Gebelikte annenin karbamezepin ve valproik asit kullanımına bağlı

Olgu Sunumu / Case Report
Gebelikte annenin karbamezepin ve valproik asit
kullanımına bağlı hipomagnesemi ve çekilme sendromu
Withdrawal syndrome and hypomagnesaemia and in a newborn exposed to valproic acid and
carbamazepine during pregnancy
Mehmet Satar1, Kadir Ortaköylü2, İnci Batun2, Hacer Y. Yıldızdaş1, Ferda Özlü1, Hüsnü Demir3, Ali Kemal Topaloğlu4
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Neonatoloji Bilim Dalı, Adana, Türkiye
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Adana, Türkiye
3
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Kardiyoloji Bilim Dalı, Adana, Türkiye
4
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Adana, Türkiye
1
2
Öz
Abstract
Gebelik döneminde kullanılan ilaçlar fetüsü ve yenidoğanı etkilemektedir. Bu yazıda, gebeliği süresince epilepsi tanısı ile valproik asit ve
karbamazepin kullanan bir annenin yenidoğan bebeğinde gözlenen
bulgular sunuldu. Olguda bu ilaçların kullanımına bağlı olduğu düşünülen hiponatremi, beslenme sorunu, çekilme sendromu bulguları ile
birlikte hipomagnezemi ve 4 mm çapında atriyal septal defekt saptandı. Gebelikte karbamazepin ve valproik asit kullanımına bağlı birçok
yan etki bildirilmiştir. Bu ilaçların gebelikteki kullanımlarına bağlı bilinen yan etkilerine ek olarak bilgilerimize göre hipomagnezemi bulgusu daha önce bildirilmemiştir. Bebekte saptanan hipomagnezeminin
bu ilaçların kullanımına bağlı olduğu düşünüldü.
The usage of drugs during pregnancy affect the fetus and the newborn. In this report, we present findings from a newborn baby, whose
mother was epileptic, and was under the treatment of valproic acid
and carbamazepine during pregnancy. We have found symptoms of
withdrawal syndrome, hyponatremia and feeding problem, which was
most probably related to exposure to the mentioned drugs. We have
also diagnosed hypomagnesaemia and atrial septal defect 4 milimeters in diameter. There are already many reports about the side effects
of valproic acid and carbamazepine usage during pregnancy. To the
best of our knowledge, hypomagnesaemia has not yet been reported
as a side effect. We think that hypomagnesaemia is also related to the
usage of antiepileptics. (Turk Pediatri Ars 2016; 51: 114-6)
(Turk Pediatri Ars 2016; 51: 114-6)
Anahtar Kelimeler: Çekilme sendromu gebelik, hipomagnesemi,
karbamazepin, valproik asit, yenidoğan
Giriş
Antiepileptik bir ilaç olan karbamazepinin birincil etki
mekanizması voltaja duyarlı sodyum kanallarının durdurulması yolu ile olmaktadır. Bu şekilde hiperaktif sinir membranlarını stabilize ederek tekrarlanan nöronal
boşalmayı engeller. Ayrıca antidiüretik hormon (ADH)
salınımını uyararak, suyun geri emilimi arttırır (1). Epileptik annelerde gebelik süresince kullanımında plasenta yoluyla geçerek fetal dokularda birikime neden olur.
Doğum öncesi karbamazepine maruz kalan bebeklerde
dismorfik yüz görünümü, kraniyofasiyal ve kalp anomalileri, spina bifida, intrauterin büyüme geriliği, yenido-
114
Keywords: Carbamazepine, hypomagnesaemia, newborn, pregnancy, valproic acid withdrawal syndrome
ğan döneminde bulantı, kusma, beslenme sorunları ve
çekilme sendromu bulguları bildirilmiştir (2, 3).
Diğer bir antiepileptik ilaç olan valproik asitin ise temel etki mekanizmasının gabaerjik yolakların güçlendirilmesine bağlı olduğu düşünülmektedir. İntrauterin
maruziyetinde bebekte fasiyal dismorfizme ve ekstremitelerde çok sayıda malformasyonlara neden olduğu
bildirilmiştir. Ayrıca meningomiyelosel, spina bifida
gibi nöral tüp defektlerine neden olabilir (4).
