Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN 100
advertisement
Veteriner Tümör Bilimi Hazırlayan: Prof . Dr. Seçkin Serdar Arun Neoplazi, kanser, tümör kelimeleri halk dilinde aynı anlamda kullanılmaktadır. Neoplazinin kelime anlamı yeni büyümedir. Neoplazi kelimesi normal doku büyümesini aşan ve bulunduğu doku ile paralel olmayan bir büyümeyi anlatır. Kanser kelimesi halk arasında kötü huylu (habis, malign) neoplastik yapılar için kullanılır. Kelime anlamı latincede yengeç anlamındaki kelimeden gelmektedir. Neoplastik dokular belli bir otonomiye sahiptir. Kendi damar sistemini ve destek dokusunu oluşturabilir. Örneğin hasta genel olarak zayıflarken tümör dokusu büyüyebilir. Genel kullanımda Neoplazi yerine Tümör kelimesi kullanılır. Tümörün tüm konularını da içeren bilime onkoloji denir. Onkos: Tümör, logos: çalışma). Tümör dokunun mikroskobik ve makroskobik özellikleri ve bölgesinde lokalize kalması, yani yayılmaması gibi özellikleri göz önüne alınarak bu tip tümörlere selim=benign karakterdedir denilir. Bu tip tümörler opere edildiğinde hasta hayatta kalır. Buna rağmen selim tümörler ödem, basınç, konjesyon, fonksiyon bozukluğu, iskemi gibi bir çok patolojik bozukluğa neden olabilir. Malign olarak değerlendirilen tümör çevreye veya uzaklara yayılan, bulunduğu veya gittiği (=metastaz) bölgede yıkım oluşturan tümörlerdir Resim. Köpekte meme tümörü:(Vet. Hek.Dr. Hasan Sontaş tarafından çekilmiştir) 100 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN Resim: Tüm meme dokusunu kaplayan habis meme tümörü Tümörleri Adlandırılması: Selim-Benign Tümörler Tümörün kaynaklandığı dokunun hücre tipine göre –oma son ek ilavesi ile isimlendirilir.Fibröz bağ dokudan köken alıyorsa (bağ dokunun temel hücresi Fibrositlerden köken aldığı için) Fibroma, Kıkırdak dokudan (Kondrosit) Kondroma İsimlendirmede bazı kuralsızlıklar vardır. Bazen Mikroskobik ve makroskobik özelliklerine göre sınıflandırılır. Örneğin Adenom kelimesi bez yapıları oluşturan veya bezlerden kaynaklanan selim tümörler için kullanılır. Bazı tümörlerde ise yeterli kadar bez yapısı göstermeyen ama böbrek tubuluslarından kaynaklanan bez yapısı göstermeyen iyi huylu tümöre de Adenom adı verilir. Örneğin papiller yapılar oluşturan Papilloma derinin epitel kökenli iyi huylu viral tümörüdür. TÜMÖR-İsimlendirme Habis Tümörlerde İsimlendirme • Kötü huylu tümörler köken aldıkları dokunun histogenezisine göre adlandırılır • Mezenşimal Epiteliyal Sarkoma veya sarkom Sarcoma 1/14/2009 Fibrositlerden Karsinom veya karsinoma Carcinoma Doç. Dr. Seçkin Serdar Arun 2005 Tümör ders sunumu 8 dokudan köken alan habis tümör Fibrosarkom, kıkırdak dokudan köken alan habis tümör (Kondrositlerden köken aldığı için) Kondrosarkom olarak adlandırılır. Kemik dokudan köken alan habis (Osteositlerden ) tümöre Osteosarkom 101 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN adı verilir. Habis tümör dokusu epitel kökenli ise Karsinoma adını alır. Yüzey epitelinden köken alıyorsa Squamous Hücreli Karsinoma, bez epitellerinden köken alıyorsa Adenokarsinoma gibi. (Epitelial hücrelerin üç germ yaprağından köken aldığı unutulmamalıdır. Renal Tubuller epiteller (mesodermden), derinin epitelleri (Ektoderm) ve bağırsak epiteli (endoderm) kökenli tümörler karsinomdur.) Habis tümör isimlendirmesinde de kurala uymayan tümörler vardır.Lenfositlerin habis tümörlerine Lenfoma, Beyin zarının habis tümörüne Meningioma, Melanositlerin habis tümörüne Melanoma, serozayı örten mesotel hücrelerinin habis tümörüne Mezotelyoma denmesi sonları –oma ile bitmesine rağmen bu tümörlerin habis olması kural dışı tümörlere örnektir. Blastoma’son eki tümörün embriyonal karakterli olduğunu belirtir. Örneğin Hepatoblastom, Nefroblastom, Medülloblastom. Tümör tek bir embriyonal yapraktan köken almışsa ve farklı doku kompenetleri oluşturmuşsa Miks Tümör, birden fazla germ yaprağından köken alıyorlarsa Teratom olarak adlandırılı. Birden fazla benzer tümörün olması ‘atozis’ son eki ile belirtilir. Örneğin Papillomatozis, Adenomatozis, Fibromatozis Tümörlerin Bünyesi Tümörlerin bünyesi yani yapışı genellikle iki temel dokudan oluşur. Bunlar da: a. Tümörün parankimi - tümörü yapan doku. b. Tümörün stroma'sı - bağ doku ile kan ve lenf damarlarıdır. Buna destek doku da denir.Bu iki temel doku ayrı ayrı ele alınırsa; a. Tümörün parankimi, tümörün en önemli unsuru olup sınırsız olarak üreyen, çeşitli hücre ve dokuları simgeler. Kısaca parankim her tümöre mahsus olan bir dokudur ve tümör bu dokudan köken alır. b. Tümörün stroması; tümörün içinde bulunan bağ doku ile kan ve lenf damarlarının oluşturdukları dokudur. Aslında stroma tümörün bir dayanak = destek dokusudur. Bu doku tümörün kök aldığı dokunun bağ dokusundan gelişir ve bütün tümörlerde benzer nitelikte olan bir dokudur.Tümörler, söz konuşu parankim ve stromanın tümör yapısındaki durumuna göre şu alt bölümlere ayrılır. 1. Organoid tümörler Bu çeşit tümörlerde parankim île stroma birbirinden çok belirgin bir biçimde ayrı görünüm içinde bulunurlar. Örneğin; papillomda olduğu gibi. 102 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN 2. Histioid tümörler Bu cins tümörlerde parankimin aşın derecede çok olmasma karşılık stroma o derecede azdır. Bu çeşit tümörler çoğunlukla bir cins hücreden oluşmuş görünümünü verirler,örneğin; yuvarlak hücreli sarkomlar gibi. 3. Miks tümörler: Bu çeşit tümörlerde ise parankim birden fazla olan, değişik dokulardan oluşur. Bunlarkarışık karma tümörlerdir, örneğin; kemikleşme gösteren köpek meme tümörleri gibi.Tümörler de diğer organlarda olduğu gibi kan dolaşımı sistemlerim kendileri geliştirir.Yalnız tümörlerdeki kan damarları embriyoner dönemdekine benzeyen kapillar damar niteliğindedir. Kısaca bu damarlar eksiklikleri olan bir yapı gösterir.Tümör içinde sinir dokusunun oluşup oluşmadığı ise tartışma konusudur. Tümör içinde yer alan sinirlerin çoğunlukla ana dokudan kök aldığı tahmin edilmekte Tümörlerin Gelişim Özellikleri Tümörlerin Diferensiyasyonu Tümörlerdeki gelişmenin niteliği, tümör hücrelerinin sürekli ve kontrolsüz üremesiyle oluşan sınırsız bir büyüme halidir. Bu özelliği tümöre yıkıcı ve korkunç bir nitelik kazandırır. Tümörlerdeki bu gelişmenin derecesi değişiktir ve hızlı büyüyen tümörler en korkulan tümörlerdir. Tümör hücreleri çoğunlukla mitoz yolu ile üreyip çoğalır. Bazı tümörlerde ise hücrelerin üremesi amitotik yoldan olur. Üreyen ve tümörü yapan hücrelerin veya tümör dokusunun kök aldığı normal hücre veya dokulara benzeme derecesine o tümörün diferensiyasyonu-olgunluğu denir. Söz konusu diferensiyasyon yönünden tümörler iki önemli alt gruba ayrılır. 1. Tümör hücreleri tümörün kök aldığı doku hücrelerinin olgunlaşmış haline çok benzerler. Bu tümör hücrelerinde az sayıda mitoz durumu-mitotik figür görülür. Dolayısıyla oluşan tümötün yapısı da kök aldığı dokuya benzer. Bu çeşit tümörlere diferensiye olmuş tümörler veya homoiotipik tümörrler denir. Bu gibi tümörler genellikle iyi huylu-benign tümörlerdir. Bu çeşit tümörleri oluşturan hücrelerin yaptığı 103 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN işleri yani bu hücrelerin fonksiyonları da kök aldıkları normla dokunun fonksiyonuna benzer. 2. Üreyen tümör hücreleri tümörün kök aldığı doku hücrelerinin olgun hallerine az benzer. Böyle bir tümörün diferensiyasyonu- olgunluk derecesi azalmıştir. Bu gibi tümörlere diferensiye olmamış veya heterotipik tümörler denir. Heterotipik tümörlerin hucrelerindeki farklılık bazen o kadar buyük olur ki bu gibi durumlarda tümörlerin kök aldığı doku kesinlikle belirlenemez. Bu tümör hücrelerine anaplastik hücreler denir. Heterotipik tümörlerde üremekte olan hücreler çok sayıda mitotik figür gösterir. Bazen hücrelerdeki üreme o kadar hızlı olur ki bunlar normal üreme yöntemlerini kaybeder. Buna ilgili olarak mitoz olaylarında anormal durumlar baş gösterir. Bilinen bipolar • iki kutuplu mitoz yerine bir hücreden 3-4 yavru hücre gelişecek şekilde mitoz durumları oluşur. Böylece bu anormal üreme sonucu tripolar = üçlü ve multipolar = birçok kutuplu mitotik figürler ortaya çıkar. Bazen de hücrelerin sitoplazması çekirdeğin bölünmesine ayak uyduramadığından bir hücrede birden çok çekirdek toplanır ve böylece çok çekirdekli, iri, tümör dev hücreleri oluşur. Heterotipik tümörler genellikle kötü huylu-malign tümörlerdir, bunların teşhisi de güçtür. Yapı, düzen ve boyanma özellikleri bakımmdan herhangi bir doku örneğine uyum göstermeyen tümöral üremelere = gelişmelere anaplasie denir. Diferensiyasyon Hücrenin embriyonik (İlkel) Hali Gelişmiş Normal Hücre Kötü diferensiye İyi diferensiye Atipik, indiferensiye Andiferensiye, Anaplastik 1/14/2009 Doç. Dr. Seçkin Serdar Arun 2005 Tümör ders sunumu 16 104 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN Tümörleri büyüme özellikleri bakımından iki gruba ayrılır. 