Karaci¤erin Metastatik Tümörleri

‹.Ü. Cerrahpafla T›p Fakültesi Sürekli T›p E¤itimi Etkinlikleri
T ıp
E ğ it i m i E
tk
li k le r i
S ü re k
li
in
Hepato-Bilier Sistem ve Pankreas Hastal›klar›
Sempozyum Dizisi No: 28 • Ocak 2002; s. 183-190
İ.Ü. Cerrahpaşa
Tıp Fakültesi
Sürekli Tıp Eğitimi
Komisyonu
Karaci¤erin Metastatik Tümörleri
Prof. Dr. Ertu¤rul Göksoy, Doç. Dr. Metin Kapan
Karaci¤erin metastatik yani sekonder tümörleri, primer karaci¤er kanserlerinden 20 kat kadar daha fazla görülürler. Otopsi sonuçlar›ndan ç›kan sonuçlara göre tümörlü hastalar›n %50’sinde karaci¤er tutulur (Tablo 1).
Tablo 1. Otopside tespit edilen karaci¤er metastaz› s›kl›¤› (Lorenz ve ark., 1997)
Primer tümörün lokalizasyonu
S›kl›k (%)
Pankreas
70
Kolon
55
Meme
53
Melanom
50
Mide
44
Akci¤er
42
Özofagus
30
Böbrek
24
Prostat
13
Sindirim sistemi kanserlerinin %20’sinde primer kanserin tan›s› konuldu¤unda karaci¤er metastaz› vard›r (senkronize veya simultan metastaz); yine bu
tip kanserlerin di¤er %20’sinde nüks olarak daha sonra geliflirler (metakron metastaz). Primer karaci¤er kanserine neden olabilen sirotik karaci¤er, metastaz
geliflimi için normale göre daha az duyarl›d›r.
Hepatik metastazl› hastalar›n ço¤unda da primer tümör d›fl›nda baflka organ metastazlar› da vard›r.
183
• Ertu¤rul Göksoy, Metin Kapan
METASTAZ T‹PLER‹ VE GEL‹fi‹M‹
Karaci¤er metastaz› primer tümörün lokalizasyonuna ve venöz drenaj›na
ba¤l›d›r. ‹ki tip metastaz vard›r: Kava ve porta tipi. Kava tipinde (örn. Kemik,
meme, prostat ve böbrek kanserleri) metastaz yolu hepatik arterdir. Direkt tümörden veya akci¤er filtresinde tutulduktan daha sonra gelebilirler (akci¤er
ve meme kanseri gibi). Bunlardan dolay› izole karaci¤er metastaz› daha azd›r.
Terminal dönemde daha çok ortaya ç›karlar.
Porta tipinde gastrointestinal organ kanserlerinden metastaz söz konusudur ve yüksek orandad›rlar. Ço¤u ise izole metastazd›r. Kolon, rektum ve
pankreas kanserlerinde izole tutulum s›k görülür, fakat multipl metastaz da
görülür (fiekil 1).
fiekil 1. Kolon kanserli bir hastada multipl karaci¤er metastazlar›n›n BT görünümü
Son y›llarda yap›lan çal›flmalar, karaci¤ere metastaz yapma tümör hücre
yüzeyinin spesifik membran özelli¤ine ve karaci¤er damar endoteliyle seçici
hücre etkileflimi gösteren proteinin sekresyonu arac›l›¤›na ba¤l› oldu¤unu
göstermektedir. Metastaz, invazyon ve bunun sonucunda duvar yap›s› y›k›larak geliflir, yani organospesifik bir affinite söz konusudur. Metastaz›n geniflli¤i ve flekli tutulan organizman›n cevab›na ba¤l›d›r.
Karaci¤er hücre say›s›nda bir azalma (örn. karaci¤er rezeksiyonu sonras›nda), otoregülatif olaylar› karaci¤er rejenerasyonu yönünde aktive eder. Parsiyel hepatektominin 2. saatinde bile hepatositlerde bir protoonkogen ekspresyonu bafllar, böylece G0 faz›ndan G1’e geçifl oluflur. Bundan sonra hepatositlerde DNA sentezi bafllar, 18-30 saat sonra mitotik bölünmeyle daha önce ta-
184
Karaci¤erin Metastatik Tümörleri •
mamen farkl›laflm›fl hepatosit say›s› artar. ‹nsülin, noradrenalin ve epidermal
büyüme faktörü (EGF: Epidermal growth factor), hepatosit büyüme faktörleri
(HGF: Hepatocyte growth factor) gibi bir tak›m hepatik büyüme faktörleri karaci¤erin parenkimi olmayan hücrelerinden ve ekstrahepatik organlardan sal›n›rlar ve rejenerasyonu sa¤larlar (fiekil 2). Bu faktörlerin karaci¤erin rejenerasyonuna olan modülatör etkisi, proliferasyon göstermeyen tümör hücrelerini de aktive ederler. Hücre yüzeyindeki reseptörler arac›l›¤›yla habis hücreler
stimüle olurlar, hücrelerin penetrasyon yetene¤i artar. Afl›r› uyar›da prognoz
kötüleflir.
