HPV in Pregnancy

Gebelik ve HPV
Gebeliğin etkisi, Gebeliğe etki
Doç. Dr. İzzet ŞAHİN
Yanıtlanması gerek sorular
• Vertikal geçiş mekanizmaları ve vertikal geçiş
hızı?
• Genital siğil olan kadınlarda yenidoğanda
JoRRP riski?
• Doğum şekli vertikal geçişi ve neonatal
enfeksiyonu etkiler mi?
• Gebelik HPV enfeksiyonunun seyrini ve
prevalansını etkiler mi?
• HPV gebelik sonucunu etkiler mi?
Epidemiyoloji
• Kadınların
– %4’ünde kolposkopik (subklinik) değişiklikler
– %10’unda görünür lezyon olmaksızın DNA (+) biyopsiler
– %60’ında HPV antikor pozitifliği (HPV-DNA veya klinik lezyon olmaksızın)
• Kadınların > % 50’de ilk ilişkiden sonraki 4 yıl içinde HPV (+)
• Doğurganlık çağındaki kadınların %25’inde genital traktusta
HPV (+)
• En yüksek prevalans 20-24 yaşlarda
• Klinik HPV enfeksiyonu gebelerin % 1,5 – 5’inde (US)
Geçiş Yolları
– Seksüel temas (erişkin ve çocuklarda primer
geçiş şekli)
• Penetratif seksüel temas
• Yakın genital temas
– Non-seksüel temas (direkt / indirekt)
– Maternal temas (=vertical transmission)
(direkt / indirekt)
Vertikal Geçiş (Olası Mekanizmalar)
• Perikonsepsiyonel geçiş
– Erkeklerde reprodüktif traktusta, semende ve sperm
hücrelerinde;
– Kadınlarda endometriumda ve overlerde HPV DNA’sı
bulunmasına rağmen bu geçiş yolunu teyit edecek yeterli
veri yok.
– JoRRP gelişen çocukların %50’sinde maternal HPV
saptanmaması perikonsepsiyonel geçiş ile açıklanabilir
Vertikal Geçiş (Olası Mekanizmalar)
• Prenatal geçiş (intrauterin geçiş)
– Doğumda bebeklerde HPV lezyonlarının bulunması
– HPV DNA’sının amniyotik sıvı, plasenta ve umbilikal kordda
saptanması
– Koryonik ve plasental doku hematojen yolla enfekte olup
amniyona geçebilir ve fetus bunu oral alabilir
– Asendan olarak transplasental enfeksiyon olabilir
Vertikal Geçiş (Olası Mekanizmalar)
• Perinatal (doğumda)
– Fetusun doğum sırasında vajina ve serviksteki enfekte
hücrelerle temasıyla geçiş
– Vajinal doğumda sezaryene göre daha sık
– Uzamış doğumda (>10 saat) daha sık
– Sezaryen olan annelerin bebeklerinde de görülebilir
Geçiş Hızı
• Anne ve bebek arasında HPV genotipleri
açısından %71 konkordans (Smith, 2010)
• HPV klinik bulgusu olmayan kadınlarda
yenidoğana HPV geçiş hızı %1–18 (Rombaldi,
2009; Watts 1998; Smith, 2004)
• Gebelikte saptanabilir HPV (HPV klinik bulgusu
veya servikal örneklerde HPV DNA pozitifliği) olan
kadınlarda geçiş hızı %5-72 (Rombaldi, 2009; Smith
1995; Fredericks 1993)
Geçiş Hızı
– HPV 16 (+) olduğu bilinen 15 gebe
– 8 kadının bebeğinde doğumda HPV DNA (+)
– 8 kadındaki viral yük (her PCR örneğinde 3.5 to 5 ×
106 kopya) saptanmayan 7 kadından daha yüksek
(17–195 kopya).