1. .Expansif büyüyen tümörler 2. İnfiltratif büyüyen tümörler. 1. Ekspansif Büyüyen Tümörler Bu çeşit büyüme halinde, tümör hücrelerindeki üreme = çoğalma gücü tümörün orta kesimine rastlayan hücrelerde yoğunlaşmışlır. Bu bölgedeki hücrelerde mitoz olaylarına rastlanabilir. Buna karşılık tümör kitlesinin çev·re kesimindeki hücreler, çoğalma yeteneğinden yoksundur. Bu çeşit tümörlerin çevresinde ayrıca fibröz birer kapsül de bulunur. Böylece tümör hücreleri çevre dokulardan kesin olarak ayrılmış durumdadır. Bundan ötürü de ekspansif büyüyen tümörlerin hücreleri çevre dokulara infiltre olamazlar. Hatta bu hücreler bazı hallerde kan veya lenf yolu ile taşınma imkanı bulsa da bunlar ulaştıkları yerlerde yaşamlarını sürdüremez. Kısacası bu çeşit tümörler metastaz yapamaz. Bunun sonucu olarak bu tümörler içi dolu lastik bir top biçiminde kalmak üzere ve komşu dokuları iterek, ayırarak, tıpkı patates gibi olan yumru köklü bitkilerin toprak içinde büyümesi gibi büyürler. Böyle bir tümör vücudun üst yüzünde bulunuyorsa dışarı doğru gelişebilir. Ayrıca kendilerini saran dokulara karşı ezici bir baskı sonucu basınç atrofisi de yaparlar. Ekspansif büyüyen tümör/er operasyonla ve kolayca yerinden çıkarılabilir. Özet olarak ekspansif büyüyen tümörler yavaş büyüyen, homoiotipik-iyi huylu, operasyonla alınabilen ve daha az korkulan tümörlerdir. 105 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN Resim: Kapsulalı ve ekspansif büyüyen bir tümör. Çevresinden kalın bir kapsula ile sınırlı (Resim: Seçkin Serdar ARUN. 2. İnfiltratif Büyüyen Tümörler İnfiltratif olarak büyüyen tümörlerde, tümör hücrelerindeki üreme == çoğalma gücü, tümörün çevresine rastlayan hücrelerde yoğunlaşmıştır. Bundan dolayı da tümörün kıyı kesiminde bulunan tumör hücreleri aşırı bir canlılığa sahip olup hızlı ve düzensiz bir biçimde üreyip çoğalır. Bu hücrelerde çok sayıda mitoz olaylarına rastlanır. Böylece giderek sayıları aşırı derecede artan tümör hücreleri· ne daha çok yer, daha çok besin ve oksijen gerekir. Bundan ötürü çok sıkışık bir durum alan tümör hücreleri tek tek veya gruplar halinde olarak kendilerine yer bulmak üzere komşu hücreler ve tıpkı saçak köklü bitkilerin toprakta kök salması gibi dokular arasına sızarlar-infiltre olurlar. Bunun sonucu ev sahibi dokular sıkışır, hücreleri giderek basınç atrofisine uğrar veya değişen biçimlerde dejenere ve nekroze olarak gözden silinir. Bunların yerini ise tümör dokusu alır. Böyle tümör dokusu giderek büyümesini sürdürür. Bu durumda infiltratif büyüyen tümörler yolları üzerine çıkan her dokuyu, hatt'a kemik dokusu da olsa, yıkıma uğratır. Bu yıkıcı özelliğinden ötürü infiltratif tümörler kötü huylu-malign tümörler olarak sınıflandırılır. 106 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN . Bu arada infiltratif tümörlerin hücreleri er veya geç bu bölgede bulunan lenf veya kan damarlarına da infiltre olurlar. Tümör hücreleri damar lümenine ulaşınca lenf veya kan dolaşımında emboli biçiiminde dolaşmaya başlar. Bu hücre veya hücre grupları ulaştıkları yerlerde yaşamlarını sürdürüp ürerler ve kısaca metastazlar oluştururlar. Açıkça anlaşılacağı gIbi infiltratif büyüyen tümör dokusu ile ev sahibi doku arasında herhangi bir sınır, kesinlikle söz konusu değildir. Bundan dolayı da bu çeşit tümörler operasyonla ancak çok erken dönemlerde ve güçlükle alınabilirler. Özet olarak; infiltratif büyüyen tümörler, çabucak büyüyen, mitotik figürleri bololan, metastaz yapabilen, heterotipik-kötü huylu, operasyonla zor alınabilen ve çok korkulan tümörlerdir. Resim. Dalağı ve mesenteriumu kaplamış belli bir sınırı olmayan, infiltratif yayılan habis tümör. (Resim: Seçkin Serdar ARUN.) 107 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN Tümörlerin Yayılması - Metastaz Yapması Tümörlerin vücutta yayılması yani metastaz yapması genellikle kötü huylu malign tümörler için söz konusudur. Tümörlerdeki yayılma olayı sadece bir organda olduğu gibi bütün vücut bölgelerinede olabilir. Malign tümörler aşağıda sıralanan yollardan biri veya birkaçı ile yayılır. 1. İnfiltrasyon - sızma yolu ile yayılma. . 2. Lenfogen - lenf damarları yolu ile yayılma. 3. Hematogen - Kan damarları yolu ile yayılma. 4. Retrograt • lenf ve kan damarları yolu ile geriye doğru yayılma ve tırmanarak yayılma. 6. Sinir kılıfları yolu ile - nöyro lenfogen yayılma. 7. Transplantasyon ve implantasyon - taşınma ve aşılanmayolu ile yayılma. 8. Değme ve baskı yolu ile yayılma. Bu yayılma yolları birer birer ele alındığında; 1. İnfiltrasyon - Sızma yolu Ile yayılma Daha önce de değinildiği gibi malign tümörler infiltratif büyüme özelliklerinden ötürü önlerine Çııkan her dokuya sızar. Böylece, örneğin; bir mide kanser giderek mide duvarının bütün katlarına, buradan peritona daha sonra mideye değmekte olan karaciğer ve diğer komşu organlara sızar. Tümörün bu· ilerleyişi dokular içinde bulunan lenf aralıkları yolu ile ve tabii yayılma yolları olan lenf ve kan damarları içine kadar uzanır 1. 2. Lenfogen - Lenf damarları yolu ile yayılma Lenf damarları içine ulaşan tümör, damar içinde de gelişmesini sürdürür. Lenf sıvısına değmekte olan tümör dokusundan giderek çözülen tümör hücreleri, tek tek veya gruplar halinde olmak üzere lenf sıvısı içinde, hücre embolileri halinde, dolaşmaya başlar. Bu hücre embolileri bir yerde takılıp kalana kadar yol alır. 108 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN Sonunda takıldıkları yerlerde üreyip ikinci derecedeki tümörleri - tümôr koloniilerini tümör metastazlarını yaparlar. Böylece bazen vücudun çeşitli organlarında aynı biçimde birrçok tümörler oluşur. Lenf yolu ile oluşan metastazlar, lenf akımının ilk uğrak yeri olan bölge lenf düğümlerinde yer alır. Ancak bazen tümör hücreleri lenf düğümü engelini aşabilirr ve daha uzaktaki organlara ulaşıp yerleşebilir: Bu durumda ilk tümörün bulunduğu organın bölge lenf düğümünde metastaz oluşmadığı halde diğer bir organda bu tümöre ilgili metastaz görülebilir. Bu olay tümörden çözülen tümör hücrelerinin, lenf düğümü ile bağlantısı bulunmayan, direklenf akımı yolu ile yayıldıığına delalet eder. Lenfogen yayılma daha çok kanserlerde söz konusudur. 3. Hematojen-Kan damarları yolu ile yayılma Bu durumda da kan damarı içine ulaşan ve burada gelişmesini sürdüren tümör dokusundan tümör hücrelerinin çözülmesi ve hücre embolileri yapması ilk basamağı oluşturur. Kan içinde dolaşşmaya başlayan tümör hücreleri, genellikle bu damarların ilk kapillar damarlara ayrıldığı yerlerde takılır kalır ve burada üteyip çoğalır. Böylece hemen tümörün bulunduğu organda metastazlar oluşur. Venalara açılan tümörlerden kopan tümör hücreleri akciğerde metastaz yapar. Mide ve bağırsak kanserinde tümör vena porta yolu ile karaciğerde metastaz yapar. Akciğerde bulunan bir tümör akkciğer venalarına açıldığında kalbin sol karıncığından büyük dolaşıma ulaşır ve bu yol ile de generalizasyon biçiminde bütün vücuda yayılabilir. Ancak sayılan bu yayılma şekillerinde birçok farklar gösleren olaylar da vardır. Venöz yayılma daha çok sarkomlar için söz konusudur. Çünkü sarkornlar damardan zengin tümörlerdir. 4. Retrograd - geriye doğru veya tırmanarak yayılma Çok seyrek görülen bir durum olup metastaz olayının lenf ve kan akımının ters yönünde kendisini göstermesidir. Bunun sebebi lenf düğümündeki bir bozukluğa ilgili olarak lenf akımında baş gösteren durgunluk ile kan akımındaki durgunluktur. Ancak bu olaya ilgili gözlemler hayvanlarda henüz bildirilmemiştir. 109 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN 5. Kanaliküler - Kanallar yolu ile yayılma Bu yayılma biçimi de bir çeşit transplantasyon ile yayılmadan başka bir şey değildir. Bu durumda tümör hücrelerinin vücutta bilinen bronş, sidik yolları, safra kanalları v.b. kanallar yolu ile yayılması söz konusudur. Bu kanallara ulaşan tümörlerden ayrılan hücre veya hücre grupları kanalların içinde akmakta olan sıvının akıntısı yönünde bulunan dokulara yayılabilir., 6. Sinir kılıfları yolu ile • nöyrolenfogen yayılma Tümör hücrelerinin sinir kılıfları ile yayılma imkanı aslında sinir kılıflarındaki lenf aralıkları ile diğer bir deyişle lenf yolu ile yayılmasıdır. 7. Transplantasyon - implantasyon ile yayılma Taşıma ve aşılanma yolu ile yayılma. Aslında bu çeşit yayılma, aracısız, direkt bir yayılma şeklidir ve daha çok serozalarda söz konusudur. Örneğin; karın boşluğunda oluşan bir tümörden çözülen tümör hücreleri periton sıvısı içinde karın peristaltiği ile karın boşluğundaki periton üzerinde tutunarak tüm alanlara yayılması. Bazen bağırsaktaki tümör parçacıkları peristaltik ile bağırsakta besin maddelerinin akışı yönünde diğer bir bağırsak kesimine transplantasyon ile yerleşip metastaz yapar. Operasyon sırasında tümör hücrelerinin alet ve eldivenlı:ıre yapışması ve daha sonra bu hücrelerin yara dudaklarına ve diğer yerlere taşınıp bulaşması ve oralarda yerleşip üremeleri de transplanntasyon ile yayılma örnekleri arasındadır. 