Farmakogenetik Dr. Pınar Saip İ.Ü.Onkoloji Enstitüsü

Farmakogenetik
Dr. Pınar Saip
İ.Ü.Onkoloji Enstitüsü
TIBBİ ONKOLOJİ DERNEĞİ
İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ KURSU
PAMUKKALE- Kasım 2004
İlacın yanıtı ve yanetkisi ile
ilişkili faktörler
Diğer ilaçlar
doz
tanı
çevre
Hasta uyumu
Genetik farklılıklar
Sağlık durumu
yaş
diyet
Yaşam biçimi
Farmakogenetik neleri inceler




İlaç davranışını etkileyen genleri
Kalıtsal farklılıkların ilaç metabolizması ve
yanıtına etkisini
Genetik farklılıklara bağlı ilaçların
farmakokinetik ve farmakodinamiklerinde
oluşan değişiklikleri
Kişinin genetik yapısının ilaçlara yanıtı nasıl
etkilediğini araştırır
Aynı tanılı tüm hastalar
Sanal görüntü
Aynı tanılı tüm hastalar
Genotipleri farklı
Aynı tanılı tüm hastalar
Alternatif tedavi
Cevapsız, toksik
Standard tedavi
Cevaplı, nontoksik
Farmakogenetiğin avantajları
Daha etkili ve emin ilaç kullanımı
ciddi yanetki: sıklık %7-10, yatakların1/10’ünü
işgal, ABD’de 100.000 ölüm/yılda
 İyileşme sürecinde hızlanma
 Genetik özelliğe göre doz ayarlama
 Gelecekteki hastalığın bilinmesi uygun takip
ve proflaktik tedavi
 İlaç keşfi ve ruhsatlanmasında hızlanma
 Kullanılan ilaç sayısında azalma

Gelişiminin önündeki engeller





Genetik farklılıklar karmaşık bir mekanizma
İlaç seçenekleri sınırlı
Yaygın kullanılan ilaçlarda pazarın daralması
Doktorlar genotipleme istemek zorunda
kalacaklar
Henüz genotipleme teknolojisi kantite ve
kalitede standardlaşmadı
Polimorfizim
Genetik farklılıklardır.



Single nükleotid polimorfizm (%90)
Mikrosatellit tekrarları
Ekleme/eksilme-(insersiyon/delesyon)
Tek nükleotid polimorfizmleri
(SNPs)






DNA sekansında tek bir nükleotidin (A;T;C veya G )
farklı olmasıdır.
Her 1000 bazda bir oluşan en basit genomik
farklılıklarıdır.
1.42 milyon SNP saptandı, 3-6 milyon olduğu
düşünülüyor.
Çoğu selim; bazıları genin aktivitesini değiştirirr
Hastalık ve tedavi ile ilgili gen bölgeleri saptandıktan
sonra, önce SNP varlığı, sonra sıklığı araştırılır.
SNP haritasına web’den ulaşılabilir
İlaçların metabolizması ile
ilişkili genler









Tiopurin metil transferaz (TMPT)
Dihidropirimidin dehidrogenaz (DPD)
Sitokrom p 450 (CYP)
5,10 metiltetrahidrofolat redüktaz (MTHFR)
N-asetil transferaz (NAT)
UDP glukoroniltransferaz (UGT1 ve UGT2)
Multi-drug direnç geni (MDR1)
DNA hasar onarım geni(ERCC1)
Sulfotransferaz SULT1A1)
POLİMORFİZM-İLAÇ İLİŞKİSİ
GEN
İLAÇ
SONUÇ
TMPT
6-MP
Lösemide etkinlik ve
yanetki
DHD
5-FU
5-FU toksisitesi
UGT1A1
irinotekan
Metabolizma ve toksisite
ERCC1,GST
platinum
Tümör cevabı ve
sağkalımda azalma
SULT1A1
TMX
Adjuvan sonuçları etkiler
MTHFR
MTX
Toksisite riski artar
Tiopurin metil transferaz