(Kaye, 1994)
Yüksek viral yükte
geçiş daha fazla
Geçiş Hızı
Vertical transmission of the human papillomavirus: a systematic quantitative review
Medeiros LR, Cad Saude Publica, 2005.
Anneden bebeğe geçiş riski
Vertical transmission of the human papillomavirus: a systematic quantitative review
Medeiros LR, Cad Saude Publica, 2005.
Geçiş Hızı(C/S vs VD)
Vertical transmission of the human papillomavirus: a systematic quantitative review
Medeiros LR, Cad Saude Publica, 2005.
• Vajinal vs C/S doğumu karşılaştıran 7 çalışmada
• HPV geçiş hızı vajinal doğumda %18, sezaryende %8 (RR 1,81)
Geçiş Hızı (C/S vs VD)
• HPV DNA-pozitifliği, enfekte maternal hücreler
ile kontaminasyonu gösterir enfeksiyonu
göstermez (Sadece 1 çalışmada bebekler uzun süre takip edilmiş)
Tüm HPV DNA-pozitif annelerde sezaryen
doğumu önermek için yeterli kanıt yoktur
Jüvenil başlangıçlı Rekürrent
Respiratuvar Papillomatosis (JoRRP)
• İlk tanımlandıktan (Hayekin 1956) 30 yıl sonra
maternal HPV enfeksiyonu bu lezyonlarla
ilişkilendirildi
• HPV-6 & 11’le yenidoğanda oluşur, nadir
• Obstrüksiyona sekonder respiratuvar distres
• Tedavi sonrası rekürrens sık.
• İntrapartum geçiş hızı düşük
(enfekte kadınların bebeklerinde RRP 1/1000 olgu)
Jüvenil başlangıçlı Rekürrent
Respiratuvar Papillomatosis (JoRRP)
• Cerrahi eksizyon temel tedavi şekli
• Çoğu etkilenen hastada spontan
remisyon.
• Bazılarında, defalarca cerrahi
gereksinimi.
• Yeni antiviral ilaçlar (e.g., cidofovir) ve
önleyici ve terapötik aşılar JoRRP
insidansını azaltmada ve hatta virüsün
eliminasyonunda umut verici.
• Genital siğiller çocuklarda olguların
%75’inde spontan geriler.
Jüvenil başlangıçlı Rekürrent
Respiratuvar Papillomatosis (JoRRP)
• Risk factors for the development and severity of
juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis: a
systematic review (Nyibizi et al, 2014, Int J Pediatr Otorhinolaryngol)
– 2296 JoRRP olgusu (32/116 gözlemsel çalışma)
– Risk faktörleri çoğunlukla maternal (doğum öyküsü, viral genotip,
konak faktörleri) açıdan değerlendirilmiş
– Gebelikte ve doğumda genital siğil varlığı ile JoRRP arasında
kuvvetli ilişki.
– Etnisiteye de bağlı olarak spesifik HLA class II alelleri ve immun
yanıt faktörleri JoRRp varlığı ve şiddeti için önemli
determinantlar
– HPV-11 genotipi ve JoRRP’nin daha erken yaşta başlaması
şiddetli hastalığın önemli prediktörleri olarak saptanmış
C/S RRP’yi önler mi?
• Jüvenil başlangıçlı RRP olan olguların çoğu ilk doğum
ve vajinal doğmuş bebeklerdir
– Eylemin 2. evresinin uzun olması ve virüse maruziyet süresinin artması
ilk bebekte enfeksiyon riskini artırır (Kashima et al)
• Düşük sosyokenomik durumlu annelerin
bebeklerinde insidans daha fazla
– HPV vb CTB hastalıklar daha sık ve yeni edinilmiş genital HPV
lezyonlarından virüsün yayılması uzun süreli lezyonlara göre daha fazla
C/S RRP’yi önler mi?
• Doğumda genital kondiloma maruz kalan bebeklerin
gerçekte çok azında klinik JoRRP gelişir.
