Tekrarlayan Papiller Tiroid kanseri

Dr. Özlem Yavaş Ata
S.Ü.T.F. Tıbbi Onkoloji B.D.
Tiroid Kanserleri
En sık görülen endokrin kanserler
 Görülme sıklığı artıyor
 Mortalite stabil
 Ortanca tanı yaşı 49
 K/E: 2-3

Patoloji
Papillary
Follicular cells
Differentiated
Follicular
Hurtle cell
Anaplastic
Medullary
Parafollicular cells
%80 papiller
%11 folliküler
%3 Hurtle
%4 medüller
%2 anaplastik
5 yıllık sağkalım oranları:
Papiller %93
Foliküler %85
Hurtle %76
Klinik Presentasyon



Çoğunluğu soliter tiroid nodülü olarak
prezente olur
Tümör genellikle tiroide sınırlı veya sadece
rejional lenf nodlarında
Ancak papiller kanserlerin %5’i, folliküler ve
hurtle hücreli kanserlerin ise %10’u daha ileri
evrede (lokal ileri veya metastatik) tanı alır
Prognoz

Tanı yaşı

Hastalık evresi

Tümör histolojisi

Primer tümör boyutu

Lokal invazyon

Vasküler invazyon

Nekroz

BRAF mutasyon durumu

Metastaz bölgesi
Evreleme Sistemleri
Hastalığa spesifik mortaliteyi öngören sistemler






TNM (AJCC/UICC)
MACIS (Metastasis, Age, Completeness of resection,
Invasion, Size)
AGES (Age, Tumor Grade, Extent, Size)
AMES (Age, Metastases, Extent, Size)
NTCTCS
EORTC
Rekürrens riskini öngören sistemler

ATA (düşük, orta ve yüksek riskli)
Dinamik risk tayini
DTK Tedavisi- NCCN and ATA Kılavuzları
Başlangıç Tedavisi

Total tiroidektomi (unifokal mikrokarsinomlar hariç)
Postoperatif Tedavi

Radioaktif İyot Tedavisi (131I) (RAI)
İzlem Tedavisi

Levotiroksin ile TSH seviyesi < 0.1mU/L düzeyinde tutulmalı
İlerlemiş Hastalık Tedavisi
Lokal tedaviler (cerrahi, EBRT,sterotaktik RT, RFA,
cryoterapi)
 Sistemik tedaviler
 RAI tedavisi
 RAI dirençli ileri evre hastalık
○ Kemoterapi
○ TKİs, Histon Deasetilaz inhibitörleri, Demetilasyon
inhibitörleri, Proteozom inhibitörleri, Anjiogenez
ihibitörleri, PPAR-γ agonistleri vs)

İlerlemiş DTK Tanımı




Uzak metastaz varlığı
TNM sınıflamasına göre;
45 yaş üstünde evre IV, 45 yaş altında evre
II hastalık
DTK’de ölümlerin ana sebebi
Yarısı tanı sırasında görülmek üzere Papiller
tümörlerde %10, Folliküler tümörlerde %20
oranında metastatik hastalık vardır.
Radyoaktif İyot Tedavisine
Dirençli DTK




Tiroid kanserlerin %5’i
Tanım: en az bir tümör odağında radyoaktif iyot
tutulumu olmayan veya RAI – tedavileri sonrasında
progrese olan olan ilerlemiş evre TK
Yaşlı hastalar, büyük tümör, az differansiye tümör,
PET-CT’de FDG tutulumu olan tümörler, BRAF
mutasyonu olan tümörlerde sıklıkla karşılaşılır
Klinik hızlı ve agresif, uzak metastazların
tespitinden sonra ortalama sağkalım 3-6 yıl.
Kemoterapi



Bu endikasyonda onaylı tek sitotoksik ilaç
doxorubisin ile PR % 5, SD %47 ve PFS 7 ay
3 haftada bir 60-75 mg/m2
Doksorubisin’e diğer sitotoksiklerin (örn
sisplatin) veya interferon alfa-2b eklenmesi
etkinliği arttırmıyor, toksisiteyi arttırıyor
Kemoterapi


