun yanında eklem, MSS, pulmoner, vasküler ve GIS tutulumu ile de sıklıkla karşılaşılmaktadır (74). BH Doğu ülkeleri ile Türkiye, Yunanistan ve İran gibi Akdeniz bölgesi ve Orta Doğu ülkelerinin bulunduğu tarihi ipek yolu coğrafyasında diğer ülkelere göre daha sık görülmektedir. Güney ve Kuzey Avrupa ve Kuzey Afrika ülkelerinde ve siyah ırkta seyrek görülmektedir. Ayrıca Amerika yerlilerinde bu hastalığa hemen hemen hiç rastlanmamaktadır. Hastalık bu dağılım nedeniyle İpek Yolu hastalığı olarak da adlandırılmaktadır. Bu durum hastalığın gelişiminde genetik ve çevresel faktörlerin etkili olabileceğini düşündürmektedir (1). BH çocukluk çağında ve ileri yaşlarda daha nadir görülür. Kore’de erkelerde kadınlara göre daha sık görüldüğü bildirilmiştir. Ülkemizde yapılan çalışmalarda ise hastalığın kadınlarda da erkeklere benzer sıklıkta görüldüğü bildirilmiştir. Hastalığın, genç erkek olgularda daha ağır seyrettiği bilinmektedir (13). Bugüne kadar yapılan değişik çalışmalarda bildirilen en güçlü genetik yatkınlık faktörü HLA-B51 antijeni olarak bulunmuştur. HLA-B51 hastalığın şiddeti ile korelasyon göstermektedir. Bu faktörlerin yanı sıra hastalığın etiyolojisinin belirlenmesinde infeksiyöz ajanlar, damar endotel patolojileri, immünolojik faktörler, hormonlar ve pıhtılaşma faktörleri gibi birçok faktör üzerinde durulmaktadır (33). Deri ve mukoza belirtileri hastalığın başlangıcında ya da herhangi bir döneminde en sık saptanan ve hastalığın tanısında da son derece önemli olan belirtilerdir. Göz, damar ve nörolojik tutulumlar ise en ciddi olanlarıdır (13). Günümüzde BH tanısı 1990 yılında tanımlanmış olan Uluslararası Behçet Hastalığı Çalışma Grubu kriterlerine göre konmaktadır. Temel kriterlerini mukokütanöz bulgular oluşturmakta ve tanı için rekürren OÜ’lerin (bir yıl içerisinde en az üç defa) yanında GÜ’ler, göz lezyonları, deri lezyonları ve pozitif paterji testinden en az ikisinin daha bulunması gerekmektedir (28). 43 BH’nin etiyolojisi tam olarak bilinmediği için spesifik bir tedavisi de yoktur. Hastalık ataklar ve remisyonlarla seyrettiği için tedavideki amaç özellikle hastalığın ilk yıllarında enflamasyonu baskılayarak irreversibl yapısal değişikliklerin gelişimini engellemektir. Çünkü organ hasarı gelişmeden yapılan farmakolojik tedavinin morbidite ve mortaliteyi önemli ölçüde azaltacağı belirtilmektedir (33). BH’de sıklıkla görülen mukokütanöz bulguların tedavisinde genellikle topikal ajanlar (antimikrobiyaller, takrolimus, sukralfat, koloni uyarıcı faktörler) özellikle topikal kortikosteroitler faydalı olmaktadır (28, 50). Topikal tedaviye yanıt vermeyen ya da dirençli olgularda kolşisin, levamizol, talidomid, dapson, sistemik kortikosteroitler, metotreksat, AZA gibi ilaçlarla olumlu sonuçlar alınmaktadır (11, 47). Göz tutulumunda tedavinin amacı görme keskinliğini korumak ve yeni atak gelişimini engellemektir. Temel tedavi ajanları immünsupresifler olup, bunlar; AZA, siklosporinA, siklofosfamid, interferon-α, MMF ve TNF-α antagonistleridir. Yapılan çalışmalarda kortikosteroitler, kolşisin ve immünsupresiflerin eklem tutulumunda etkili olduğu gösterilmiştir. GİS, MSS, vasküler ve pulmoner sistem tutulumlarında da temel