8. Değme-kontak ve baskı yolu ile yayılma Bu konuda öncelikle değme ve sürtünme chJrumundan söz edilir. Böyle bir yayılma olayı birbiri üzerine değen dokularda görülür. Örneğin; alt dudaktaki tümörün üst dudağa; anal bölge derisindeeki tümörün kuyruk all'ı derisine aktarılması gibi. Ancak aşılanma ile olan bu tür metastazlarda tümör hücrelerinin söz konusu sürtünen dokulara yuvalanıp kalabilmesi için orada bir yaracığın, çatlağın, yarığın v.b. bulunması da gereklidir. 110 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN Buna benzer nitelikte olan dokunma biçimindeki bir metastaz durumu da tabii olarak hayvanlardan hayvana olmak üzere düşünülebilir. Örneğin; dişi köpeklerin vulvasında bulunan Sticker tümörün (TVT-Transmisible Veneral Tumor) çiftleşme sırasında erkek köpeğin penisine geçebilir. . Buraya kadar sayılan metastaz ihtimallerine rağmen tümörden sökülen her hücre daima ve kesinlikle metastaz yapamaz. Bu hücrelerin büyük çoğunluğu ölür. Kısaca anlaşılacağı gibi tümör hücreelerinden metastazın gelişmesi birçok şartların varlığına bağlı kalır. Örneğin kan veya lenf akımının hızı, tümör hücrelerinin ulaştıkları yere tutunup kalmaları ve orada üreyebilmeleri; bu hücrelerin ayrı ayrı yaşama güçlerinin yetersizliği; tümör hücrelerinin yerleştiği bölgenin uygunluk durumu; vücudun genel durumu v.b. Bu açıklamaya göre metastazın hangi durumlarda ve ne zaman oluştuğu konusu önemli bir soru olarak ortaya çıkmaktadır. Bu soru yerine göre değişik biçimlerde cevaplandırılabilir. Örneğin; tüümör hücreleri çok sayıda olarak vücuda yayıldığı halde bütün organlarda eşit.oranda metastaz görülmez. Nitekim akciğer, böbrek ve özellikle karaciğerde sık olarak tümör metastazı oluştuğu halde dalakta nadiren metastaz gelişir. Ayrıca belli organların tümörlerinde metastaz yapma yönünden şu veya bu organ sistemine predileksiyon - eğilim gösterdiğide olabilir. Nitekim insanla tiroid, prostat ve böbrek üstü bezi kanserlerinin kemik dokusuna metaztaz yapma eğilimi öteden beri bilinmektedir. Bazen metastazlar primer tümörün hemen oluşumunu izler. Bazen de metastazların ortaya çıkması ancak yıllar sonra olur. Ayrıca primer tümörün operasyonla alınmasından sonra birden bire sayısız metastazların ortaya çıktığı birçok defalar görülmüştür. Bu son durumda hakim olan kanı primer tüümörün, metastaz yapacak hücrelerin gelişimini önleyici veya engelleyici etki yaptığı merkezinde yoğunlaşmaktadır. Tümör Metastazlarının Özellikleri Tümör metastazları tümörden ayrılan hücrelerden oluştuğu için yapı bakımından ilk tümörün yapıısına benzerler. Ancak bu kaidenin dışında kalan 111 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN durumlar da vardır. Örneğin; metastaz tümörü ilk tümöre bakış daha basit yapıda olabildiği gibi daha iyi gelişmiş de olabilir. Hücre özelliklerinde de belli değişiklikler· atipi durumu görülebilir. Adenokarsinomların metastazları basit hücre yığınları halinde olduğu gibi, bez özellikleri, ilk tümörde olduğundan daha belirgin de olabilir. Bu ihtimallerden ötürü primer tümörü metastazlarından ayırmanın bazen .güç olabileceği ortadadır. Bu durumda büyük önem taşıyan ilk tümörü tanımak işi her zaman için mümkün olmaz. Bu gibi hallerde histolojik yoklamalar olayı açıklığa kavuşturur. Bazen primer tümörün çok küçü kkaldığı, metastazların ise alabildiğine geliştiği olaylarda büyüklük oranına dayanarak primer tümör saptanamaz. . METASTAZ-invazyon Damarlara (Kan veya Lenf) Kapsulaya Çevre Dokulara Metastaz Kana Uzak doku ve organlara Primer tümörle beraber benzer tümörlerin veya farklı tümörlerin oluşması her zaman metastazı Sonucu olmayabilir. Bazen bir etiyoloji aynı anda benzer/farklı tümörlerin oluşmasına neden olabilir. 1/14/2009 Doç. Dr. Seçkin Serdar Arun 2005 Tümör ders sunumu 17 Tümörlerde Nüks Olayı Tümörlerde nüks, tümörlerin operasyonla alınmasından sonra yerlerinde aynı doku özelliği taşııyan yeni tümörlerin oluşması olayıdır. Bu durum özellikle infiltratif büyüyen tümörlerin operasyonun dan sonra baş gösterir. Nüks olayı dokuda kalmış olan veya operasyon sırasında kullanılan aletlerı, rastgele yara kenarlarına implante edilen - ekilen tümör hücrelerinin buralarda üreyip çoğalması ile oluşur. İyi huylu, 112 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN ekspansif büyüyen, tümörlerin nüksleri ise söz konusu ana dokuda tümör oluşturma yönünde özel bir eğilim bulunduğu ihtimalini gösterir. Nüks tümörlerinin gelişimi, çoğunlukla operasyondan hemen sonra almak üzere korkunç bir canlılıkla patlak verir. Bazı olaylarda ise nüks' tümörleri ilk tümörün alınmasından yıllar sonra alevlenir. Nüks tümörlerinindoku yapısındaki dağıişiklikleri bazen metastazlardakini andırır nitelikte olur. Tümörlerln İyi ve Kötü Huylu Olması Benign ve Malign Tümörlerin Ayrımı Tümörlerin patolojik önemi, diğer bir deyişle iyi veya kötü huylu olması, vücuda yaptıkları etkileri ile ölçülür. Söz konusu bu etkileri değerlendirmedeki ölçü unsuru ise tümörlerin vücut için zararsız veya zararlı olmaları halidir. Bu duruma göre tümörler iki büyük gruba ayrılır. a. İyi huylu-selim-benign tümörler: Bunlar vücut için zarar!lız veya az zararlı olan tümörlerdir. b. Kötü huylu-habis-malign tümörler: Bunlar ise vücut için zararlı olan tümörlerdir. Kesin teşhisi sağlamamasına rağmen genel olarak iyi huylu tümörlerin tanıtıcı özellikleri aşıdaki gibi sıralanabilir. 1. İyi huylu tümörler lokalize - yerleşik tümörlerdir ve kitleleriyle yer kaplarlar. 2. Tümör dokusu kök aldığı doku ya benzer. Tümör parankimi ile stroması arasındaki ilişki normal dokudaki gibidir. 3. Tümörün parankimi oluşturan hücreler iyi diferensiye olmuştur ve normal doku hücrelerine benzerler. 4. Tömör hücreleri arasındaki ilişki normal doku hücrelerine benzer. 5. iyi huylu tümörler homoiotipik tümörlerdir. 6. Benign tümörler yavaş büyür. 7. Tümör parankim hücrelerinde az sayıda mitoz görülür, görülen mitotik figürler de normal-bipolar durumdadır. 113 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN 8. Selim tümörler merkezden çevreye doğru genişleyerek yani ekspansif olarak büyur. 9. Bu çeşit tümörlerin büyümesi bazen durabilir. 10. İyi huylu tümörlerin çevresinde genellikle fibröz bir kapsül bulunur. 11. Bu tümörler komşu dokuları iterek kendilerine yer açarken bu dokularda basınç atrofisi yapar. (Bu kuralın dışında olarak Layemiyom, Hemangiom, Lenfangiom, Neurinom ve Neurofiromların köpsülleri yoktur. Bu tümörler infiltratif büyürler). 12. İyi huylu tümörler asla metastaz yapmaz. (Ancak bazı kondromlar sistem hastalığı niteliğınde duğundan çeşitli organlarda tümör düğümcülükleri oluşturabilir. 13. İyi huylu tümörler kapsüllü olduklarından operasyonla alınabilirler. Kötü huylu tümörlerin - Kanserlerin tanıtıcı özellikleri de aşağıdaki gibi sıralanabilir. 1. Kötü huylu tümörler infiltratif olarak yani sızarak büyürler. 2. Kötü huylu tümörlerin kapsülleri yoktur. 3. Kanserler komşu dokuların en az direnç gösterdiği yerlere doğru, normal dokuları yıkıma uğratarak ilerler 4. Kanserlerde büyüme süreklidir. 5. Kötü huylu tümörlerin hücre ve doku yapısı kök aldıklan dokulara benzemez. . 6. Kanserler heterotipik tümörlerdir. 7. Kanser hücreleri az diferensiye olmuştur. . 8. Kanser hücreleri genellikle kök aldıkları dokunun embriyoner haline benzer. 9.Kanser hücreleri atipiktir, anaplastiktir. Kısaca şekil, büyüklük, fonksiyon ve boyanma bakımından: ne kök aldıkları doku hücrelerine ne de birbirlerine benzemezler 10. Malign Tümörlerde çok sayıda tipik ve/veya atipik mitozlara rastlanır. 11. Malign tümörler hızlı büyür 12. Bazı malig tümörlerde tümör dev hücreleri bulunur. 13. Malign tümörler metastaz yapar 14. Habis tümörlerde hücreler arası bağ azalmıştır, bu özelliği ile çok sayıda tümör hücre döküntüsü yapabilir 114 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN 15. Habis tümörlerde hücreler eritici enzimler salgılayarak çevre dokuyu yıkıma uğratır. 16. Habis tümörlerde hücreler glikolizis yaparak oksijen olmadan enerji üretebilirler. 