• Doğum kanalında HPV’ye maruz kalan bebeklerin
%30’nun nasofaringeal salgılarında HPV
saptanmasına karşın çok azında JoRRP gelişir.
• Diğer faktörler (hasta immunitesi, virüs maruziyetinin
zamanlaması, süresi ve miktarı, lokal travma) JoRRP
gelişiminde belirleyici rolü olabilir.
C/S RRP’yi önler mi?
• C/S hastalığın geçiş hızını azaltır (daha yüksek maternal
morbidite ve mortalite ve daha fazla ekonomik yük)
• Geçiş in utero olabilir
• Bebekler C/S’ye rağmen farklı HPV suşları iIe enfekte
olabilirler
Yüksek subklinik maternal HPV enfeksiyonu ve yeni
JoRRP oranının gerçekte çok düşük olması nedeniyle
RRP’yi önlemek için C/S yapılmasını öngören yeterli
veri yoktur ve önerilmez.
C/S RRP’yi önler mi?
• Aktif genital kondilomu olan annenin çocuğunda
vajinal doğum sırasında RRP gelişme 1 / 231 - 400.
• Bu tek çocuğu diğer 230-399 çocuktan ayıran
özellikler belirsizdir
C/S doğumun veya diğer prevantif metodların
etkinliğinin belirlenmesi için
RRP için risk faktörlerinin tam olarak anlaşılması
gerekir
C/S RRP’yi önler mi?
C/S pelvik çıkışı tıkayan genital siğili olan
kadınlarda veya vajinal doğum aşırı kanamaya
yol açma olasılığı varsa endikedir.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Genital warts.
In: Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2010.
MMWR Recomm Rep 2010 Dec 17;59(RR-12):70-4.
Gebeliğin HPV enfeksiyonuna etkisi
• Endoservikal epitelin eversiyonu
→ vajina asiditesine maruziyet
→ artmış skuamöz metaplazi (HPV üremesi ve hücreleri transforme
etmesi için artmış selüler akitvite gerekir)
• Immunosupresif durumlar
→ HPV viral düzeylerinde artış ve HPV’ye bağlı CIN
lezyonlarının daha hızlı progresyonu.
• Kondilomlar da gebelikte artar.
Gebelikte HPV Prevalansı değişir mi?
• The prevalence and risk of human papillomavirus
infection in pregnant women (Liu et al, 2014, meta-analiz)
• Kriterlere uygun 28 çalışma, 13.640 gebe
→ Gebelerde HPV prevalansı %16,82, yaşa göre eşleştirilmiş gebe
olmayan kadınlarda %12,25
→ Trimesterlerde prevalans sırasıyla %18,20 - % 14,38 ve %19,32
→ HPV 16 en sık görülen tip (prevalans %3,86)
• HPV prevalansı çalışılan bölgeye, yaşa ve HPV tipine göre
farklılık gösteriyor
Gebede HPV riski anlamlı olarak artar (OR = 1,42)
<25 yaş gebelerde risk belirgin artar (OR = 1,79)
HPV’nin Gebeliğe Etkisi
Am J Reprod Immunol 2014
Özet
• Vertikal geçiş en sık perinatal olmak üzere
prenatal ve perikonsepsiyonel olabilir
• Vajinal doğumda geçiş hızı daha yüksektir.
Doğum süresi uzadıkça risk artar.
• HPV klinik bulgusu olanlarda, viral yük fazla
olduğunda, HR-HPV olduğunda geçiş hızı artar.
• Tüm HPV-DNA + annelerde C/S doğumu
önermek için yeterli veri yoktur.
Özet
• JoRRP’yi önlemek için C/S önerilmez (Pelvik çıkışı
tıkayan genital siğil varsa veya yaygın kondilomlardan dolayı
kanama riski varsa C/S yapılabilir)
• Gebelikte HPV enfeksiyonunun seyri negatif
yönde değişebilir.
• Gebelikte HPV prevalansı artar, 25 yaş altı
gebelerde risk daha fazla.