Burada gebeliği süresince karbamazepin ve valproik
aside maruz kalmış çekilme sendromu bulguları ile bir-
Yazışma Adresi / Address for Correspondence: Mehmet Satar, E-posta / E-mail: [email protected]
Geliş Tarihi / Received: 06.07.2015
Kabul Tarihi / Accepted: 28.12.2015
©Telif Hakkı 2016 Türk Pediatri Kurumu Derneği - Makale metnine www.turkpediatriarsivi.com web adresinden ulaşılabilir.
©Copyright 2016 by Turkish Pediatric Association - Available online at www.turkpediatriarsivi.com
DOI: 10.5152/TurkPediatriArs.2016.3142
Turk Pediatri Ars 2016; 51: 114-6
likte hipomagnezemi ve atriyal septal defekti olan bir
yenidoğan olgusu daha önce bildirilmemiş bulguların
görülmesi nedeniyle sunulmuştur.
Olgu
Doğum öncesi öyküsünden annenin yaklaşık yedi yıldır
epilepsi hastası olduğu, beş sene boyunca karbamazepin kullandığı, nöbet sayısı artınca yanına valproik asit
eklendiği, son iki yıldır karbamazepin ve valproik asidi
beraber kullandığı öğrenildi. Gebeliği süresince de karbamazepin 2x400 mg (Tegretol 400 mg tablet), valproik asit sabah 500 mg akşam 750 mg (Convulex 500 mg
tablet) kullanmıştı. Annenin gebeliği süresince nöroloji
ve kadın doğum polikliniklerinin izlemlerine düzenli
olarak gittiği öğrenildi. Aylık karbamazepin ve valproik
asit düzey ölçümlerinde en yüksek valproik asit düzeyi 74,5 mmol/mL en düşük düzey ise 41,5 mmol/mL
olarak bulunmuş, karbamezapin düzeyleri tedavi edici
aralıkta ölçülmüştü.
Olgu 28 yaşında sağlık problemi olmayan baba ile 24
yaşında epilepsi hastası annenin ikinci gebeliğinden
39. gebelik haftasında sezaryen ile doğurtuldu. Ağırlığı 3540 gr, boyu 47 cm, baş çevresi 34 cm idi. Doğar
doğmaz ağlamadı, siyanotikti. Kalp tepe atımı 100/dak.
altındaydı. Otuz saniye süreli pozitif basınçlı ventilasyon sonrası kalp tepe atımı >100/dak. oldu. Apgar skoru
birinci ve beşinci dakikalarda 6-7 olarak değerlendirildi.
Bebek doğumundan sonra Yenidoğan Yoğun Bakım
Birimi’ne alındı. Fizik bakısında ateş: 36,50C, nabız:
142/dak., solunum sayısı: 68/dak., kan basıncı: 68/34(48)
mmHg, genel durumu kötü, inleme, çekilme ve tremorları vardı. Akciğer sesleri dinlemekle kaba idi. Kalp
sesleri ritmikti ve 2/60 sistolik üfürümü vardı. Genital
bakısında haricen erkek görünümünde ve normaldi,
sağ testis ele gelirken, sol testis ele gelmedi.
Kapiler kan gazında pH= 7,2, pCO2= 67 mmHg, HCO3=
20,6 mmol/L, BE= -1,6 mmol/L, Na= 143 mmol/L, K= 4,9
mmol/L, iCa= 1,57 mmol/L, kan şekeri= 58 mg/dL, Hct=
%43 idi. Yatışında bakılan kan sayımında özellik yoktu.
Bebek nazal CPAP’e (continuous positive airway pressure) bağlandı. Hastaya ilk gününden itibaren yenidoğan
yoksunluk ölçeği (Finnegan ölçeği) 12 saat ara ile yapıldı
(5). Belirgin tremorları olan hastaya 0,1 mg/kg midozolam damariçi uygulandı. Ağızdan beslenemeyen bebeğe
total parenteral beslenme başlandı. İzleminde karbondioksit seviyeleri ilk 24 saatte geriledi. Kan gazı izlemi
ikinci gününde normal bulunan hasta nazal CPAP’ten
Satar ve ark. İntrauterin karbamazepin-valproik asit etkisi
çıkarıldı. Elektrolit izlemlerinde doğumunun ikinci gününde Na düzeylerinde düşme saptandı. Sodyum düzeyleri tedrici olarak 129 mmol/L’ye kadar düştü (139134-131-130-129 mmol/L). Hastanın parenteral sıvıdan
aldığı sodyum miktarı arttırıldı. Üç gün süre ile ek 5
mEq/kg’dan Na alan hastanın değerleri beşinci gününden sonra normal değerlerde izlendi. İkinci gün bakılan
biyokimya tetkiklerinde BUN= 16 mg/dL, kreatinin: 0,80
mg/dL, AST= 35 U/L, ALT= 9 U/L, Na= 131 mmol/L K=
4,3 mmol/L Ca= 7,9 mg/dL Mg= 1,72mg/dL (normali
1,8-2,5 mg/dL) idi. Magnezyum değeri düşük bulunan
bebeğe üç gün 50 mg/kg magnezyum desteği yapıldı.
