YENİDOĞAN SERVİSİ OLGU SUNUMU

Nedeni Açıklanamayan Patolojik ve Uzamış
Sarılığı Olan Yenidoğanlarda UDPGlukuroniltransferaz 1 (UGT1A1), Hepatik
Organik Anyon Taşıyıcısı (SLCO1B) ve
Glutatyon S-transferaz (GST)
Polimorfizmlerinin Rolü
Dr. Nilay HAKAN
Muğla Sıtkı Koçman Üniv. Tıp Fak.
Neonatoloji Bilim Dalı
Perinatal Medicine
28-29 Nisan 2017, İZMİR


Hiperbilirubinemi yenidoğan döneminde yaygın
bir bulgudur
Genetik risk faktörleri, hiperbillirubinemi
gelişiminde önemli olabilir


Afrikalı infantlarda STB düzeyi↓, Asyalı infantlarda↑
Bilirubin üretimi ve metabolizması ile ilgili olan 3
genin (UGT1A1, SLCO1B1, SLCO1B3 ve GST)
polimorfizmi ciddi hiperbillirubinemi gelişiminde
katkıda bulunabilir
2



UGT1A1 geni promotor bölgesindeki TA
sekansları 5’den 8’e kadar tekrarlayan uzunlukta
değişir
TSB düzeyi artışından primer olarak TA7 ve TA8
allelleri sorumludur
UGT1A1 geni G71R (Gly71Arg) mutasyonu
sonucu enzim aktivitesi azalır
3

SLCO1B1 ve SLCO1B3, bilirubin taşınmasında
hepatik organik anyon taşıyıcısı genini kodlar

Bilirubin uptake’ni sınırlandırarak neonatal
hiperbilirubinemiye yatkınlık yaratabilir

GST, bilirubini bağlayarak hücre içi transportunu
sağlar

GST gen polimorfizmleri, bilirubin transportunda
önemli olan ligandin fonksiyonlarını etkileyebilir
4
Amaç

Nedeni açıklanamayan patolojik ve uzamış
yenidoğan sarılığına katkıda bulunabilecek
UGT1A1, SLCO1B1, SLCO1B3 ve GST gen
polimorfizimlerinin araştırılması amaçlandı
5





Çalışmaya dahil edilme kriterleri
Dr. Sami Ulus KD, Çocuk Sağlığı ve
Hastalıkları E.A.H
GH ≥38 ve DA ≥2500 g olan
Tedavi gerektiren etiyolojisi
açıklanamayan ya da DC (-) ABO
uyumsuzluğu olan bebekler
Uzamış sarılığı olan bebekler










Dışlanma kriterleri
Perinatal asfiksi
Neonatal sepsis
Polisitemi
G6PD eksikliği
Sefal hematom
Dehidratasyon
Hipotiroidi
Karaciğer hastalığı
Yetersiz beslenme (%10 kayıp)
Rh, subgrup and DC(+) ABO
uyumsuzluğu veya herhangi bir
nedenle hemoliz
Gruplar
Grup 1: İdiopatik hiperbilirubinemi (n=61); Nedeni açıklanamayan patolojik sarılığı
olan bebekler
Grup 2: Uzamış sarılık (n=28); PN 2. haftanın sonunda STB düzeyi >10 mg/dl
bebekler
Grup 3: Kontrol (n=41); Yaşamın 1. haftasında STB düzeyi ≤12.9 mg/dl olan sağlıklı
bebekler
6
Genetik İnceleme