• HR-HPV preeklampsi, PROM riski ile ilişkili
olabilir.
Teşekkürler
HPV
Gebelikte sitolojik ve histolojik
anormallikler
HPV ve ilişkin anormalliklerin tanısı
• Sitoloji (Pap smear)
• Kolposkopi eşliğinde biyopsi
• HPV DNA (yüksek riskli HPV DNA saptanması)
Sitoloji ve Kolposkopi
• Gebelikte sitoloji ve kolposkopinin amacı doğumda
veya öncesinde tedavi gerektiren invazif kanseri
saptamaktır.
• Kanser tanısı veya şüphesi olmadıkça gebelikte CIN
tedavisi kontrendikedir..
Gebelikte biyopsi alınması fetal kayıp veya
erken riskini artırmaz ancak
biopsi alınmadığında invazif kanseri atlama
riski olabilir..
HPV DNA
• HR-HPV tiplerinin belirlenmesi ASCUS saptanan
kadınlarda takip stratejilerinde yararlı olabilir..
• Genital siğillerde klinik tanıda HPV DNA bakılması
hiçbir veriyle desteklenmemiştir.
• Subklinik HPV enfeksiyon için DNA taraması sadece
30 yaş ve üstü kadınlarda yapılabilir
Gebelikte Kolposkopi
• Gebelikte kolposkopinin amacı = kanseri ekarte
etmek
• İleri displastik değişiklik için en şüpheli alandan tek
bir biyopsi
• Rastgele veya yönlendirilmemiş biyopsi
yapılmamalıdır (yanlış-negatif sonuçlar 8%-40)
• Artmış vaskülarite nedeniyle aşırı kanama olabilir
(Ag- nitrat veya Monsel solüsyon ile kontrol edilebilir)
• Gebelikte ECC yapılmamalıdır.
Gebelikte Anormal Sitoloji
Postpartum regresyon sıktır
CIN 1
%36 regresyon
CIN 2, 3
%48-70 regresyon
Paraskevaidis E, 2002
Yost NP, 1999
Gebelikte Anormal Sitoloji
Temel Kuramlar
If SCJ görünüyor ve
•Atipik glandüler hücreler
•Sitolojik veya histolojik invazif Ca bulgusu
•2 veya daha fazla kadranda kolposkopik CIN III görünümü
yoksa;
tedavi (LEEP, konizasyon) ertelenebilir.
Gebelikte ASCUS
Gebede ASCUS olgularında invazif kanser riski relatif
olarak düşük (%0.1-0.2)
Gebede ASCUS’da HSIL riski %2-4
Bond S, 2009
Gebelikte ASCUS Yönetimi
Yönetim opsiyonları (20 yaş üstünde) gebe
olmayanla aynı. Tek fark kolposkopiyi
postpartum 6. haftaya ertelemek kabul
edilebilir [CIII]
ECC yapılmamalıdır [EIII]
HR-HPV test gereksiz kolposkopileri önleyebilir
Gebelikte ASC-H Yönetimi
CIN 2, 3 olasılığı %20-50
Konservatif yaklaşık kabul edilebilir
Kolposkopi yapılmalıdır
İnvazif Ca şüphesi yoksa ECC and tedavi doğum
sonrasına ertelenebilir
Gebelikte ASC-H Yönetimi
Histoloji CIN 2,3 ise kolposkopi her trimesterde
tekrarlanabilir (ECC ertelenir)
If CIN 2,3 yoksa, kolposkopi + ECC 6. haftada
yapılmalıdır
Gebelikte LSIL Yönetimi
 Kolposkopinin amacı: İnvazif Ca ekarte etmek
– Daha düşük lezyonlar asla tedavi edilmez
– Adolesan olmayan gebe kadında kolposkopi tercih
edilebilir
[BII]
– Postpartum en az 6 ay sonrasına kolposkopinin
ertelenmesi kabul edilebilir
[BIII]
– ECC is kabul edilemez
[EIII]
Thomas C, Wright Jr,MD et al.: Amer J Obstet Gynecol 346-355, 2007.