Hastanın valproik asit ve karbamazepin kan düzeyleri
tedavi edici aralığın altında idi. İlk günde 11 puan olan
skor, 2.-3. günde 8 puana, sonraki günlerde düşerek 3
puana geriledi. Bir haftadan sonra yoksunluk belirtileri
saptanmadı. Bebek dördüncü günden itibaren ağızdan
beslenmeye başlandı. Ekokardiyografisinde küçük sekundum ASD (4 mm), patent foramen ovale ve aortic
isthmusta “shelf ” görüldü. Karın ultrasonografisinde
hidronefroz görülmedi; hafif derecede pelvikalisiyel kalınlaşma saptandı. Ağızdan beslenen, yaşamsal bulguları
dengeli olan bebek poliklinik izlemine alınarak ve önerilerle 14. gününde taburcu edildi. Yazılı hasta onamı
olgunun ailesinden alındı.
Tartışma
Annenin kullandığı birçok ilaç gebelik döneminde fetüsü etkilemektedir. Annenin epilepsi gibi ciddi sağlık
probleminde kullanmak zorunda olduğu ilaçlardan
antiepileptiklerin de fetüste ve yenidoğan döneminde
sorunlara yol açtığı bildirilmiştir (2-4). Burada gebeliği
süresince valproik asit ve karbamazepin alan bir annenin yenidoğan bebeğinde görülen yoksunluk sendromu bulguları ve bu ilaçlara bağlı olduğu düşünülen ek
bulgular sunulmuştur.
Bu konuda yapılan deneysel çalışmalar ve olgu sunumları çoğunlukla tekli antiepileptik ilaç kullanan anne
bebeklerini ele almakta iken; burada gebeliği süresince ikili antiepileptik ilaç kullanan annenin bebeğindeki
bulgular sunulmuştur. Bu olguda tanımlanan bulgular
literatür verileri ışığında tartışılmıştır.
Doğum öncesi karbamazepine maruz kalan bebeklerde
dismorfik yüz görünümü, kraniyal defektler, kalp anomalileri, spina bifida, intrauterin büyüme geriliği, yenidoğan döneminde bulantı, kusma, beslenme sorunları,
hiponatremi ve çekilme sendromu bulguları bildirilmiştir (6). Bizim olgumuzda da çekilme sendromu bul115
Satar ve ark. İntrauterin karbamazepin-valproik asit etkisi
guları, beslenme sorunu, hiponatremi ve kalp anomalisi
olarak sekundum ASD saptandı. Doğum sonrası dönemde çekilme sendromuna bağlı olan ilk saatlerden
başlayıp ilk üç günde giderek belirginleşen ve bir hafta
içinde kaybolan tremorlar görüldü.
Finansal Destek: Yazarlar bu çalışma için finansal destek almadığını belirtmiştir.
Doğum öncesi dönemde valproik asite maruz kalan bebeklerde yüzde dismorfizm, çeşitli doğuştan anomaliler,
nörogelişimsel bozukluklar ve çekilme sendromu bulguları bildirilmiştir (7-9). Bizim olgumuzda kalp anomalisi dışında başka anomali gözlenmemiştir. Gebeliğinde
valproik asit ve fenitoin kullanan bir annenin bebeğinde
doğum sonrası ilk günlerde saptanan siyanoz ve çekilmelere ek olarak tekrarlayan hipoglisemi atakları bildirilmiştir (10). Bizim olgumuzda doğumu izleyerek ilk saatlerde solunum sıkıntısı saptandı ve belirgin hipoglisemi
saptanmadı.
Peer-review: Externally peer-reviewed.
Ayrıca olgumuzda hipomagnezemi saptandı. Bu bulgunun daha önce bildirilmiş olgularda gözlenmediği
dikkati çekti. Bebekte hipomagnezemiye neden olabilecek annede diyabet ya da toksemi gibi bir durumun
olmayışı, bebekte intrauterin büyüme geriliği, erken
doğum, polisitemi gibi bir durumun saptanmaması ve
hipomagneziminin kısa süreli tedavi ardından düzelmesi gibi nedenler bu bebekteki hipomagnezeminin
annenin kullandığı antiepileptik ilaçlara bağlı olabileceğini düşündürdü.