Sisplatin, carboplatin, Mtx, melfalan,
etoposid, taksanlar
Dosetaksel 2 haftada bir uygulama ile
yanıt yok ancak 14-18 ay süreyle hastalık
stabilizasyonu
Moleküler Tedavi Hedefleri
•RET rearrangements
(RET/PTC)
•NTRK1 rearrangements
(TRK)
•14q13.3 and 5q34
•(pre-mir-146a)
•Ras mutasyonu
•BRAF geninde T1799A
mutasyonu (activating
mutation)
Product protein: BRAF
(V600E)
RET/PTC rearrangement %20, RAS mutasyonu %10
ve BRAF mutayonu 45
•Epigenetik değişiklikler
TKİ Hedefleri
Compound Name
VEGFR
BRAF
PDGFR
RET
Other
+
+
+
+
+
FLT-3
+
+
+
+
FLT-3
Axitinib
(AG-013736)
+
+
+
Motesanib
(AMG-706)
+
+
+
Pazopanib
(GW786034)
+
+
+
Vandetanib
(Zactima)
+
+
EGFR
Cabozotanib
(XL184)
+
+
C-MET
Lenvatinib
(E7080)
+
+
FGFR
Sorafenib
(Nexavar)
Sunitinib
(Sutent)
+
KIT
+
+
Sorafenib
VEGFR 1,2 ve 3, PDGFR, RET/PTC, c-kit ve
BRAF
 Faz II Çalışmalarda parsiyel yanıt oranları
%15-30, stabil hastalık % 60, PFS 16 ay
civarında, yanıta kadar geçen medyan süre
6 ay-1 yıl
 Tedavi sonu RAI taramalarında tutulumda
değişiklik yok

The DECISION (stuDy of sorafEnib in loCally
advanced or metastatIc patientS with radioactive
Iodine refractory thyrOid caNcer) trial
international, multicenter,
placebo-controlled study.
The DECISION Trial

PFS 10.8 vs 5.8 ay, HR0.587, 95% CI 0.4540.758

PR % 12.2 vs % 0.5, medyan yanıt devamı 10.2 ay

6 aylık hastalık kontrolü %54

BRAF ve RAS mutasyon durumları yanıtı predikte
etmiyor
The DECISION Trial


Doz değişikliği gerektiren toksisite %78,
%19 hasta ilacı tamamen bırakmış
En ciddi yan etki sec malignensiler, en sık
görülenler el-ayak sendromu, diare,
alopesi, döküntü, yorgunluk ve HT
FDA Onayı (Kasım 2013)

Sorafenib is indicated for the treatment of
patients with locally recurrent or metastatic,
progressive, differentiated thyroid
carcinoma (DTC) that is refractory to
radioactive iodine treatment.
Vandetanib





VEGFR, RET/PTC v EGFR
145 RAI refrakter metastatik DTK hastası
vandetanib günlük 300 mg ve plasebo kollarına
randomize bir Faz II çalışmada;
Medyan 19 aylık takipte vandetanib ile daha az
hasta progrese oldu (%72 vs %84)
Medyan PFS 11.1 vs 5.9 ay, (HR 0.63 95% CI
0.54-0.74)
Yanıt oranlarında (%8 vs %5) ve OS (19 vs 21
ölüm) fark yok
Sunitinib
VEGFR tüm tipleri ve RET/PTC
 Sunitinib 28 gün süre ile günlük 50 mg/ 14
gün ara ile uygulandığı open label faz II
çalışmanın ilk sonuçları PR %13, SD %68
 Sunitinib günlük 37.5 mg devamlı
uygulandığı diğer çalışmada CR %7,PR %25,
SD %48
 Yan etkiler yorgunlık, diare, el-ayak
sendromu, nötropeni ve hipertansiyon

Pazopanib



Tüm VEGFR etkili, anti-RET ve BRAF
aktivitesi yok (tümüyle anti-anjiojenik)
Pazopanib 800 mg ile PR %49 ve 1 yıllık
progresyonsuz sağkalım %47
Yan etkiler HT, transaminazlarda yükselme,
baş ağrısı ve mukozit
Lenvatinib (E7080)

VEGFR 1-3, FGFR 1-4, PDGFR-β, KIT and RET
inhibitörü

İlacın Faz II çalışmalarında yanıt oranları %59 ve
progresyonsuz sağkalım 12.6 ay olarak bulunmuştur.