Thomas C, Wright Jr,MD et al.: Amer J Obstet Gynecol 340-345, 2007.
Gebelikte LSIL Yönetimi
 İlk kolposkopide sitolojik, histoloji veya kolposkopik CIN
II-III veya Ca şüphesi yoksa, PP takio tavsiye edilir. [BIII]
 Tekrarlayan kolposkopi veya sitolojik incelemeler kabul
edilemez [DIII]
 CIN 2,3 ASCCP önerilerine göre tedavi edilir
 HPV testi gereksizdir
Thomas C, Wright Jr,MD et al.: Am J Obstet Gynecol 346-355, 2007.
Thomas C, Wright Jr,MD et al.: Am J Obstet Gynecol 340-345, 2007.
Adolesan Gebede ASCUS/LSIL
Yönetimi
Gebe olmayan adolesanlarla aynı
HPV testi önerilmez
Kolposkopi önerilmez
Adolesan Gebede ASCUS/LSIL
Yönetimi
Sitolojik takip
(Postpartum 6. hafta veya 1 yıl sonra)
@ 1 yıl ASC-US or LSIL (+)
1 yıl sonra sitoloji tekrarı
@ 24 ayda ASCUS veya LSIL hala (+)
Kolposkopi yapılmalı
Gebelikte HSIL Yönetim
• Kolposkopi önerilir
[AII]
– Deneyimli klinisyence yapılmalı
• CIN II-III veya kanser şüphesi olan lezyonlardan
biyopsi tercih edilir
[BIII]
• Diğer lezyonların biyopsisi kabul edilebilir [BIII]
• ECC gebelikte kabul edilemez
[EIII]
• PP 6. haftada sitoloji / kolposkopi ile yeniden
değerlendirme önerilir
• İnvazif kanser şüphesi olmadıkça tanısal exsizyon
kabul edilemez
Thomas C, Wright Jr,MD et al.: Amer J Obstet Gynecol 346-355, 2007.
Thomas C, Wright Jr,MD et al.: Amer J Obstet Gynecol 340-345, 2007.
Gebelikte HSIL Yönetimi
Kanser HSIL olgularının %2’sinde (gebe veya
değil)
Kolposkopide CIN 2,3 saptanmadığı sürece
tekrar sitoloji veya kolposkopi gereksiz
CIN 2,3 saptanırsa, sitoloji ve kolposkopi 12
haftada bir tekrarlanmalı
Bond S, 2009
Adolesan Gebede HSIL Yönetimi
Kolposkopi yapılmalı
ECC kabul edilmez
Tanısal eksizyonel biyopsiler (LEEP vb) önerilmez
(gebe veya değil)
CIN 2, 3 dışı lezyonlar kolposkopi ve sitoloji ile 6 ayda
bir takip edilmeli
Bond S, 2009
Gebelikte Glandüler Hücre
Anormalliklerinin Yönetimi
Halen belirsiz
Kolposkopi eşliğinde biyopsi
Malignite (-)
Yapılmalıdır
Sitoloji & kolposkopi ile takip kabul edilebilir
Endoservikal örnekleme kabul edilemez
Koni.
Preterm & EMR riski
Postpartum >8 hf
Kuvvetli Ca şüphesinde kabul edilebilir
nihai değerlendirme
Tam KF. Atypical glandular cells in cervical smear during pregnancy and
postpartum period. Clin Med Res 2005; 3(1): 1-3.
Gebelikte CIN 1 Yönetimi
• Gebede CIN 1 histolojik tanısında tedavisiz
takip önerilir (BII)
• Gebelikte CIN 1 tedavisi kabul edilemez (EII)
Biyopsi ile CIN II ve CIN III saptanan olguların
postpartum durumu
Yost NP, ve ark., Obstet Gynecol 1999