Kaynaklar
Burada gebeliği süresince karbamazepin ve valproik asit
alan annenin bebeğinde yenidoğan döneminde gözlenen bulgular sunulmuştur. Bebekte görülen tremorların, doğum sonrası ilk saatlerdeki solunum sıkıntısının, hipomagnezeminin, kalp anomalisinin gebelikte
kullanılan karbamazepin ve valproik asite bağlı olduğu
düşünüldü. Bu bebekte daha önce tanımlanmamış hipomagnezemi bulgusu dikkat çekici idi.
Hasta Onamı: Yazılı hasta onamı bu çalışmaya katılan hastaların ebeveynlerinden alınmıştır.
Hakem Değerlendirmesi: Dış bağımsız.
Yazar Katkıları: Fikir - M.S.; Tasarım - K.O., İ.B.; Denetleme
- M.S.; Kaynaklar - M.S., H.Y.Y., F.Ö.; Veri Toplanması ve İşlemesi - K.O., İ.B., H.D.; Analiz ve Yorum - M.S., A.K.T.; Literatür
Taraması - M.S., K.O., İ.B.; Yazıyı Yazan - M.S., K.O.; Eleştirel
İnceleme - H.Y.Y., F.Ö., A.K.T.
Çıkar Çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemişlerdir.
116
Turk Pediatri Ars 2016; 51: 114-6
Informed Consent: Written informed consent was obtained
from patients.
Author Contributions: Concept - M.S.; Design - K.O., İ.B.; Supervision - M.S.; Funding - M.S., H.Y.Y., F.Ö.; Data Collection
and/or Processing - K.O., İ.B., H.D.; Analysis and/or Interpretation - M.S., A.K.T.; Literature Review - M.S., K.O., İ.B.; Writing - M.S., K.O.; Critical Review - H.Y.Y., F.Ö., A.K.T.
Conflict of Interest: No conflict of interest was declared by
the authors.
Financial Disclosure: The authors declared that this study has
received no financial support.
1. Ambrósio AF, da-Silva PS, Carvalho CM, et al. Mechanisms of action of carbamazepine and its derivatives, oxcarbazepine, BIA 2-093, and BIA 2-024. Neurochemical
Research 2002; 27: 121-30. [CrossRef ]
2. Mølgaard-Nielsen D, Hviid A. Newer-generation antiepileptic drugs and the risk of major birth defects. JAMA
2011; 305: 1996-2002. [CrossRef ]
3. Elshama SS, Osman HE, El-Kenawy Ael-M, et al. Teratogenic effect of carbamazepine use during pregnancy in
the mice. Pak J Pharm Sci 2015; 28: 201-2
4. Chandane PG, Shah I. Fetal valproate syndrome. Indian J
Hum Genet 2014; 20: 187-8 [CrossRef ]
5. Zimmermann-Baer U, Nötzli U, Rentsch K, et al. Finnegan neonatal abstinence scoring system: normal values
for first 3 days and weeks 5–6 in non-addicted infants.
Addiction 2010; 105, 524-8. [CrossRef ]
6. Karataş Z, Karataş A, Özlü T, et al. Bicuspid aortic valve
and severe aortic stenosis in a newborn exposed to carbamazapine during pregnancy. J Turk Ger Gynecol Assoc
2014; 15: 259-61. [CrossRef ]
7. Bromley R, Weston J, Adab N, et al. Treatment for epilepsy
in pregnancy: neurodevelopmental outcomes in the child.
Cochrane Database Syst Rev 2014; 10: CD010236. [CrossRef ]
8. Rodríguez-Pinilla E, Mejías C, Prieto-Merino D, et al. Risk
of hypospadias in newborn infants exposed to valproic
acid during the first trimester of pregnancy: a case-control study in Spain. Drug Saf 2008; 31: 537-43. [CrossRef ]
9. Jentink J, Loane MA, Dolk H, et al. Valproic acid monotherapy in pregnancy and major congenital malformations. N Engl J Med 2010; 362: 2185-93. [CrossRef ]
10. Çoban D, Kurtoğlu S, Akın MA, Akçakuş M, Güneş T.
Neonatal episodic hypoglycemia: a finding of valproic
acid withdrawal. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2010; 2:
92-4.[CrossRef ]