SELECT trial (Study of E7080 LEnvatinib in
Differentiated Cancer of the Thyroid) çok merkezli,
randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir faz III
çalışma (n=392)
lenvatinib 24mg vs. placebo.
Yan etkiler: HT, diare, iştah azalması, kilo kaybı,
bulantı
BRAF inhibisyonu


Vemurafenib (selektif V600E mutant
BRAF kinaz inhibitörü)
Dabrafenib
MEK inhibisyonu



Selumetinib (selektif MEK 1 ve 2
inhibitörü)
4 hafta süre ile günde iki kez 75 mg
selumetinib uygulaması ile artmış veya yeni
RAI tutulumu
6 aylık izlemde, PR %20, SD %15
PI3K inhibisyonu

Everolimus 10 mg/gün ile PR %4 olmasına
karşın PFS 43 hafta
TKI dışı anti-anjiojenik ilaçlar

Talidomid ve Lenalidomid; anti-anjiojenik ve
immun modulatuar etki

Talidomid (200-600 mg) SD+PR %30, yan etki:
somnolans, periferal nöropati, konstipasyon

Lenalidomid PR %39, SD %50

RAI refrakter metastatik DTK tedavisinde ilk
sıra olabilmeleri için yeterli veri yok
Selekoksib



TK de artmış COX-2 ekspresyonu
anjiogenezi uyarabilir.
32 hastanın 1 PR, 1 tedavi ile 12 ay süren
stabil hastalık
Çalışma etkinlik gösterilemediği ve
kardiyotoksisite olduğu için sonlandırıldı.
Epigenetik modüle edici ajanlar


Histon deasetilaz inhibitörleri (valproik
asit, vorinostat, romidepsin, Panobinostat)
Demetilize edici ajanlar (azasitidin ve
desitabin)
Nüklear reseptör agonistleri

PPAR-ϒ agonistleri (rosiglatazon, sankyo)

Retinoid reseptör agonistleri
Kemik metastazları





Sistemik tedavilere daha az duyarlı
Ağrı, fonksiyon kaybı, nörolojik defisit ile
bulgu verebilir
MS gibi kritik yapılara bası durumunda RAI
yerine EBRT+ steroid uygulaması öneriliyor
Kırık riski varsa proflaktik stabilizasyon
cerrahisi yapılmalı
Pamidronat, zoledronik asit ve RANK ligand
inhibitörü olan denosumab
Başlangıç TKI tedavisi sonrasında



Progrese olan tek lezyonsa rezeke edilebilir
veya EBRT uygulanabilir. Başlangıç TKI
tedavisine devam edilebilir
Çok yavaş ilerleyen hastalıkta TKI devam
edilebilir
TKI tedavi altında belirgin progresyon olması
durumunda başka bir TKI denenebilir veya
PI3K yolağını da inhibe etmek için mTOR
inhibitörü eklenebilir
ÖZET

Progresyon gösteren RAI’a reftrakter TK olan hastalar TKI tedavi
yönünden değerlendirilmek üzere onkologa gönderilmelidir.

Progresif ve ölçülebilir hastalığı olan hastalara TKİ tedavisi
başlanabilir.



Pek çok TKI bu hastalıkta aktif görünmekte; DECISION çalışmasının
sonuçlarına dayanarak Sorafenib önerilen tedavi seçeneği.
Vandetanib ve Lenvatinib de umut vaat ediyor. Bu endikasyonda
TKIs karşılaştıran çalışma yok
Yönetilemeyen yan etki veya tedavi altında progresyon gelişirse
başka bir TKI denenebilir
BRAF V600E mutasyonu gibi moleküler hedefler faz II çalışmalarda
deneniyor. Pozitif sonuçlar gelirse bu mutasyonlar için rutin
moleküler testleri istemek gerekebilir
Teşekkür Ederim