Hormonlar ve Besin Maddeleri
Karaci¤er hücreleri
G0
G1
Böbrek üstü hormonlar›
Östrojen ve Androjen
‹nsülin ve Glukagon
Besin maddeleri
Parathormon, kalsiyum, vit. D
Tiroid hormonlar›
Tümör hücreleri
G0
G1
Sitokinler
Karaci¤er
rejenerasyonu
Epidermal büyüme faktörü (EGF)
Heparin binding growth factor (HBGF)
Hepatik stimülatör madde (HSS)
Hepatosit büyüme faktörü (HGF)
Transforming growth factor alfa (TGF-alfa)
Tümör
büyümesi
fiekil 2. Karaci¤er büyüme regülatörlerinin hepatosit ve büyüme hücrelerine etkileri
(Lorenz ve ark., 1997)
PROGNOZ
Metastatik karaci¤er tümöründe yaflam süresini primer tümörün biyolojisi, lokalizasyonu, tan›n›n konma zaman› etkiler. Non-rezektabl metastazlarda
ortalama yaflam süresi 6 ayd›r. Kolorektal metastazlarda 177 gündür; bunlarda sa¤kal›m süresi di¤er organ metastazlar›na göre daha uzundur. Metastazlar›n az yer kaplad›¤› durumlarda ortalama 20 ay kadar (7-58 ay) yaflayabilirler. Asemptomatik olanlarda daha uzun olabilir.
TANI
Primer tümörün R0-rezeksiyonla küratif tedavi edildi¤i durumlarda postoperatif belirli aral›klarla metastaz taramas› yap›lmal›d›r. Karaci¤erde ç›kabilecek bir metakronöz metastaz›n araflt›r›lmas›nda US önemli yer tutar. Kolo-
185
• Ertu¤rul Göksoy, Metin Kapan
rektal metastazlarda CEA art›fl›, alkali fosfataz yüksekli¤i özellikle de¤erli takip parametreleridir. US ile fokal karaci¤er lezyonunun bulunmas› halinde
BT, MR tetkikleri gerekebilir (bkz. Karaci¤erin primer habis tümörleri. Bu yöntemlerle kesin tan› konabilir, hem de cerrahi giriflim veya di¤er tedavi flekilleri için lokalizasyon yap›l›r. Metastaz›n okült bir primer habis tümörden kaynaklanmas› halinde tan› primer tümör araflt›r›lmas› gibidir; karaci¤er biopsisi
gerekir.
Kilo kayb› halsizlik, ifltahs›zl›k, sar›l›k, hepotomegali, ascites gibi klinik belirti ve muayene bulgular› varsa ço¤unlukla metastaz büyük çaptad›r. Lezyonun klinik muayenede tan›m›fl olmas› bafllang›c›n›n 3 y›l kadar oldu¤unu, BT
ile saptand›¤›nda 2 y›ld›r devam etti¤ini gösterir.
TEDAV‹
Tedavi ‹lkeleri
‹lk karaci¤er rezeksiyonunun 1888’de Langenbuch taraf›ndan yap›lmas›ndan 1957’ye kadar dünyada sadece 1800 metastaz nedeniyle rezeksiyon yap›lm›fl, yani y›lda 26 giriflim gerçeklefltirilmifltir. Özellikle son 20-25 y›lda teknik
cerrahi geliflmeler, perioperatif haz›rl›k, anestezi ve yo¤un bak›m flartlar›n›n
geliflmesiyle morbidite ve mortalite azalm›flt›r. Bu da metastatik lezyonlarda
karaci¤er rezeksiyonlar›n›n artmas›n› sa¤lam›flt›r.
Özellikle izole kolorektal kanserlerdeki metastazlar›n›n cerrahi tedavisiyle
5 y›ll›k yaflam beklentisi %28 ve 36’ya ulaflm›flt›r.
Ameliyat tecrübelerinin artmas›na ra¤men halen endikasyonlar ve kontrendikasyonlar de¤iflkenlik tafl›maktad›r.