tedavi farklı gruplardaki ilaçlarla birlikte immünsupresiflerle sağlanmaktadır. Tedavide karşılaşılan en büyük problemi ilaç yan etkileri oluşturmaktadır. Yüksek dozda kullanılan ilaçlar ya da güçlü immünsupresan ilaçlar ciddi yan etkilere neden olabilmektedir. Bu nedenle tedavide kombine ilaç kullanımı önemli bir yer almaktadır. Bu sayede düşük konsantrasyonlarda yeterli etkinlik sağlanabilmektedir (42, 51, 75, 94). Sonuç olarak; BH’nin patogenezinin tam olarak bilinmemesi nedeniyle henüz radikal bir tedavi yöntemi bulunmamaktadır. Tedaviler hastalık süresince görülen semptomlara yöneliktir. Günümüzde kullanılmakta olan ilaçlar ile semptomların çoğunun giderilmesinde başarılı sonuçlar alınmaktadır. Her geçen gün bu konuyla ilgili yapılan çalışmaların artmasıyla hem hastalığın patogenezi ile ilgili yeni bilgiler edinilmekte hem de tedaviye yeni ilaçlar girmektedir. Bu sayede fizyolojik rahatsızlıkların yanı sıra psikososyal yaşantıyı da olumsuz yönde etkileyen hastalığın mortalitesi ve morbiditesi düşmektedir. 44 4. KAYNAKLAR 1. Borlu M. Behçet hastalığında etyopatogenez. Sağlık Bilimleri Dergisi, 2007; 16 (1): 63-72 2. Önder M. Behçet hastalığı: epidemiyoloji. Türkderm 2009; 43 (2): 28-31 3. Tüzün Y. Dr. Hulusi Behçet (20 Şubat 1889-18 Mart 1948). Türkderm 2009; 43 (2): 24-7 4. Alpsoy E. Behçet hastalığı. Türkderm 2009; 43 (2): 21-3 5. Yıldırım M, Kılınç Y, Ceyhan AM. Behçet hastalığı patogenezindeki yenilikler. S.D.Ü. Tıp Fak. Derg. 2009; 16 (3): 29-34 6. Yıldırım M, Kılınç Y, Ceyhan AM. Behçet hastalarında yaşam kalitesinin değerlendirilmesi. S.D.Ü. Tıp Fak. Derg. 2009; 16 (1): 6-10 7. Yapışlar H, Aydoğan S, Aşçıoğlu Ö. Behçet hastalığında artan oksidatif stresin eritrosit deformabilitesi üzerine olan etkisi. Erciyes Tıp Dergisi 2006; 28 (4): 197204 8. Aytuğar E, Namdar Pekiner F. Behçet hastalığı. MÜSBED 2011; 1(1): 65-73 9. Marshall SE. Behçet’s disease. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2004; 18 (3): 291-311 10. Baysal İ, Behçet Hastalarında Deri Bulgularının Azitromisin Tedavisi ile Değerlendirilmesi, Uzmanlık Tezi, Selçuk Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Konya 2009: 39 11. Yurdakul S, Yazıcı H. Behçet’s syndrome. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2008; 22 (5): 793–809 12. Hatipoğlu Erdem F. Behçet hastalığında MEFV gen mutasyonları. EAJM 2007; 39: 130-3 13. Özbalkan Z, Apraş Bilgen Ş. Behçet hastalığı. Hacettepe Tıp Dergisi 2006; 37: 14-20 14. Bilgici B, Behçet Hastalığında Genotoksisite, Uzmanlık Tezi, Ondokuz Mayıs Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Samsun 2005: 78 45 15. Akman A, Alpsoy E. Behçet hastalığı: etyopatogenezde güncel bilgiler. Türkderm 2009; 43 (2): 32-8 16. Davatchi F, Shahram F, Nadji A, et al. HLA-B51 in Behçet’s disease. Acta Medica Iranica 2008; 46 (6): 507-10 17. Çölgeçen E, Kayseri İlinde Behçet Hastalığı Prevalansı, Uzmanlık Tezi, Erciyes Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Kayseri 2008: 63 18. Aydın Akova Y, Gür Güngör S. Ocular involvement in behçet’s disease, In: Inflammation, Chronic Diseases and Cancer – Cell and Molecular Biology, Immunology and Clinical Bases, Khatami M, (Eds.), Rijeka, Croatia, Intech, 