UGT1A1, SLCO1B1, SLCO1B3 ve GST
genlerinin polimorfizmleri kapiller elektroforez
ve Snap Shot metodu ile çalışıldı
7
Bulgular
Çalışmaya Alınan Hastaların Demografik Özellikleri
İdiopatik
hiperbilirubinemi grubu
(n: 61)
Uzamış sarılık
grubu
(n: 28)
Kontrol
grubu
(n: 41)
p
Getasyon yaşı
(Hafta, ort ± S.D)
38.1 ± 1.0
38.5 ± 1.0
38.8 ± 1.0
0.14
Doğum ağırlığı
(gr, ort ± S.D)
3145 ± 397
3154 ± 390
3322 ± 416
0.06
Cinsiyet (E/K)
30 / 33
13 / 15
25 / 19
0.06
Doğum şekli
(Normal /
Sezaryen)
37 / 26
13 / 15
21 / 23
0.40
Anne yaşı
(Yıl, ort ± S.D)
26.8 ± 5.3
25.0 ± 5.0
25.3 ± 5.2
0.18
Zirve STB düzeyi
(mg/dl)
38.8 ± 1.0
-
7.1 ± 2.4
0.0001
Beslenme şekli
(AS/AS+formula)
57/4
28/2
41/3
0.81
8
Çalışmaya Alınan Hastaların Genotipik Dağılımı
İdiopatik
hiperbilirubinemi
grubu
n (%)
Uzamış sarılık
grubu
n (%)
Kontrol
grubu
n (%)
53
27
37
TA7/7
34 (64.2)
12 (44.4)
13 (35.1)
TA7/8
16 (30.1)
13 (48.1)
20 (54)
TA8/8
3 (5.7)
2 (7.5)
4 (10.9)
53
27
38
G/G
49 (92.4)
21 (77.8)
35 (92.1)
G/R
2 (3.8)
6 (22.2)
3 (7.9)
R/R
2 (3.8)
-
-
Genotip
UGT1A1 TA
UGT1A1 G71R
9
İdiopatik
hiperbilirubinemi grubu
n (%)
Uzamış sarılık
grubu
n (%)
Kontrol
grubu
n (%)
61
28
41
AA genotype
17 (27.8)
7 (25)
19 (46.3)
AGgenotype
35 (57.3)
13 (46.4)
16 (39)
GG genotype
9 (14.9)
8 (28.6)
6 (14.7)
58
28
40
CC genotype
46 (75.4)
19 (67.8)
33 (80.5)
CG genotype
11 (18)
7 (25)
7 (17)
GGgenotype
4 (6.6)
2 (7.2)
1 (2.5)
55
28
40
AA genotype
28 (50.9)
12 (42.8)
18 (45)
AG genotype
18 (32.7)
13 (46.4)
19 (47.5)
GGgenotype
9(16.4)
3 (10.8)
3 (7.5)
SLCO1B1
A388G
SLCO1B3
C>G
GSTP1
rs1695
10
UGT1A1-TA genotiplerine göre grupların pik STB
düzeyleri
Pik STB düzeyleri (mg/dl)
UGT1A1-TA
TA7/7
TA7/8
TA8/8
İdiopatik
hiperbilirubinemi
grubu (n:53)
19,6±2,1
19,3±2,0
19,5±2,0
Kontrol grubu (n:37)
6,8±2,4
7,6±1,7
6,2±4,1
11
Tartışma

Son zamanlarda yenidoğan sarılığının nedeni
olarak genetik faktörlere dikkat çekilmektedir

Bazı çalışmalar UGT1A1 gen polimorfizmi ve
sarılık arasındaki ilişkiyi göstermede yetersiz
kalmıştır

Fakat çalışmamızda ek ikterojenik faktörlerin
yokluğunda, UGT1A1 TA 7/7 genetik
polimorfizminin bir risk faktörü olduğu bulundu
12

UGT1A1 genindeki TA 7/7 polimorfizmi, etiyolojisi
bilinmeyen ileri derecede hiperbilirubinemisi olan
yenidoğanlarda bir risk faktörüdür
13


Nedeni açıklanamayan hiperbilirubinemisi ve
uzamış sarılığı olan yenidoğanlarda G71R
mutasyonunun ilişkili olduğu gösterilmiştir
Çalışmamızda, UGT1A1 genindeki G71R
mutasyonunun
Türk halkında nadir olmadığı görüldü

Bu mutasyon etiyolojisi açıklanamayan patolojik ve
uzamış sarılık ile ilişkisi yoktu
14

Çinli yenidoğanlarda, SLCO1B1 genindeki A388G
mutasyonunun sarılık gelişimi için bir risk faktörü
olduğu, fakat beyaz ırkta (Thai, Brazilian ve
Malezya) böyle bir ilişkinin olmadığı gösterilmiştir

Çalışmamızda SLCO1B1 ve SLCO1B3 genetik
polimorfizmi dağılımı açısından 3 grup arasında
bir fark yoktu
15



GSTM1 gen polimorfizmi patolojik
hiperbilirubinemi gelişimi için bir risk faktörü
olabilir
Fakat GSTT1 gen polimorfizmi ve patolojik
sarılık gelişimi arasında ilişki yok
Çalışmamızda ise GSTP1 gen polimorfizmi ile
patolojik ve uzamış sarılık arasında bir ilişki
saptamadık
16
Sonuç



UGT1A1 TA 7/7 gen polimorfizminin nedeni
açıklanamayan sarılığı olan yenidoğanlarda
etiyolojide rol oynayabileceğini düşünmekteyiz
UGT1A1 G71R heterozigot mutasyonlarının,
SLCO1B1, SLCO1B3 ve GST genotipik
polimorfizmlerinin idiopatik ve uzamış sarılığı
olan infantlarda rolü olmadığını saptadık
Bu durum farklı genlerin varlığını da gündeme
getirmektedir
17