En kesin kontrendikasyon, inoperabl ekstrahepatik organ metastaz›n›n olmas›d›r. Çok merkezli çal›flmalara göre, küratif sonuç sa¤layacak her metastazda rezeksiyon uygulanabilir. Çöliak ve portal lenf nodüllerinde metastaz›n
varl›¤› relatif kontrendikasyonlar kapsam›ndad›rlar.
Bronfl, mide, pankreas kanserlerinin karaci¤er metastazlar›nda al›nan sonuçlar kolorektal metastazlar kadar yüz güldürücü de¤ildir. Nöroendokrin
tümörlerin (karsinoid v.b.) karaci¤er metastazlar› çok yavafl büyür, fakat tabloyu a¤›rlaflt›r›rlar; rezeksiyon yap›l›rsa semptomlar› hafifler. "Debulking"
(Tümör kitlesinin küçültülmesi) ifllemiyle birlikte de yap›labilir.
Yeterli karaci¤er parenkim rezervi olmayanlarda, say› ve lokalizasyon aç›s›ndan non-rezektabl, dissemine metastazlarda di¤er palyatif tedavi seçenekleri denenmelidir.
Cerrahi Tedavi
Karaci¤er Rezeksiyonu: Karaci¤erde metastatik tümör oda¤› veya odaklar›n›n ç›kart›lmas›, özellikle sonuçlar› bak›m›ndan kolorektal kanserlerde yüz
güldürücüdür. Bunlarda 5 y›ll›k sa¤ kal›m oran› %25’den afla¤› de¤ildir. En
önemli flartlar ekstrahepatik metastaz›n olmamas›, morbidite ve mortaliteyi
186
Karaci¤erin Metastatik Tümörleri •
art›rmadan cerrahi olarak yap›labilmesidir. Prensip olarak geniflletilmifl rezeksiyonlar yerine parenkim koruyucu s›n›rl› giriflimler (hemihepatektomi, anatomik segmentektomi, atipik rezeksiyon, wedge rezeksiyon gibi) tercih edilmelidir. Kolorektal kanser metastazlar›nda karaci¤er rezeksiyonu sonras›
prognozun iyi olmad›¤› durumlar flunlard›r:
1. Primer tümörün evresi (Dukes C);
2. Metastatik lezyon say›s›n›n 4 veya daha fazla olmas›;
3. Tümörün karaci¤erin %25’inden fazlas›n› kaplamas›;
4. Primer tümörün rezeksiyonundan sonra 1 y›ldan az süre geçmesi;
5. Tümörün rezeksiyonunda emniyet s›n›r›n›n 1 cm veya alt›nda olmas›.
Yap›lan cerrahi giriflim flekli, tümörün histolojik yap›s›, bilober tutulum,
kolondaki tümörün lokalizasyonu sonucu etkilememektedir. Tümörün çap› 68 cm’in üzerinde ise sa¤ kal›m oranlar›nda düflme olmaktad›r.
Regional Kemoterapi: Hepatik Arter ‹nfüzyon Kemoterapisi
Hepatik arter yoluyla regional kemoterapi fikri sistemik kemoterapiye göre avantajlar› nedeniyle 1963’de Watkins ortaya atm›flt›r. Daha sonra 1970’de
port-kateter sistemini uygulamaya koymufltur.
Karaci¤er kanlanmas›n›n 2/3’ü portal yoldan olmas›na ra¤men, karaci¤er
metastazlar› belli bir boyutdan sonra arter yoluyla beslenirler (fiekil 3). Primer
karaci¤er kanserleri ve kaval tipte metastatik tümörler de arter yoluyla kanla-
Tümör hücreleri
Mikrometastazlar
> 3 mm
Makrometastazlar
Portal-venöz
beslenme
Arteriel damar
indüksiyonu
-BeslenmeÇevre: Portal-venöz
Merkez: Arteriel
fiekil 3. Karaciger metastazlar›n›n büyüklü¤üne göre ven (portal) ve arter yoluyla
beslenmeleri (Göksoy, 1991; 1998)
187
• Ertu¤rul Göksoy, Metin Kapan
n›rlar. Portal ven yoluyla gelen tümör hücreleri bafllang›çta mikrometastazlar
halinde portal venöz damarlarla beslenirler. Çap› 3 mm’yi geçen tümör hücre
gruplar› intrahepatik arterlerden beslenmeye bafllarlar. Bu durumda büyüme
h›zlan›r ve makrometastaz fleklini al›r, merkezi ve merkeze yak›n alanlar› arterlerden periferik bölgeler portal-venöz damarlardan beslenirler. Merkezi
bölge periferik alanlara göre damardan fakirdir, arter kayna¤› tek ve en önemli beslenme yoludur. Hepatik arter yoluyla verilen kemoterapötik ilaçlarla
böylece maksimum etki elde edilir. Bundan dolay› benzer etkiyi sa¤layan kemoembolizasyonla da birbirleriyle yaklaflan sonuçlar elde edilir.