2012: p 391-416 19. Sözen E, Bayram A, Onat A M, Balcı İ. Ankilozan spondilit ve behçet sendromunun etiyolojisinde herpes virusların ve parvovirus B19’un rolü. İnfeksiyon Dergisi (Turkish Journal of Infection) 2008; 22 (2): 75-8 20. Altenburg A, Papoutsis N, Orawa H, et al. Epidemiology and clinical manifestations of Adamantiades-Behçet disease in Germany – Current pathogenetic concepts and therapeutic possibilities. Academy JDDG 2006; 4 (1): 49-65 21. El Hamidi H, Grace B, Shaker O, El Sheril H, Halim AA. The role of heat shock protein 60, vascular endothelial growth factor and antiphospholipid antibodies in Behcet's disease. J Egypt wom Dermatol Soc. 2006; 3 (1): 26-31 22. Sula B, Behçet Hastalığının Demografik ve Klinik Özellikleri, Uzmanlık Tezi, Dicle Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Diyarbakır 2009: 68 23. Alpsoy E. Behçet hastalığının deri ve mukoza belirtileri. Türkderm 2003; 37: 92-9 24. Kılınç Y, Behçet Hastalarında Yaşam Kalitesi, Anksiyete ve Depresyon, Uzmanlık Tezi, Süleyman Demirel Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Isparta 2007: 88 25. Seyahi E. Behçet hastalığı, İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Sempozyum Dizisi No: 55, Türkiyede Sık Karşılaşılan Hastalıklar I, s 55-68, Ocak 2007, İstanbul 26. Yurtman Havlucu D, İnanır I, Aydemir Ö. Behçetli hastalarda yaşam kalitesi, anksiyete, depresyon ve hastalık hakkındaki bilgiler. Anatol J Clin Investig 2011; 5 (2): 82-88 46 27. Boyvat A. Behçet hastalığında deri ve mukoza belirtileri. Türkderm 2009; 43 (2): 42-7 28. Keogan MT. An approach to the patient with recurrent orogenital ulceration, including Behçet’s syndrome. British Society for Immunology, Clinical and Experimental Immunology 2009; 156: 1–11 29. Baykal C. Konnektif doku hastalıkları ve Behçet hastalığı, In: Dermatoloji Atlası (2. baskı), Argos Yayınevi, İstanbul, 2000: 312-51 30. Yazıcı A, Çefle A, Savlı H. Behçet Hastalığı'nda MEFV Genindeki Mutasyonların Sıklığı ve Klinik Bulgularla İlişkisi, Ulusal Romatoloji Kongresi, 121, 30 Ekim-3 Kasım 2009, Antalya 31. Davatchi F, Chams Davatchi C, Ghodsi Z, et al. Diagnostic value of pathergy test in Behcet’s disease according to the change of incidence over the time. Clin Rheumatol 2011: 5 (13 January 2011) 32. Kulaçoğlu DN, Gürelik G, Özdek Ş, Aydın B, Hasanreisoğlu B. Oküler tutulumlu behçet hastalığında klinik bulgular. Ret - Vit 2003; 11: 19-29 33. Evereklioğlu C. Current concepts in the etiology and treatment of behçet disease. Survey of Ophthalmology 2005; 50 (4): 297-350 34. Can M, Direskeneli H. Behçet hastalığında kas, iskelet sistemi ve damar tutulumu. Türkderm 2009; 43 (2): 54-60 35. Örmeci N. Behçet hastalığında gastrointestinal tutulum. Türkderm 2009; 43 (2): 65-8 36. Akman Demir G, Yeşilot N, Serdaroğlu P. Behçet hastalığında nörolojik tutulum: klinik özellikler, tanı ve tedaviye yaklaşım. Journal of Neurological Sciences 2006; 23 (1): 3-7 37. Akman Demir G. Behçet hastalığında nörolojik tutulum. Türkderm 2009; 43 (2): 61-4 38. Erkan F, Kıyan E, Tunacı A. Pulmonary complications of behçet’s disease. Clin Chest Med. 2002; 23: 493– 503 39. Köse O. Behçet hastalığında tanı ve ayırıcı tanı. Türkderm 2009; 43 (2): 87-91 40. Karıncaoğlu Y. Çocukluk çağı behçet hastalığı. Türkderm 2009; 43 (2): 69-70 41. Uzun S. Gebelikte behçet hastalığının klinik seyri. Türkderm 2009; 43 (2): 71-3 42. Tatlıcan S. Behçet hastalığı tedavisinde anti-TNF ajanlar. Turk J Rheumatol 2009; 24: 27-38 47 43. Kayaalp SO. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji (11. Baskı), Cilt: 2, Kayaalp SO. (edt), Hacettepe-TAŞ Kitapçılık Ltd. Şti., Feryal Matbaacılık San. ve Tic. Ltd. Şti., Ankara, 2005: 1079 44. Tüzün Y. Dermatolojide yerel kortikosteroidler, İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri, Cilt Hastalıkları ve Yara Bakımı Sempozyumu, s 23-31, 18-19 Ekim 2001, İstanbul 45. Çakır M, Ağırman İ, Mungan İ, Orhan F, Ökten A. Topikal steroid kullanımına bağlı iyatrojenik Cushing sendromu. Türk Pediatri Arşivi 2005; 40: 102- 4 46. Barrons RW. Treatment strategies for recurrent oral aphthous ulcers. Am J HealthSyst Pharm 2001; 58: 41-50 47. İnanır I, Saçar H. Treatment of mucocutaneous manifestations of behcet’s disease. Anatol J Clin Investig 2011; 5 (2): 111-5 48. Otan Özden F, Özden B, Tunga U. Tekrarlayan aftöz ülserasyonlar ve tedavisinde güncel yaklaşımlar. Cumhuriyet Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Dergisi 2008; 11 (2): 118-25 49. Mat C. Behçet hastalığında tedavi. Türkderm 2009; 43 (2): 92-7 50. Alpsoy E. Behçet hastalığında tedavi. Türk Dermatoloji Dergisi 2007; 1: 1-7 51. Alpsoy E. New evidence-based treatment approach in behçet’s disease. Pathology Research International 2012: 11 (1 August 2011) 52. Hatipoğlu N, Kurtoğlu S, Keskin M, Kendirci M. Topikal steroid kullanımına bağlı iyatrojenik Cushing sendromu. Erciyes Tıp Dergisi 2007; 29 (2): 155-8 53. Levinson W. Tıbbi Mikrobiyoloji ve İmmünoloji (9. Baskı), Özgünen T. (edt), Güneş Tıp Kitabevleri, Öncü Basımevi, Ankara, 2008: 98 54. Kayaalp SO. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji (11. Baskı), Cilt: 1, Kayaalp SO (edt), Hacettepe-TAŞ Kitapçılık Ltd. Şti., Feryal Matbaacılık San. ve Tic. Ltd. Şti., Ankara, 2005: 303-52 55. Çağlayan F, Yılmaz B. Rekürren aftöz stomatitis. Atatürk Üniv. Diş Hek. Fak. Derg. 2009; 19 (1): 47-54 56. Saran B, Karahan ZC. Antimikrobiyal ajanlara genel bakış. Turk Urol Sem 2010; 1: 216-20 57. İşgör A, Sultan N. Topikal antibiyotik kullanımı gerekli mi?. Ankem Derg. 2007; 21 (2): 118-24 58. Taşova Y. Tetrasiklinden tigesikline. Ankem Derg. 2010; 24 (2): 36-44 48 59. Konan A, Kılıç YA. Yoğun bakım ünitelerinde strese bağlı erozif sendrom proflaksisi. Yoğun Bakım Derg 2010; 2: 48-51 60. Hoogerwerf WA, Pasricha PJ. Mide asit fazlalığı, peptik ülser ve gastroösofagiel reflü tedavisi, In Tedavinin Farmakolojik Temelleri, Süzer Ö (edt), Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul, 2009: 967-82 61. Alpsoy E, Er H, Durusoy Ç, Yılmaz E. The use of sucralfate suspension in the treatment of oral and genital ulceration of behçet disease. Arch Dermatol 1999; 135: 529-32 62. Uzunismail H. Nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar ve gastrik toksisite. Endoskopi 2003; 14 (2): 7-11 63. Melli M, Kayaalp SO. Non-steroidal anttiflamatuvar ilaçlar. In: Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji (11. Baskı), cilt: 2, Kayaalp SO (edt), HacettepeTAŞ Kitapçılık Ltd. Şti., Feryal Matbaacılık San. ve Tic. Ltd. Şti., Ankara, 2005: s 837-70 64. Riboldi E, Frascaroli G, Transidico P, et al. Benzydamine inhibits monocyte migration and MAPK activation induced by chemotactic agonists. British Journal of Pharmacology 2003; 140 (2): 377-83 65. Settimi L, Davanzo F, Lauria L, Casini ML, Ferrazin F. Oral ingestion of a topical benzydamine hydrochloride-containing gynaecological preparation in association with television advertising in Italy: analysis of cases managed by a National Poison Control Centre. BMJ Open 2012; 2: 1-7 66. Elbek Çubukçu Ç, Baytan B, Güneş AM. Oral mukozitin önlenmesi ve tedavisi: güncel yaklaşımlar. Güncel Pediatri 2006; 2: 52-5 67. Özalp Dural EA. Farmakoloji (4.baskı), Nobel Tıp Kitabevi, İstanbul, 2008: 138-9 68. Catterall WA, Mackie K. Lokal anestezikler, In: Tedavinin Farmakolojik Temelleri, Süzer Ö (edt), Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul, 2009: 369-86 69. Marini G, Forno G, Kratje R, Etcheverrigaray M. Recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor: effect of glycosylation on pharmacokinetic parameters. Journal of Biotechnology 2007: 10 (2): 271-8 70. Güler N. Diş hekimliğinde çift yönlü konsültasyonun önemi: konsültasyon; onkoloji-diş hekimliği. Hastane İnfeksiyonları Dergisi 2006; 10 (1): 87-90 71. Kılıç SŞ, Demirbaş T. Tekrarlayan aftöz stomatit. Güncel Pediatri 2005; 4: 107-11 49 72. Doğanavşargil E, Keser G. Behçet hastalığı, In: Klinik Romatoloji, Gümüşdiş G, Doğanavşargil E (eds), Deniz Matbaası, İstanbul, 1999: 423-38 73. Güldoğuş F. Epidural steroid uygulamaları. Klinik Gelişim 2007; 141: 171-5 74. Mendes D, Correia M, Barbedo M, et al. Behçet’s disease. Journal of Autoimmunity 2009; 32: 178–188 75. Hamuryudan V, Kötter I. Medical management of behçet’s syndrome, In: Behçet’s Syndrome, Yazıcı Y, Yazıcı H (eds), Springer Science, Business Media, LLC 2010: 317-38 76. Aktoğu S, Erer FO, Ürpek G, Soy Ö, Tibet G. Behçet hastalığında multipl pulmoner arter anevrizmaları: siklofosfamid ve kortikosteroid tedavisinden sonra klinik ve radyolojik remisyon. Toraks Dergisi 2001; 2 (2): 35-8 77. Niel E, Scherrmann JM. Colchicine today. Joint Bone Spine 2006; 73: 672-8 78. Cocco G, Chu CCD, Pandolfi S. Colchicine in clinical medicine. A guide for internists. European Journal of Internal Medicine 2010; 21: 503-8 79. Sarıcaoğlu H, Yılmaz M, Karkucak M, et al. Investigation of ABCB1 gene polymorphism with colchicine response in Behçet’s disease. Genetics and Molecular Research 2011; 10 (1): 1-6 80. Boura P, Tselios K, Gkougkourelas I, Sarantopoulos A. Immunopathogenesis based adamantiades-behcet disease vasculitis treatment, In: Behçet’s Syndrome, Yazıcı Y, Yazıcı H (eds), Springer Science, Business Media, LLC 2010: 167-98 81. İnanır I, Onur E, Pırıldar T, Gündüz K, Var A. Behçet hastalığında IL-2R, IL-6 ve IL-8 Levels. Türkderm 2010; 44: 213-5 82. Dökmeci İ. Farmakoloji Temel Kavramlar (1.baskı), Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul, 2000: 937-46 83. BG Katzung. Basic & Clinical Pharmacology (8 nd ed), BG Katzung (edt), Lange