17. Ayrıca habis tümörlerde hücrelerin kendi yetenekleri ile oksijen sağlama özelliği vardır. Embriyonel dokuda da gözlenen Anaerobiyoz denilen bu özellikle hücreler dolaşımdan bağımsız olarak çoğalırlar. Tümör Genetiği Bilindiği gibi hücreler ve dokular genetik kontrol ve yönetimi altındadır. Tümör hücreleri ise değişime uğramış genetik yapıya sahiptir. Bu nedenle kendi başlarına ve kontrolüz olarak çoğalırlar. Tümöral hücrelerin genetik yapıları çok yönlü olarak ortaya konmuş değildir. Ama onkogenlerin, Tümörsuprasyon geni ve ayrıca karakterize, duyarlılık, direnç, invazyon ve antiinvazyon genleri tümör hakkındaki temel bilgilerini değiştirmiştir . Onkogenler; Normal şartlarda genlerin sayısı, hücrelerin gelişmelerini ve farklılaşmalarını kontrol eder. Bu genler protoonkogenler olarak tanımlanmıştır. Bu gen hücrede büyüme ile farklılaşmada mutlaka gerekli olan bir gendir. Onkogen ise bu genin mutasyona uğramış halidir. Bu genler tümör hücrelerine nasıl üremeleri gerektiğini kodlar. Diğer bir deyişle kanser hücresinde otonom hücre büyümesini uyaran genler onkogen adını alır. Bu güne kadar otuz faklı onkogen hücre genomu içinde ayrıca otuz tane de tümör virusları içinde saptanmıştır Onkogenler ” i.d.R” harflerinden oluşan üç harf ile tanımlanırlar. Bununla beraber viral onkogenler “ v-” hücresel onkogenler “c-“ harfleriyle belirtilir. Onkogenin genlerdeki yerine bağlı olarak nüklear veya sitoplazmatik onkogenler olarak ayrılırlar. Nüklear onkogenler çok sayıda benzer fonksiyon gösterirler; sınırsız üreme ve hızlı gelişme yeteneği gibi etkileri vardır. Sitoplazmatik onkogenlerin bir çoğu büyüme faktörlerini ve büyüme reseptörlerinin üretimini arttırarak etki eder. Bu yolla hücreler kendi kontrollerinde kontrolsüz olarak çoğalırlar. Ayrıca aktive olmuş nüklear ve sitoplazmatik onkogenler karşılıklı olarak birbirini destekler Bazı nüklear onkogenler (myc), RNA Tümör viruslarının genomunda bulunmuştur. Bunlar hücresel proto-onkogenlerde mutasyon veya kromozomal transloklizasyon yaparlar. 115 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN Bir çok sitoplazmatik onkogen mutasyon ile aktive olur ve kodladıkları proteinlerde yapı değişikliklerine neden olurlar. Ayrıca sitoplazmik onkogenlerin fazla salınımı ile tümör transformasyonu yaparlar. Bu olaya ampfilikasyon denir. Bu güne kadar sitoplazmatik onkogenler ilk olarak tyrosinkinaz ile yapılmıştır. Bu onkogenin hücre bölünmesi üzerine araştırmalar yapılmış. Ayrıca bundan başka araştırması yapılan onkgenlerde vardır 2. Tümörlerin yayılması Tümör hücrelerinin metastazı kompleks bir mekanizmaya sahiptir ve metastazik potansiyelleri hetorojendir. Metastazda temel olarak ektrasellüler matriksin invazyonu ve tümör hücrelerinin vaskuler yayılımı olarak iki evre vardır Hücre Dışı Matrikse İnvazyon Ekstrasellüler matriks balıca mebran ve interstisyel doku kompenentlerinden oluşur. Farklı şekilde organize olmalarına rağmen her ikisi de kollegen, glikoprotein, ve proteoglikanlardan oluşur. Tümör dokusu önce alttaki bazal membranı geçmeli ve interstisyel bağ dokusunu da aşıp vaskuler bazal membrana penetre olarak kana karışır. Bu işlem Tümör hücrelerinin birbirinden ayrılması, Tümör hücrelerinin matriks kompenentine tutunması, Ekstrasellüler dokunun parçalanması ve tümör hücrelerinin göçü aşamalarını kapsar Metastazda önce hücreler gevşer. Bu aşama E-cadherin denilen ve hücreler arası zamk görevi yapan maddenin azalması ile sağlanır. Bu madde antogonistlerinin ortamda bulunması veya bu maddenin üretimini sağlayan genlerin mutasyonuna bağlı olarak azalır. Bu olaya immunoglobilin ailesinde yer alan hücre adezyon moleküllerindeki değişiklerde yardım eder. Bu aşamadan sonra tümör hücreleri Laminin, fibronektin gibi ektrasellüler kompenentlere kendi yüzey reseptörleri aracılığı ile tutunur. Üçüncü basamak bazal membran ve interstisyel dokunun lokal parçalanmasıdır. Tümör hücreleri preolitik enzimler salgılarken, çevresindeki hücreleri de proteaz salınımı için uyarır. Ayrıca jelatinaz, kollegenaz ve stromelizin dahil olmak üzere metaloproteinaz adını alan değişik matriks parçalayan enzimler sürece katılır. İnvazyonun son basamağında tümör hücreleri parçalanmış bazal membran ve matriks bölgesinden itilmesidir. Bu aşamada tümör hücrelerinden 116 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN kaynaklanan otokrin motilite faktörü gibi sitokinler etklili olur. Kollegen, laminin, ve bazı büyüme faktörleri tümör hücreleri için kemotaktik etkiye sahiptirler. Tümör Hücrelerinin Gelişimi ve Vaskuler yayılımı Damar dışına çıkış bölgesi ve metastazın olacağı alan genellikle primer tümörün yerleşim yeri ve vaskuler veya lenfatik derenajı ile önceden tahmin edilebilir. Buna rağmen vakaların çoğunda doğal dejenaj yolları metastaz dağılımını açıklamaz. Bazı tümörler adrenal bezleri tutmaya eğilim gösterirken bazıları iskelet kasına yerleşmez. Bu organ tropizmi tümör hücrelerinden salınan adezyon molekülleri ile açıklanabilir. Bu mekanizma tam olarak açılanabilmiş değildir . Anjiogenez Tümörlerin tüm dokular gibi kan ile beslenmeye ihtiyacı vardır. Damarlar oluşmazsa 1-2 mm çapından daha fazla büyüyemezler. Bu büyüklüğe en yakın kan damarından diffuzyon ile besin alabileceği maksimum uzaklık olabileceği düşünülmektedir. Tümör dokusu TP53 aktivasyonu ve apopitozu uyaran hipoksiden dolayı daha fazla büyüyemez. Damarlanma tümör dokusuna besin maddesi sağlamakla kalmaz ayrıca endotel hücrelerinden tümör dokusunu büyütecek insülin benzeri büyüme hormonu PDGF (Platelet-derived growth factor), granulosit makrofaj uyaran Faktör GM-CSF (Granulocyte Macrophage Colony Stımulatıng Factor) ve interlökin (IL) gibi polipeptitleri salar. Anjiogenez sadece tümör büyümesi için değil aynı zamanda biyolojik metastaz ilişkisi içinde gereklidir Tümörler ile ilgili ayrıca tümörler ile ilgili anjiogenik Faktörler tümör kendi dokusunda ve tümörün çevresinde yer alan yangı hücrelerinde üretilir. Çok sayıdaki tümör ile ilişkili anjiogenik faktörlerden en önemli ikisi Vaskular Endoteliyal Büyüme Faktörü (VEGF) ve temel fibroblast büyüme faktörüdür. Tümörler anjiogenik faktörler salgıladığı gibi anti angiogenik faktörler salgılıyarak anjiogenezisi inhibe ederler. Anti anjjiogenezisi yapan faktörler arasında Trombospondin-1 tümör hücrelerinde yapılır veya yapımı tümör hücrelerince uyarılır. Bu grup içinde anjiostadin, endostadin ve vaskulostadin sayılabilir. Bunlar plazminojen, kollegen ve transtretinin preolitik parçalanması ile oluşur 2. 117 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN Tümör Sebepleri Tümör hem edinsel hem de kalıtsal faktörler ile ilgili gelişebilir. Bunları genel başlıklar halinde toplamak istersek şu şekilde sıralayabiliriz. Tümör Sebepleri • Doku Anomalileri • Fiziksel Kronik İrritasyonlar • Aktinik Işınlar • Radyoaktif Maddeler • Parazitler • Kimyasal Karsinojenler • Hormonlar • Kalıtım • Viruslar • Bakteriyel enfeksiyonlar • Bazı bitki Türleri • Vitaminler Bu sebepler sırası ile ele alındığında: 1. Genel Olarak Doku Anomalileri Bu konuda heterotopi, distopi ve ektopilerden söz edilir. Örneğin; Mide veya bağırsak mukozalarıına ait doku parçalarının yemek borusu veya mezenterium lenf düğümlerinde yer alması. Dalak dookusunun pankreasta; pankreas dokusunun mezenterium lenf düğümlerinde; tiroid dokusunun periaortik yağ dokusunda v.b. yer alması gibi. Ayrıca embriyonal gelişimin bir bozukluğu sonucu oluşan ve hipoplasi şeklinde olan anomaliler de bu gruba girer. Örneğin; Diş minasının gelişemeyip diş alveolleri içinde gömülmüşdurumda ka.llması, hipofiz kanalı artığının yutak mukozası içinde kalması v.b .. Bu gibi doku anomalilerinden zaamanla değişik türden tümörler oluşabilir. 118 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN 2. Fiziksel kronik irritasyonlar Hayvanlarda süregen irkilti yapan ve tümör oluşumuna sebep olan etkilerin başında mekanik etkiiler gelir. Basınç, sürtünme ve sıcaklık biçimindeki etkiler gibi. Örneğin; Boğazlara takılan burun hallkaları burunda fibrom yapabilir. Öküzlere vurulan kafa boyunduruğu kafa derisinde papillom ve kanser oluşturabilir. Sığırlara takılan kulak numarası kulakta papillom yapabilir. At ve sığırlarda kızğın deemirle vurulan sıcak damganın deride kanser yaptığı gözlenmiştir. Sürekli olarak yedirilen yulaf sıçanların dillerinde kanser yapabilir v.b. İnsanlara gelince: Aşırı ve şiddetli yanık yerlerinde kanser oluşabilir. Özefagusun daraldığı yerlerde ve midenin pilorüsünde sürekli irkilmelere ilgili olarak kanser olabiilir. Safra ve böbrek taşlarının yaptığı sürekli irkiltilere ilgili olarak papillom ve kanserler oluşabilir. Sivri dişlerin veya takma dişlerin ağız mukozasında ve dilde yaptığı sürekli irkiıtiler ve yaralanmaalar sonucu papillom ve kanserler oluşabilir. Deri üzerine sürekli sıcak etki yapan sebepler örneğin; iran, Keşmir ve Tibet gibi ülkelerde insannların karın bölgesi üzerinde taşıdığı mangalcıkların :o kangrilerin yaptığı sürekli sıcak ve basınç etkisine ilgili olarak Kangri kanserleri görülür. Pipo içenlerde pipo ucunun alt dudağa yaptığı sıcak ve basınç etkisi de dudak kanseri yapabilir. Vücudun özellikle çıplak ayak ve bacak bölgelerinde fiziksel travmalar ve diğer irkilticiler etkisiyle karsinom ve melanomlar oluşabilir. (Java yerlileri ve gemicilerde çıplak bacak ve diğer vücut kısımlarında görülen tümörler gibi). 