Doğal tipi TPMT1
Alelleri :5 adet aleli mevcut
TPMT2,TPMT3A,TPMT3B,TPMT3C, TPMT4
Alellerin 3’ü %95’i kapsar
Kişilerin %10’unda aktivite az, %3’ünde hiç yok
heterozigotlar dozun %65’ini tolere edebilir,
homozigotlar toksisiteden ölür.
Bu varyantlar nedeniyle doz indirimi yapılan
hastalarda sağkalım= doğal tip alel taşıyıcıları
I-eklenme
II-missense mutasyon
I- UGT1A*1.........
TATATATATATA
normal
(TA)6
UGT1A1*28.....TATATATATATATA
fonksiyon
(TA)7
II-
UGT1A1*6
....(TA)6.........
1
UGT1A1*27
UGT1A1*29
2
3
4
5
UGT1A1*7
UDP glukuronil transferaz UGT




UGT super ailesinin bir çok izoformu mevcut.
A ana aile UGT1 ve UGT2, A ve B alt
gruplarına ayrılır.
SN 38 UGTA1 ile inaktive olur.
Varyant tipler UGTA1*27 ve UGTA1*28
olanlarda lökopeni ve ağır diyare
UGTA1’in azalması 4 kat daha fazla
yanetkiye neden olur.
Timidilat sentaz(TS)varyantları
28 pb tandem tekrar bölgeleri
TSER*2,TSER*3,TSER *4,TSER*5,TSER*9
.....................CCGCGCCACTTGCCTCCGTCCGCCGCGCCACTTGCCTCCGTCCGCCG
TSER*2
..........CCGCGCCACTTGCCTCCGTCCGCCGCGCCACTTGCCTCCGTCCG CCGCGC
TSER*3
Kolon Ca – 5 Fluorourasil
TS gen
polimorfizmi
3R,3R
Homozigot
TSER*3
2R,2R
Homozigot
TSER*2
yanıt
mRNA
düzeyi
Adjuvan
Tedaviden
yararlanma
%22
3.5 kat fazla
yok
%60
SK avantajı
Platinum ile ilişkili genler
Toksisiteden
arındırma
platinum
replikasyon
Hasarı
farketme
Eksizyon onarımı
Uygunsuz onarım
Hücre ölümü
Glutatyon S Transferaz
GSTM,GSTT, GSTA ve GSTP





İlaç direnci bu transferazların yüksek düzeyi
ile ilişkili
Çok düşük aktivite: GSTM1 ve GSTT1,
düşük aktivite: GSTP1
GSTM1 delesyon........GSTM1 Null genotipi
GSTT1 delesyon.........GSTT1 Null genotipi
GSTP1 geninde 105. aminoasid kodonunda
izolösin yerine valin geçmesi aktiviteyi azaltır
(beyaz ırkın %33’ünde mevcut)
ERCC1 onarım geninde
polimorfizm





ERCC1 nükleotid eksizyon onarımı için
özgülleşmiş.
Polimofrizmleri: Arg(194)Trp, Arg(280)His,
Arg (399)Gln
Kolon Ca Gln (199) alel 5FU+OXAP=direnç
ve düşük sağkalım.
Meme ca Arg(199)alel radyoterapi yanetkileri
artar.
Gln (399) Arg alel Tedaviye bağlı akut
lösemiyi arttırır.
ERCC1 ve gr 3-4 toksisite
NSCLC
ERCC1
n
Gr 3-4%
Tüm
C/C
85
12(14)
Evreler
C/A veya
62
19(30)
p
0.01
A/A
Evre
C/C
72
11(15)
III
C/A veya
53
17(32)
A/A
0.02
Sonuç



Bugün için tanımlanmış polimorfizmler
taranarak en iyi tolere edilebilen ve en iyi
yanıt alınacak stratejileri uygulamak mümkün.
Fakat genler izole etki etmemekte, metabolik
yollar karmaşık ve birçok geni içermekte.
Gelecekte ilaç metabolizmalarında rol alan
tüm genler, farklılıkları ve birbirleri ile ilişkileri
saptandığında en etkili ve en az yan etkili
ilaçlar seçilerek kullanılabilecektir.