Medical Books, McGraw-Hill, 2001: 811-2 84. Racette AJ, Stoike D, Kessler S. A quick safety reference for systemic medications used in dermatology. Journal of the American Osteopathic College of Dermatology 2007; 8 (1): 34-7 85. Kannan G, Vasantha F, Rani NV, et al. Drug usage evaluation of dapsone. Indian J Pharm Sci 2009; 71 (4): 456–60 86. Sharquie KE, Najim RA, Abu-Raghif AR. Dapsone in Behçet's disease: a doubleblind, placebo-controlled, cross-over study. J Dermatol 2002; 29 (5): 267-79 50 87. Kumbasar E, Gökdemir G, Köşlü A. Dermatolojide immünmodülatörler. Türkderm 2008; 42: 3-8 88. Cheng S, Murphy R. Refractory aphthous ulceration treated with thalidomide: a report of 10 years’ clinical experience. Clin Exp Dermatol 2012; 37 (2): 132-5 89. Shek LPC, Lim DLC. Thalidomide in Behçet’s disease. Biomed Pharmacother 2002; 56: 31-5 90. Poppe D, Tiede I, Fritz G, et al. Azathioprine suppresses ezrin-radixin-moesindependent T cell-APC conjugation through Inhibition of vav guanosine exchange activity on Rac proteins. J Immunol 2006; 176 (1): 640-51 91. Gisbert JP, Gomollón F. Are we giving azathioprine too late? The case for early immunomodulation in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2008; 14 (36): 5512-8 92. Türkçapar N. Azatioprin tedavisinde karşılaşılan problemler. Güncel Gastroenteroloji 2007; 11 (2): 60-4 93. Pasadhika S, Kempen JH, Newcomb C, et al. Azathioprine for ocular inflammatory diseases. Am J Ophthalmol 2009; 148 (4): 500-9 94. Amor KT, Ryan C, Menter A. The use of cyclosporine in dermatology: Part I. J Am Acad Dermatol 2010; 63 (6): 925-46 95. Kılıçaslan Ayna T, Şentürk Çiftçi H, Tozkır H, Gürtekin M, Çarin M. İmmunsupresif ilaçların etki mekanızmaları. Gaziantep Tıp Dergisi 2009; 15 (3): 42-7 96. Ryan C, Amor KT, Menter A. The use of cyclosporine in dermatology: Part II. J Am Acad Dermatol 2010; 63 (6): 949-72 97. Tetikoğlu M, Erdokur O, Mudun A, Tunç Y, Elçioğlu MN. Behçet üveiti tedavisinde siklosporin-A kullanımının etkinliği ve güvenirliği. T. Oft. Gaz 2008; 38: 389-92 98. Çakar MP, Ortaç S, Ünal M, Fırat E. Behçet hastalığına bağlı göz tutulumunda düşük doz siklosporin-A kullanımı. Ret-vit 2000; 8: 69-73 99. Ruzicka T, Assmann T, Homey B. Tacrolimus - The drug for the turn of the millennium?. Arch Dermatol 1999; 135: 574-80 100. Kjellman P, Eriksson H, Berg P. A Retrospective analysis of patients with bullous pemphigoid treated with methotrexate. Arch Dermatol 2008; 144 (5); 612-6 51 101. Bodur H. Romatoid artrit tedavisinde metotreksat ve leflunomid. Romatizma 2006; 21: 60-6 102. Sowers R, Wenzel BD, Richardson C, et al. Impairment of methotrexate transport is common in osteosarcoma tumor samples. Sarcoma 2011; 5 (15 November 2010) 103. Daele PL, Kappen JH, van Hagen PM, Laar JM. Managing Behçet’s disease: An update on current and emerging treatment options. Therapeutics and Clinical Risk Management 2009; 5: 385-90 104. Hirohata S, Suda H, Hashimoto T. Low-dose weekly methotrexate for progressive neuropsychiatric manifestations in Behcet's disease. Journal of the Neurological Sciences 1998; 159 (2): 181-5 105. Derici E, RHO Kinaz ve Siklooksijenaz İnhibitörleri ile Siklofosfamid