3. Aktinik Işınlar: Tümör sebebi olan aktinik ışınlar olarak özellikle güneşin ultraviole ışınları söz konusudur. Güneş ışınlarının süregen, irkiltici etkisiyle, insanlarda kanserler oluşabilir. insan deri tümörlerinin büyük bir çoğunluğu güneş ışınları ve sıcak etkisiyle olur. Uzun süre güneşin ultraviole ışınları etkiisinde kalan (özellikle gemicilerin) örtülmemiş vücut bölgelerinde önce hiperemi, hiperkeratoz ve hiiperpigmentasyon görülür. Bu gibi kimselerin bazılarında da giderek kanserler oluşur. Ayrıca uzun süre 119 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN kuarts lambası ışını ile çalışanlarda giderek kanserler oluşur. İnsanlarda kalıtsal bir hastalık olan xeroderma pigmentozum - pigmentli kuru deri hastalığı vardır. Böyle hastalıklı bir deri güneş ışığı altında kalınca olay kansere dönüşür. Yapılan istatistiklere göre güneşin ultraviole ışınlarına ilgili deri tümörleri nemli ve güneşli olan bölgelerde daha çok; bulutlu sıcak bölgelerde ise daha az görülür. Hayvanlarda ise deri kıllarla örtülü olup melaninden çok zengindir. Bu sebeple de hayvanlar güüneşin ultraviole ışınlarından insanlar kadar etkilenmez. Ancak A.B.D. 'nin güney batı kesiminde sıığırlarda okuler ve periokuler kanserlere sık rastlanır. Bu durumda parlak güneş ışınlarının bu bölgelerde yaşayan bazı hayvan ırkı ve familyalarına etkimesi ihtimali söz. konusudur. . 4. Radyoaktif maddelerin ışınları ve irradiasyonu Röntgen (x) ışınları, karsinojenik etkileriyle öteden beri tanınmış ışınların başında gelir. Röntgen ışınları vücuda uzunca bir süre ve aşırı miktarda vurunca ışının vurduğu bölge derisinde önce kronik bir dermatitis görülür. Bu olayı giderek ülser ve karsinom oluşumu izler. Radyum ve toryum gibiradyoaktif maddeler, rastgele veya deneyselolarak vücuda sokulursa ke-miklerde yerleşir ve burada kronik osteitis ve osteosarkom yapar. Kobalt - arsen ve uranyum radonları = emanasyonları da akciğerde kanser yapar. Deney hayvanlarında radyoaktif fosfor ile uranyım lösemi yaptığı deneysel olarak gösterilmiştir. Atom bombasının Japonya'ya atılmasından sonra insanda lösemi olaylarının çok arttığı saptanmıştır. 5. Parazitler Parazitler, tümör oluşturan kronik irritasyonları yapan etkenler olarak çok eskiden beri dikkati çekmişlerdir. Sonradan yapılan incelemelerle de tümörlerin protozoon ve metazoon parazitlerle olan ilişkisi saptanmıştır. 120 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN Eldeki bilgilere göre, Bilharziasis, Schistosamiasis (Schistosoma hematobium) Afrika'da insanların sidik keselerinde kanser yapar. Schistosoma Japonicum ise Doğu Asya'da insanların karaciğer ve akciğerlerinde sarkom yapar. Tavşanların karaciğer koksidiosisinde E. stidea, safra kanalları mukozasında papillifer edenomlar oluşturur. Gonglonema neoplasticum, sıçanların midesinde papillom ve kanser yapar. Gastrophilus larvaları, atların midesinde papillom yapabilir. Cysticercus fasciolasis, sıçanların karaciğerinde sarcom oluşturur. Distomlar, sığır ve koyunlarda saf ra yolları mukozasında adenom yapabilir. Cnemidocopts mutans uyuzu, tavukların bacak derilerinde kanser yapar. Spirocerca lupi, köpeklerde özefagusun alt kesiminde fibrosarkom oluşturur v.b. 6. Kimyasal Karsinojenler Belli başlı kimyasal maddelerin etkisiyle insanlarda tümör oluştuğu eskiden beri bilinmektedir. Örneğin; ingiltere'de baca temizleyicilerin skrotumunda kanser oluştuğu saptanmıştır. Katran, arsenik ve kobalt fabrikaları ile maden ocaklarında çalışan işçilerde deri papiliomu ve kanseri görülmüştür. Krom madenlerinde çalışan işçilerde de bronş kanseri oluştuğu gözlenmiştir. Bugün ise yapılan sayısız araştırmalar sonunda tümör oluşturan yüzlerce kimyasal madde bulunup saptanmıştır. Tümör yapan kimyasal maddeler genelolarak iki grupta toplanır. a. Polisiklik hidrokarbonlar b. Azo boyalar Karsinojen olarak bulunan ilk hidrokarbonlar 1:2 benzantrasenin türevieridir. Bunların da en etkin o!anları; 1 :2:5:6 dibenzantrasen; 9: 1 O dimetil - 1:2 benzantrasen ve 3:4 benzpÜrendir .. Diğer tanınmış, bir kimyasal karsinojen de metilkolanterendir. Bu madde direk olarak sentezleneebildiği gibi safranın kolik ve dezoksikolik asitlerinden de hazırlanabilır. Metil kolenteren ve dezoksioolik asidin karsinojen etki göstermesi bu tür malddelerin hayvanın vücut dokularında da yapılabileceği şüphesini uyandırmıştır. 121 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN Diğer yandan insanlarda akciğer bronş kanserlerinin giderek artması, içilen sigara dumanındaki hidrokarbonlardan ileri gelmektedir. Son yıllarda akciğer kanseri, erkekıerdeki malign tümörlerin çoğunluğunu oluşturmaktadır. Sigara içenlerde akciğer kanseri içmeyenlerden 5 defa daha çoktur. Kadınlarda ise akciğer kanseri çok daha azdır. Bu arada ayrıca sigara dumanından, kanser yapan bir çok madde ayrılıp saptanmıştır. Azo boyalardan kimyasal karsinojen olarak Diaminoazotoluen, dimetilaminoazobenzol, para dimentilaminobenzen (tereyağı sarısı) gibi maddeler ortaya konmuştur. insanlarda Kimyasal Maddelerin oluşturduğu meslek kanserleri değişik sanat kollarında çalışan insanlarda karsinojerı kimyasal maddelerin sebep olduğu kanser-Iere meslek kanseri adı verilmiştir. Bunlar arasında en tanınmışları aşağıda sıralanmıştır. a. Baca temizleyicilerin skrotum kanseri. b. Anilin boya fabrikalarında çalışanların sidik kesesi kanserleri. c. Kromat kanseri (akciğer kanseri). d. Parafincilerin kanseri (deri kanseri). e. Asbestcilerin kanseri, diğer bir deyişle pnoymokoniosisi izleyen akciğer kanseri. f. iplikçilerin deri kanseri (makine yağlarına ilgili deri kanseri). g. Nikelcilerin "kanseri (burun mukozası kanseri). h. Zift, katran ve briketçilerin kanseri. i. Röntgen teknisyenlerinin kanseri (deri kanseri). i. Sigara içenlerin kanseri (akciğer kanseri). 122 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN 7. Hormonlar Bazı araştırıcılar, benzantrasen ve kolanteren gibi karsinojenik hidrokarbonların yapısal formülleerinin vücutta yapılan belli hormonlara benzediğini gözlemişlerdir. Bu gözlemlerden esinlenen araştırıcılar bu hormonların metabolizmalarının değişime uğraması sonucu karsinojenik bileşimler haline. dönüşebilecğini de düşünmüşlerdir. Söz konusu bu tür hormonlar arasında özellikle aşağıdakiler sııralanabilir. a. Ovaryumun, folliküler, östrogen hormonu. b. Korpus luteumun, progesteron hormonu. c. Testisin, testosteron hormonu. d. Böbrek üstü bezinin, kortikosteron hormonu. e. Tiroid bezinin, tiroksin hormonu. Bu hormonlarla insan ve deney hayvanlarında yapılan bazı uygulamalar sonucu oluşan tümörler de şunlardır: a. Kadınlarda menopoz semptomlarını kontrol altına almak için östrogen uygulaması sonucu endometriyumda başlayan hiperplazi ve giderek oluşan endometriyum kanseri ve bazılarında görülen ; meme kanserleri. b. Kastrasyon uygulaması yapılan kimselerdeki prostat kanserinde görülen· gerileme. c. Böbrek üstü bezinin alınması halinde prostat kanserlerinde görülen geçici gerileme. ç. Östrogen hormon u uygulanan deney hayvanlarında oluşan meme kanserleri. 123 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN d. Meme kanserine duyarlı farelerde ovaryumun alınması ile meme kanserleri oranında görülen düşme. e. Tiroid bezi alınıp, tiroksinden yoksun bırakılan hayvanlarda oluşan hipofis tümörü. f. Deney hayvanlarına karsinojenlerle birlikte follikülin (östrogen) verilmesi halinde oluşan malign tümörler v.b . 8. Kalıtım Kalıtım ile tümörlerin oluşumu arasındaki ilişkiyi ortaya koymak amacı ile özellikle fareler üzerinde birçok deneyler yapılmıştır. Bu deneylerin sonucu bilinen bir karsinojene karşı farelerdeki kişisel istidat yanında organ ve doku istidadının varlığını da göstermiştir. Bu konudaki örnekler aşağıda ·sıralanmıştır. Belli bazı fare ırkları, deri kanserine karşı çok duyarlıdır. Bazı fare ırkları da meme adenokarsiinomlarına karşı duyarlıdır. Baze fare aileleri ise bütün tümör çeşitlerine karşı aynı derecede hassasstır. Bu arada deneyler sonucu, fertlerin %80'inde meme kanseri oluşan bir fare topluluğu üretilmiştir. Ancak bu sonuncudaki durum değişiktir. Çünkü bu ailenin yeni doğan enikleri tümöre dirençli bir sütanaya emzirtilir ve kendi analarına hiç emzirtilmezse bunların pek azında meme tümörü oluşur. Böylece burada, yüksek orandaki meme kanserinin sütte bulunan bir maddeye ilgili olduğu saptanmıştır. Bu maddeye süt faktörü adı verilir. Bu madde, oluşan tümörlerde de vardır. Söz konusu süt faktörünün bir hormon, bir virüs veya basit bir kimyasal bileşik olabileceği sanılmaktadır. Evcil hayvanlarda kalıtım ile tümör oluşumunun ilişkisini belgeleyen örnekler yoktur. Ancak bu koonuda dikkati çeken bazı gözlemler vardır. Örneğin; Hereford ırkı sığırların bazı belli ailelerinde kornea ve konjonktiva kökenli göz kanserine karşı bir istidat vardır. Bu konu ile ilgili insanlardaki durum da pek farklı değildir. Kseroderma pigmentozum; poliposis intı,ıstini ve retinoblastom gibi kansere duyarlılığı kalıtsal olan, belli hastalıklar dışındaki bilgiler gözlem niteliğindedir. 124 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN 9. Virüsler Virüslerin tümör etkeni olabilecekleri 1908 yılından beri bilinmektedir. Ellerman ve Bang adındaki Danimarkalı iki veteriner hekim ,bu tarihte tavuklarda löykosis kompleksi yapan bir virüs ile (onkojeenik virus) ilk tümör araştırmalarına girişmişlerdir. Adı geçen araştırıcılar filtre edip hücre ve mikroptan arıttıkları tavuk tümörü ekstraktiarını sağlam tavuklara enjekte ederek tümör elde etmişler ve bu konuda ilk olumlu sonuca varmışlardır. Daha sonra 1910 yılında P. Rous adındaki araştırıcı, Ameriikalı Patolok, buna benzer bir sonucu gene tavuklarda ve tavuk sarkomu olarak elde etmiştir. Bu sarrcom bu gün Raus sareomu olarak bilinmektedir. Virüslere ilgili tümörler üzerindeki bu gibi uygulamah araştırmalar diğer birçok araştırıcının çaba· ları ile bu güne kadar süregelmiştir. Saptanan sonuçlara göre hayvanlarda virüslerin sebep olduğu tümörler aşağıda çizelge halinde gösterilmiştir. Ancak insanlarda bu konudaki kesin gözlemler henüz eksiktir. Bunun sebebi ise insanlarda deeneysel incelemelerin zorluğu hatta imkansız oluşudur. VİRÜSLERiN OLUŞTURDUGU TÜMÖRLER Tümörün Adı Tümörün geliştiği organ veya doku ,Leucosis complex Çeşitli organlarda Rous sarkomu Deri altı bağ dokusu, Lymphomatosis- Kemik iliği myelomatosis Deri papillomu Fibropapillom Geri papillomu Ağız papillomu Sticker sarkomu Malign Iymphoma Deri papillomu, Sarcoid Fibrom, Shope fibromu· Deri papillomu. 10. Diğer Tümör Sebepleri Yukarıda sayılan tümör sebeplerinden başka diğer bazısebeplerin de tümör oluşumunda rol oyynadığı kabul edilir. Bazıları gözlemler sonucu ortaya konmuş, bazıları ise deneyselolarak saptanmış olan bu sebepler aşağıda sıralanmıştır. 125 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN a. Vitaminier: B Kompleksi; azlığı halinde farelerde tümör gelişimini geciktirir, engeller. Vil. C; Tümör gelişimini hızlandırır. Vit E; Civcivlerde lenfosarkom yapar. . Vil. H; Diğer kanserojenlerle verildiğinde sıçanlarda kanser oluşumunu hızlandırır. Pantoten asidi· Vit B Komp. giren bir vitamin; azlığı halinde farelerde tümör oluşumunu hızlandırır. b. Bakteriyel enfeksiyonlar: insanlardaki sifilise ilgili lökoplakiler; kemiklerdeki sifilis lezyonları, lupus biçimindeki deri tüberrkülozu; lepra ve blastomycosise ilgili deri lezyonları ile süregen serviks uteri yangıları, yer aldıkları organ veya vücut kesimlerinde tümör oluşumuna sebep olabilirler. c. Bazı küf mantarlarının yaptığı toksinler; Örneğin; Aflotoksin; sıçan ve deney tavşanlarında endemik hepatom, ördeklerde ise safra kanallları adenomu yapar. ç. Bazı bitki türleri; Eğrelti otu, sığırların sidik kesesinde; sıçan ve farelerin ise sidik kesesi ile bağırsaklarında tümörler yapar. 126 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN d. Derideki benler Söz konusu bu oluşumların yaralanması veya irkiltilmeleri hallerinde buralarda malign tümörler oluşabilir. e. Tümör hücrelerinden atılan tümör virüsleri ile gene tümör hücrelerinden ayrılarak serbest hale gelen tümör nukleik asidi; Sözkonusu bu gibi maddelerin son zamanlarda tümör oluşturabildikleri ileri sürülmüştür. Örneğin; farelerin poliomasında parotis tümörlerinden elde edilen DNA ekstratları ile fare eniklerinde parotis tümörü ve epiteloid timoma oluşturulmuştur. Gene farelerin lösemik dokusundan ayrılan nükleik asit' ekstraktları ile değişik cinsten tümörlerin elde edilebileceği deneysel olarak gösterilmiştir v.b. TÜMÖRLERiN OLUŞUMU-PATOGENEZiSi Tümörlerin sebepleri konusu gibi, tümörlerin oluşumu da kesinlikle bilinmemektedir. Bu konuda da gözlem ve deneysel araştırma sonuçlarına dayanarak çözüm yolları aranmaktadır. Bundan dolaayı tümörlerin oluşumunu açıklama girişimlerinde de tümör sebeplerini ayrı ayrı ele alıp bunların tümör oluşturma mekanizmaları incelenecektir. A. Tümöre karşı istidatın tümör oluşturma mekanizması Tümör oluşumunda en önde gelen önemli unsurlardan bıri vücutta tümör gelişmesi yönündeki bir istidadın varlığı veya yokluğudur. Vücutta tümör gelişimi yönünde istidat bulunmadığı takdirde yukaarıda sayılan sebepler yalnız başına tümör oluşturmaya yetmez. Bundan dolayı da önceden var olan ve çoğunlukla gizli bulunan istidat hali tümör sebeplerinin etkinlikleri için kesinlikle gereklidir. istidadın bulunmaması haline ise tümöre karşı direnç denir. Söz konusui stidat ve direnç halleri, ırk, familya ve kişiler için birer özellik niteliğindedir. Bundan dolayı da istidat ve direnç nesilden nesile geçer. Bunların 127 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN yavrulara taşınması işi biliinen basit kalıtım yöntemleriyle olur. Bu kalıtım olayları ise gen denen çekirdek materyalinde, mitoz olayları sırasında, kromozomların yarısının atılmasından-redüksiyonundan sonra ve çok kısa süreli değişiklikler sonucunda belli olur. Böylece de, istidat veya direnç, yavru hücreye ya geçer veya geçmez. Sonuç olarak vücut tümör oluşumuna istidatlı veya dirençli olmuş olur. Yukarıda değinilen kalıtsal istidat ve direnç yanında sonradan kazanılan isiidat ve direnç durummları da söz konusudur. Edinsel olan istidat veya direnç kırılması hali de örneğin, bir karsinojenin tekkrar tekrar uygulanması ile sağlanır. Ayrıca istidat ve direnç halleri her bir doku veya vücut kesimi için ayrı bir özellik niteliğindedir. İstidat ile ilgili ikinci bir konu da yaş istidadıdır: Buna göre vücutta tümörün oluşabilmesi için kişiinin tümör yaşı denen bir yaşa ulaşması gereklidir. Örneğin; Bu tümör yaşı insanlarda 50. yaştır. Bu yaştaki bir vücudun hücrelerir;ıde oluşan bazı değişiklikler, muhtemelen hücre üremesinin normal kontrol mekanizmasını zayıflatır veya ortadan kaldırır. Bu durumda da hücreler tümör biçimindeki bir düzende üreme imkanını bulmuş olurlar. Gene istidat ile ilişkili üçüncü bir konu, vücutta tümör eşiği adı verilen bir sınırın aşılması olayıdır. Buna göre tümör oluşumunun başlayabilmesi için vücutta belli bir karsinojenik gücün birikmesi geereklidir. Bu durum daha önce değinilmiş olan vücut direncinin zayıfiatılması, kırılması veya edinsel olarak tümör istidadı kazanılması anlamlarına da gelebilir. Örneğin; Bir kimse bir endokrin bezin denngesizliği sonucu a miktarında bir karsinojenik etki almış olsun. Daha sonra da bu kimse radyoaktif bir maddenin irradiasyonundan b miktarında bir karsinojenik etki alsa bu etkiler birbirine eklenir. Ve vücutta a + b miktarında bir karsinojenik güç birikmiş olur. Ancak bu kimse diğer bir c miktarındaaki karsinojenik etki alıncaya kadar normaldir. Eğer c miktarında karsijonik bir etki daha alır ve A + B + C toplamı vücudun dayanabileceği bir karsinojenik etki düzeyini geçerse tümör en az dirençli veya en duyarlı hücrelerde gelişmeye başlar. 128 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN B. Tümör Yapıcı Sebeplerin Tümör Oluşturma Mekanizması 1. Doku Anomalilerinin Tümör Oluşturma Mekanizması Heterotopi', distopi xx ve ektopi xxx olaylarında hücre ve dokulardaki bozukluklar, yer değiştirmeye veya mitoz zamanının karışmasına ilgili olur. işte bu doku artıkları kendilerinde bl)lunan üreme yeteneği ve gücü ile veya bulunan dokuları yabancı ortamın yaptığı uyarımlar ile üreyip tümörleri oluşturabilirler. Böylece aynı tür hücrelerden oluşan doku tomurcuklarında fibrom, adenom gibi basit tümörler oluşur. Değişik türde, hücrelerin oluşturduğu doku tomurcuklarında da karma-miks tüümörler oluşur. Bütün vücut dokularını kapsayan karma anomali kitlelerinden ise teratomlar oluşur. Heterotopiex = Bir dokunun normalolarak bulunması gereken yerde değilde başka bir yerde bulunması halidir. Veya bir organın bulunmaması gereken bir yerde bulunması halidir. 2. Fiziksel kronik irritasyonların Tümör oluşturma mekanizması Sürekli irritasyonlar, etkidikleri vücut bölgelerinde sürekli yaralanmalara sebep olur. Geniş yanıklar ile geniş yaralardaki nedbe dokularında ise damarlanmanın az oluşuna ilgili olarak iyileşme geciikir, nedbelerin epidermizasyon ile örtülmesi uzun sürer. Kısaca regenerasyon işleri süregen bir hal almış olur. Bir dereceden sonra bu tür yaraların iyileşmesini ve onarımını sağlamak üzere aşırı üreme gücüne sahip, prolifik, hücre tipleri ortaya çıkar. Bu hücreler tabii seleksiyon ile ve hayatını sürrdürebilen birçok hücre kuşaklarının yetişmesi sonunda ancak oluşur. Bu hücrelerdeki, böyle güçlü bir gelişim durumu bunların giderek hızlı ve kontrolsüz bir üreme yeteneği kazanabileceklerini kolayca düşündürür. Söz konusu bu özellikler ise tümörleri yapan hücrelerin özellikleri arasındadır. işte bu tip hücreler süregen irritasyona uğrayan yerlerdeki tümörleri oluştururlar. Ancak koşum hayyvanlarında hamudun, koşum takımlarının ve hele ense boyunduruğunun basıncına ilgili olan sürekli sürtünme yerlerinde hiç de tümör gelişmeyebilir. 