Kombinasyonlarının Çeşitli Tümör Hücre Serilerine Etkileri, Doktora Tezi, Mersin Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Mersin 2007: 96 106. Türker FA, Kayaalp SO. Kanser kemoterapisinin esasları ve antineoplastik ilaçlar, In: Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji (11. Baskı), cilt: 1, Kayaalp SO (edt), Hacettepe-TAŞ Kitapçılık Ltd. Şti., Feryal Matbaacılık San. ve Tic. Ltd. Şti., Ankara, 2005: s 317-43 107. Lowndes SA, Asher R, Middeleton MR. Thyrotoxicosis with pegylated interferon alfa-2b. Arch Dermatol 2010; 146 (11): 1273-5 108. Alpsoy E, Durusoy Ç, Yılmaz E, et al. Interferon alfa-2a in the treatment of Behçet disease. Arch Dermatol 2002; 138: 467-71 109. Tugal Tutkun İ. Behçet’s uveitis. Middle East African Journal of Ophthalmology 2009; 16 (4): 219-24 110. Grattendick KJ, Nakashima JM, Feng L, Giri SN, Margolin SB. Effects of three anti-TNF-á drugs: Etanercept, infliximab and pirfenidone on release of TNF-á in medium and TNF-á associated with the cell in vitro. International Immunopharmacology 2008; 8: 679-87 111. Jalili A, Kinaciyan T, Barisani T, et al. Behçet’s dsease with the TNF-á blocker infliximab. Iran J Immunol 2009; 6 (1): 55-8 112. Alarfaj N, El-Tohamy M. New Validated Potentiometric Determination of Vasodilator Pentoxifylline in its Pharmaceutical Formulations and Biological Fluids. J. Chin. Chem. Soc. 2011; 58 (4): 1-8 52 113. Şimşek Duran F, Ertunç M, Onur R. The effects of pentoxifylline on skeletal muscle contractility and neuromuscular transmission during hypoxia. Indian F Pharmacol 2009; 41 (5): 213-7 114. Şahin A. Sistemik lupus eritematozus’un böbrek dışı tutulumlarının tedavisinde mikofenolat mofetil: Son görüşler. Düzce Tıp Dergisi 2010; 12 (1): 104-8 115. Koçak H, Tuncer M. Renal transplantasyonda mikofenolat mofetil kullanımı ile uzun dönem greft ve hasta sağkalımı. Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi 2008; 17 (1): 22-4 116. Adler YD, Mansmann U, Zouboulis CC. Mycophenolate mofetil is ineffective in the treatment of mucocutaneous Adamantiades-Behçet's disease. Dermatology 2001; 203 (4): 322-4 117. Matsuda T, Ohno S, Hirohata S, et al. Efficacy of rebamipide as adjunctive therapy in the treatment of recurrent oral aphthous ulcers in patients with Behçet's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Drugs R D 2003; 4 (1): 19-28 118. Deniz H, Sokullu O, Sanioğlu S, Kut MS, Bilgen F. Behçet hastalığında çıkan aort anevrizması: Olgu sunumu. Türk Göğüs Kalp Damar Cer Derg 2009; 17 (1): 46-8 119. Hatemi G, Silman A, Bang D, et al. EULAR recommendations fort he management of Behçet disease. Ann Rheum Dis 2008; 67: 1656-62 120. Özer A, Niyaz L, Erol N, Başmak H. Behçet hastalığı olan katarakt olgularında fakoemülsifikasyon sonuçları. T. Oft. Gaz. 2009; 39: 381-6 53 ÖZ GEÇMİŞ KİŞİSEL BİLGİLER Adı, Soyadı: Eda BOZKURT Uyruğu: Türkiye (TC) Doğum Tarihi ve Yeri: 10 Mayıs 1990, Aksaray Medeni Durumu: Bekâr Tel: 05547110945 E-mail: [email protected] Yazışma Adresi: B. Bölcek Mahallesi, 2441. Sokak, Ecem Apartmanı, No:10 Merkez/AKSARAY EĞİTİM Derece Kurum Mezuniyet Tarihi Lisans EÜ Eczacılık Fakültesi, Eczacılık 2012 Lise Aksaray Fen Lisesi, Aksaray 2007