129 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN 3. Aktinik ışınların tümör oluşturma mekanizması Aktinik ışınların; özellikle güneşin ultraviole ışınlarının deri üzerine uzun süre etkimesi sonucu deride önce hiperemi ve kabarcıklar oluşur. Daha sonra da yüzlek doku yıkımı ile karakteristik olan dermatitis solaris ortaya çıkar. Zararlı etkenin uzun sürdüğü olaylarda ise olay ekzema solarise dönüşür. Sonunda da kronik irritasyonlar konusunda açıklanan mekanizma ile buralarda kanserler oluşur. 4. Radyasyonun tümör oluşturma mekanizması Radyasyon, kaynağı ne olursa olsun güneş ultraviyole ışını, x-ışını, nükleer füzyon bilinen bir karsinojenlerdir. Radyasyonun güçlü onkojenik olduğu çok açıktır, iyonizan radyasyonun bu etkisi mutajenik etkisi ile ilişkilidir; kromozom kırılması, translokasyon ve nokta mutasyonuna neden olur .Biyolojik olarak çift zincir DNA kırılması radyasyon karsinojenezisinde en önemli olarak görülmektedir. Nonletal radyasyon dozlarının genomik instabilite ile karsinojenezise zemin hazırladığı konusunda bazı kanıtlar vardır 2. Radyasyona bağlı kanserlerin latent peryodları çok uzun olduğundan, kanserin yalnızca daha önceden hasarlı hücrelerin devam eden türünde, muhtemelen diğer çevre faktörleri ile uyarılan ek mutasyonların birikmesiyle ortaya çıkmaktadır. Karsinojenezle özel ilişkisi, primidin dimeri oluşturarak DNA hasarı yapmasıdır. Bu DNA hasar tipi nukleotid eksizyon onarımı etkisindeki protein set kompleksi ile onarılabilir. Aşırı UV ile karşılaşmada onarım sistemi bozulabilir ve deri kanseri oluşur. Nukleotid eksizyon onarımının önemi, kseroderma pigmentosum adım alan kalıtsal hastalıkta dramatik olarak gösterilmiştir. Bu kişilerde nukleotid eksizyon onarım mekanizması hatalıdır veya eksiktir ve deri kanserlerine büyük yatkınlık vardır. UV ışığı karakteristik olarak TP53 geninde mutasyon yapar. DNA onarımı ve genomda stabilite bozukluğu olan diğer üç bozukluk -ataksi telenjiektazi, Fanconi anemisi ve Bloom sendromu- çevresel DNA hasarının onarımındaki bazı yetmezliklere bağlı kanser riskinde artımla karakterizedir 2. 130 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN 5. Parazitlerin tümör oluşturma yöntemi Paraziller, yerleştikleri dokularda ilkin travmatik lezyonlar yapar. Bunun ardından da süregelen irkiltici etkileriyle giderek rejenerasyon olaylarına sebep olurlar. Bu rejenerasyon olayları daha önce fiziksel kronik irritasyonlar konusunda değinildiği gibi prolifik hücrelerin yetişmesi sonucunda tümör oluşumu ile son bulur. Bununla beraber sözkonusu parazillerin karsinojenik etkilerinin fiziksel mi (kronik irritasyon etkiisiyle mi) yoksa kimygsal mı (parazillerin çıkardığı artık maddeler veya bez salgıları ile mi) olduğu henüz kesinlikle bilinmemektedir. 6. Kimyasal karsinojenlerin tümör oluşturma mekanizmaları Kimyasal karsinojenlerin tümör oluşturma mekanizması pek bilinmemektedir. Ancak burada da kronik irritasyonlarda bildirilen yöntemin geçerli olabileceği söylenmektedir. Genellikle bu maddelere karşı çeşitli organ ve dokuların reaksiyonları değişik niteliktedir. Keza hayvan türlerinin reaksiyonları da başka başkadır. Örneğin; Kimyasal karsinojenlerin çoğunluğu fare. sıçan ve tavşan gibi deney hayvanlarının derisine uygulandığında kanser oluşturur. Deri altına enjekte edildiğinde ise sarkom oluşturur. Kimyasal karsinojenler iç organlara enjekte edilince organa mahsus kanser veya sarkom gibi tümörler oluşturur. Trakeaya uygulandıklarında bronş kanserler yapar. Bazı karsinojenler ise buruna uygulandıkları halde memede kanser yapar: Metilkolanteren ördek derisine uygulanınca hemangiom; tavukların derisine uygulanınca da deri kanseri yapar 1. Malign değişim protoonkojen ve kanser baskılayıcı genleri etkileyen mutasyonlara bağlı olduğundan, kimyasal karsinojenlerin çoğunun mutajenik olması sürpriz olmayacaktır. Etlerin ızgarada pişirilmesi sırasında hayvansal yağlardan polisiklik hidrokarbonlar oluşabilir ve tütsülenmiş et ve balıkta mevcuttur. Birçok hidrokarbondaki esas aktif ürün epoksidlerdir, hücredeki moleküllerle, özellikle DNA ile, fakat aynı zamanda RNA ve proteinlerle de kovalent bağlar (ek ürünler) oluşturur2. 131 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN 7. Hormonların Tümör oluşturma mekanizması Hormonların tümör oluşturmadaki yöntemleri aşağıdaki gibi açıklanabilir. a. Hormonlar, yoğun ve yüksek dozda uygulandıkları zaman etkiledikleri hedef doku ve organlarrda, aşırı uyarım sonucu hiperplazi ve giderek tümörler oluştururlar. b. Hormonlar normal düzeyden az veya tamamiyle eksik olduğu hallerde ise kendilerinin karşıtları olan hormonların hiperfonksiyonuna sebep olurlar. Bu defa da bu hormonların etkilediği hedef dooku ve organlarda gene yukarıdaki mekanizma ile hiperplazi ve tümör oluşur. 8. Kalıtımın Tümör Oluşturma Mekanizması Tümörlerin kendileri hiçbir zaman kalıtsal değildir. Kalıtıma ilgili tümör oluşumunda esas olan şey tümöre duyarlılığın yanı istidadın veya direncin. yavulara geçmesidir. Örneğin; Kseroderma pigmentozumda, ultraviole, ışınlarına karşı olan duyarlılık halinin dominant bir özellik olarak gelecek nesilleri geçmesi. Bazı fare soylarında, düzgün olmayan sivri dişlerin dil mukozasını yaraladıkları yerlerde sarkomlaarın oluşması olayında dilde sarkoma karşı olan bu duyarlılık halinin yavrulara geçmesi gibi v.b .. 9. Virüslerin Tümör oluşturma mekanısması Bir tümör virusunun, normal bir hücreyi nasıl neoplastik bir hücre durumuna soktuğu - değişime - transformasyona uğrattığı henüz bilinmemektedir. Bununla beraber tümör oluşumu yönünden viirus ve hücre arasındaki karşılıklı ilişkilerin kurulduğu ve işlediği yer hücrenin DNA ve RNA'sıdır. 132 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN Bugün onkojenik virusların da bir DNA veya RNA çekirdeği bulunduğu bilinmektedir. Bu çekirdek genellikle bir protein ile örtülü durumdadır. Virusun DNA veya RNA'sı hücre DNA ve RNA'slndan molekül içindeki nükleoproteinlerin (temel çiftlerin) dizilişindeki farklılık ile ayırt edilir. Bir diğer farklıılık da muhtemelen viral molekülün daha uzun oluşudur. Tümör oluşumunda anlaşılan odur ki virusun DNA veya RNA'sl hücrenin DNA veya RNA'sı ile birleşir. Böylece de virus hücrenin genumu ile yönetilen olaylara katılır ve hücreyi etkiler (Buradaki genum sözcüğü hücre içindeki bütün kalıtım unsurlarının karşılığı anlamınadır). Viral DNA veya RNA''nın hücre genumu ile birleşmesi olayı normal bir hücrenin neoplastik bir hücreye dönüşümüne sebep olabilir. Böylece bu birleşme olayı neoplastik gelişmeyi başlatan virüslerin sonunda giderek gözden silindiğini ve artık tümör hücrelerinden ayırt edilemediğini de açıklamış olur. Onkojenik virüslerin etki mekanizmasını invitro olarak belgeleyen olaylar, bunların belli hücre külltürlerine ekilmesiyle de gösterilebilir. Bu ekimlerde virüslere ilgili olarak iki büyük etki görülür. 1. Ekilen virus, doku kültüründeki hücreleri yıkıma uğratıp, eritir ve bunların yerine kendi geçer. 2. Ekilen virüs, doku kültürünü oluşturan hücrelerin üreme biçimlerini değiştirir. Üremedeki tüm bu değişim sonucu doku kültürü hücreleri aşırı derecede üreme özelliği kazanır. Ayrıca bu üreme kontrol edilemeyecek niteliktedir. Bu olay malign transformasyona kötüye dönüşüme benzer. Bu açıklamalara göre tümör yapan viruslar iki gruba ayrılır ve bunlar DNA ve RNA tümör yapan viruslar olarak sıralanırlar. Bu ayırım tümör yapan virüsların enfekte olmuş ve değişime uğramış hüccreferle kurdukları ilişkiye bağlıdır. DNA tümör virusları, ya aşırı derecede üreyip konakçı hücrelerin yıkımına sebep olur veya çok sayıda virus partikülü oluşturmadan konakçı hücreleri değişime uğraatır. Burada virusun DNA'sl hücrenin içine girer 've onda sürekli bir ortakçı olarak hücre genlerinin 133 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN hakiki bir parçası olur ve bu hücreleri izleyen yeni nesillere de geçer. Ancak bu viruslar artık gözder silinirler ve bilinen tekniklerle ortaya konamazlar. Ana tlimör virusları ise değişime uğrayan konakçı hücrelerde sürekli olarak çoğalıp, çoğunluk virus partikülleri halini alır, Bu partiküller ise bilinen virolojik tekniklerle saptanıp, görülebilir. 10. Diğer tüm sebeplerinin tümör oluşturma mekanizmaları Bu bölümde sayılan sebeplere ilgili olan tümör oluşumuna gelince: a. Vitaminier, büyük' bir ihtimalle intraseluler metabolizmada düzensizlikler yaparak. b. Bakteriyel enfeksiyonlar, sebep oldukları kronik irritasyonlar ile. c. Aflatoksin, kimyasal karsinojenler benzeri olarak. ç. Eğrelti otu v.b. bitkiier, içlerinde taşıdıkları kimyasal maddelerin etkisiyle. d. Ben ve uyuyan kanser = corcinoma insitiu odakları, irkilme sonuc. e. Atılan tümör virusu veya tümör nükleik asidi ise, norrmal hücrelerin içine girip, bunları mutasyona uğratmak suretiyle tümör oluşturdukları düşünülmektedir. derecede çok ise böyle tümörler kötü huylu demektir. Teşhis Yönünden Kanserlerin Derecelenmesi Bir patoloğun, incelediği bir tümörün malignite derecesine ilişkin teşhisini, klinikçiye aktarmasınnda bir kolaylık sağlamak bakımından belli \ürden tümörler için geçerli olmak üzere bir derecelemeeyöntemi kullanılmaktadır. Bu uygulama özellikle yassı epitel hücreleri kanserler ile adenokarsinomlar için söz konusudur. TÜMÖRLERiN SONU Tümörlerin sonu, diğer bir deyiş ile patolojik önemi. genellikle vücuda yaptıkları kötü. zararlı, olumsuz et ıleriyle belirlenir. Bu etkiler de tümörün iyi veya kötü huylu olduğuna göre değişir. Ayrıca söz koonusu etkiler, nitelikleri bakımından da çok 134 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN değişik olur. Bu duruma göre tümörlerin vücuda yaptıkları zararlı etkiler aşağıdaki gibi sıralanabilir. A. iyi Huylu Tümörlerin Sonu ve Vücuda Yaptıkları Zararlı Etkiler iyi huylu tümörler, çoğunlukla ekspansif olarak gelişen ve yavaş büyüyen tümörlerdir. Bu sebeple. iyi huylu tümörler vücut için daha az zararlıdır. Bu çeşit tümörlerin zararları aşağıdaki gibi sıralanabiilir. 1. İyi huylu tümörler, daha önce de değinildiği gibi vücudun veya bir organı", yüzey kesimlerınde yer aldığında bir çıkıntı yapar. Dokular arasında yer aldıgında ise yumru bitkiler gibi örneğin: patates gibi gelişir. Ayrıca bu çeşit tümörler çok iri kütleler oluştururlar. işte bu özelliklerinden btürü ister yüzeyde olsun, ister dokular arasında olsun iyi huylu tumörler kitleleriyle çevre dokuları basınç altına alır ve giderek bu dokularda basınç atrofisi yapar. Böylece vücuda zararlı etki yapmış olur. 2. İyi huylu tümörler bazen küçükte olsalar, örneğin; atların beyin zarı kollesteatomunda olduğu gibi beyin üzerine basınç yaparak felçlere sebep olabilir. Ayrıca beyin boşlukları arasındaki geçitleri tıkadığında hidrosefaluslara sebep olur. 3. İyi huylu tümörler önemli bir geçit bölgesini tıkayabilir. Örneğin; bir papillom veya polip gırtlağı tıkayarak soluma güçlüğü ve giderek boğulmaya sebep olabilir. 4. İyi huylu tümörler iri kitleriyle bazen bir bağırsak kesiminin lümenini veya sidik yollarını doldurup, tıkar ve böylece vücut için zararlı sonuçlar doğurur. 5. İyi huylu büyük bir tümör, ağır kitlesiyle, içi boş olan organlara, örneğin; özefagusa veya trakeeaya dışardan basabilir. Böylece ya bu organların lümenlerinidaraltır veya biçim ve yer değ.iştirmeleerine sebep olur. Böylece hayvanda genelolarak yutma veya soluma güçleşir. Bunun sonucu giderek değişik zararlı etkiler ortaya çıkar. 6. İyi huylu tümörler, bazen iri kitleleriyle venalar üzerine basınç yaparak durgunluk hiperemilerine ve giderek ödemlere sebep olabilir. 135 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN 7. Gene bu nitelikteki tümörler sinirler üzerine basınç yaparak felçlere ve çalışma bozukluklarına sebep olabilir. 8. İyi huylu tümörlerden vücudun yüzey kesiminde olanları bazen ülserleşebilir. Böylece bir yanndan kanamalar ve diğer yandan oluşan yaraların kirlenmesiyle ve tümör dokusunun enfeksiyonu ve dolayısıyla da septisemiye varan bir dizi olaylar baş gösterebilir. 9. Bazen ülserleşen iyi huylu tümörler hayati önemi olan organlarda perforasyonlara sebep olabilir. 10. Uzun ve hareketli bir sapı olan iyi huylu tümörler, bazen saplarının bükülmesi sonucu tümü ile nekroze olabilir. Böylece hayvan için önemli klinik bozukluklar baş gösterir. 11. Gene uzun sapı i ve hareketli iyi huylu tümörler ,örneğin; karın boşluğundaki uzun saplı lipommlar, bağırsakların üzerine sarılarak bağırsak düğümlenmelerine sebep olabilir . Buraya kadar sayılan örneklerden ayrı olarak iyi huylu tümörler fonksiyonları ile de vücuda zararlı olabilirler. B udurum özellikle iyi diferensiye olmuş endokrin bezleri n tümörleri için söz konusudur. Örneğin; a. İnsanlarda hipofizin iyi huylu tümöründe salgılanan çok miktardaki hipofiz hormonu erginlerde akromegali, çocuklarda ise gigantizm yapar. b. Gene insanlarda, kızlarda, bobrek üstü bezinin korteks kesiminde gelişen iyi huylu tümörlerinnsalgıladığ! hormonlar vücutta aşırı kıllanmaya-hirsutizme sebep olur. c. Paratiroidin iyi huylu tümörlerinde-adenomlarında, salgılanan aşırı miktardaki paratiroid horrmonu hiperkalsemiye sebep olur. Bu durum da kemiklerdeki kalsiyumun boşalmasına ve dolaayısıyla kemiklerde yer yer kırılmalara ve biçim 136 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN değişikliklerine yol açar. Ayrıca bu durumda sidikle "'Çok miktarda kalsiyum tuzları dışarı atıldığı için böbrek ve sidik kesesi taşları oluşur. ç. Pankreastaki langerhans adacıklarının iyi huylu tümörleri hipoglisemiye sebep olur. B .Kötü Huylu Tümörlerin Sonu ve Vücuda Yaptıkları Zararlı Etkiler Kötü huylu tümörler infiltratif olarak gelişen ve hızla büyüyüp, yayılan tümörler olduğundan vücut için çok zararlı ve çok tehlikelidirler. Bu çeşit tümörlerin zararlı etkileri de aşağıdaki gibi sıralanabilir. 1. Kötü huylu tümörler, bulundukları yer ve büyüklükleri ile ilişkili olarak diğer organların işleyişini engelleyebilirler. Örneğin; a. İnsanlarda pankreas başının kanseri, henüz küçük boyda iken bile dışardan safra kanalına ba· sarak onu tıkar ve oluşturduğu sekunder sarılık sonucu ölüme sebep olur. b. Sidik kesesi kanserleri, üreter ağızlarını tıkayarak üremiye ve sonuç olarak ölüme sebep olabiilir. 2. Kanserler komşu dokuların içine doğru uzantılar salarak, tıpkı saçak köklü bitkilerin toprak içinde kök salması biçiminde olmak üzere, yayılıp gelişir. Bu infiltratif gelişme nitelikleriyle kanserler komşu dokuları, kemik dokusu bile olsa, kısmen veya tamamen harap eder. 3. Kanser hücreleri, hiyaluronidaz fermenti salar. Bu ferment ise bağ dokuyu parçalar ve tümöörün yayılmasını kolaylaştırır. Adı geçen ferment .bağ dokunur) hiyaluronik asit ile kondroidin sülfirik asite parçalanmasına sebep olur. 4. Kötü huylu tümörler, kan damarlarının duvarlarına da infiltre olur. Böylece tümör hücreleri daha önceki konularda değinildiği gibi kana geçer ve tümör hücresi embolilerini yapar. Bu hücreler de metastazlara sebep olur. Metastazlar dolayısıyla 137 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN toplam tümör kitlesi çok büyümüş olur~ Bu durum ise tümörün dokuları harap etme gücünü aşırı derecede yaygınlaştırmış olur. 5. Kötü huylu tumörler hızlı büyümeleri ve doku yıkımı yapmaları sebebiyle organlarda perforasyonlara sebep olur. 6. Kanserler kısa sürede ülserleşirler. Böylece de sürekli kanamalara ve vücudun yüzey kesiminde bulunanlar sekonder enfeksiyonlara yol açarlar. 7. Kötü huylu tümörler, çok hızlı geliştiklerinden bunların orta kısımları gereği gibi beslenemez ve ölür. Bu sebeple kanserlerin orta kısımlarında, geniş çapta, nekrozlar oluşur. Bunekroze dokuların vücut tarafından emilmesi ise otointoksikasyonlara sebep olur. 8. Kötü huylu tümörler, hızla geliştikleri için bünyelerinde çok canlı bir madde alış verişi - metabolizma işlemi vardır. Buna ilgili olarak kanserler vücuttan çok miktarda besin maddesi çeker. Bu duurumları ile kanserler vücut için bir parazi't niteliğindedir. 9. Kötü huylu tümörler, bünyelerindeki çok canlı metabolizma işlemlerine ilgili olarak çok miktarrda zehirli artık madde atarlar. Bu maddeler ise vücutta otointoksikasyonlara sebep olur. 10. Ma!ign tümörler genellikle vücutta ileri derecede bir kaşeksiye sebep olur. Buna kanser kaşeksisi de denir. Böylece aşırı derecede zayıflamış olan hastalar çok hafif sekonder enfeksiyonlar sonucu ölür. Kanserlerin bu kaşeksiyi nasıloluşturdukları henüz kesin olarak bilinmemektedir. Bununla beraber sindirim kanalında oluşan yaygın kanser olaylarında tümör dokusunun bağırsak muukozasını istila etmek suretiyle sindirimi engelleyerek kaşeksiye sebep olabileceği ortadadır. 11. Kötü huylu tümörler, özellikle iyi diferensiye olmuş kanserler kök aldıkları dokuların salgıladıığı maddeleri salgılayabilir. Örneğin; Kalır) bağırsak kanserleri mukus; tiroid kanserleri kolloid saIgılar. Buna benzer olarak hormon yapan bezlerin kanserleri de iyi huylu tümörlerde değinildiği gibi. hormon salgılayabilir. Böylece de 138 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN vücutta hormon artışına ilgili bozukluklar baş gösterir. Bu konu ile ilgili olarak iyi huylu tümörlerde örnekler verilmiştir. TÜMÖRLERiN SINIFLANDIRILMASI -Vücuttaki her hücreden tümör oluşabilir. Kaynaklar: Veteriner Tümör Ders Notları Prof. Dr. Mehmet Alibaşoğlu ve Tahsin Yeşildere Veteriner Patoloji ve Tümör Bilimi kitabı temel alınarak hazırlanmıştır. 1. 2. M, A. & T, T. (1998). Veteriner Genel Patoloji ve Tümör Bilimi. 173-240. V, K., S, C. R. & L, R. S. (2003). Robbins;Temel Patoloji. 165. 139 Veteriner Tümör Bilimi-Ders Notu-2013 Prof. Dr. Seçkin ARUN