Hepatik arter infüzyon kemoterapisi (HA‹K) için metastatik karaci¤er tümörlerinin yan›nda, primer karaci¤er kanserlerinde de ayn› endikasyonlar geçerlidir.
Hangi fiartlarda HA‹K Yap›labilir?
1. Karaci¤erdeki primer habis ve metastatik tümör cerrahi s›n›rlar›n ötesinde, non-rezektabl olmal›d›r.
2. Ekstrahepatik metastaz bulunmamal›d›r.
3. Primer tümörün cerrahi tedavisi tamamlanm›fl bulunmal›d›r.
4. Karaci¤erdeki kitlenin büyüklü¤ü karaci¤erin %50’sinden fazla olmamal›d›r.
5. Hastan›n ifl görme gücünü gösteren Karnofsky indeksi %60’›n üzerinde olmal›d›r.
6. Karaci¤er fonksiyonlar› kompanse durumda bulunmal›d›r. Massif assit, ensefalopati, yüksek bilirubin seviyesi (%3 g. üstünde) hipoalbuminemi (3
g/dl alt›nda), v.porta trombozu ve trombositopeni olmamal›d›r.
7. Karaci¤erin arter anatomisi kateter tatbikine uygun olmal›d›r. Selektif
hepatik anjiografiyle incelenir; mümkünse tek a.hepatica propria olmas› tercih
edilir.
8. Yaflam beklentisi k›sa olmamal›d›r.
Port-kateter sisteminin implantasyonu: Normal damar anatomisine sahip
olunmas› halinde (%85 a.hepatica tektir), a. gastrouduodenalis prepare edilip
distalden ba¤lan›p kateter a. hepatica propria’ya do¤ru yerlefltirilir (fiekil 4).
Kateterin di¤er ucu kar›n ön duvar› fasyas›n›n üstüne yerlefltirilecek port (infüzyon odac›¤›) sistemine implante edilir. Böylece regional kemoterapi subkutan olarak özel i¤ne (örn. Huber i¤nesi) ve pompa sistemiyle uygulan›r (fiekil
5, 6, 7).
HA‹K için port-kateter uygulamas› Anabilim Dal›m›zda 16 Ocak 1989’da
taraf›m›zdan yap›lm›flt›r. Ülkemizdeki ilk uygulamalardan birisi olan, multipl
metastazl› mide kanserli kad›n hasta 37 ay yaflam›flt›r.
188
Karaci¤erin Metastatik Tümörleri •
A. hepatica
A. gastroduodenalis
fiekil 4. ‹nfüzyon kateterinin distali ba¤lanm›fl a. gastroduodenalis yoluyla a. hepatica’ya yerlefltirilmesi
fiekil 5. Arter tipi
infüzyon
kateterinin
ventilli
ucu
fiekil 7. Huber i¤nesiyle portun
ponksiyonu (kesit görünümü)
fiekil 6. Derialt›na
implante edilen
portun bölümleri:
1. Membran; 2.
Tespit delikleri; 3.
Taban; 4. Kateter
mekanizmas›; 5.
Kateter
189
• Ertu¤rul Göksoy, Metin Kapan
HA‹K ile hepatosellüler kanserlerde Patt ve Wallece taraf›ndan tavsiye
edilen FUDRAM (FUDR+ Adriamisin+ Mitomisin C) protokolü veya kolorektal tümörlerdeki karaci¤er metastazlar›nda ART veya Frankfurt protokolleri (5
FU + folik asit) ile etkili sonuçlar al›n›r. Seçilmifl olgularda %60’a yak›n olumlu yan›t al›nd›¤› belirtilmektedir.
Tekni¤e ba¤l› komplikasyonlar son y›llarda giderek azalm›flt›r.
Di¤er Yöntemler
Sistemik kemoterapi, regional hepatik arter kemoterapisi, primer karaci¤er
kanserlerindeki lokal - regional palyatif tedavi yöntemleri kemoembolizasyon,
de¤iflik tümör ablasyon yöntemleri palyatif tedavi seçenekleridir (bkz. Karaci¤erin primer habis tümörleri).
KAYNAKLAR
1.
Göksoy E: Karaci¤er Hastal›klar› ve Portal Hipertansiyon. Ed. Selçuk Aybar: "Genel Cerrahi". Nobel T›p
Kitapevi, ‹stanbul, 1991, s.285.
2.
Göksoy E, Ertem M: Karaci¤er tümörlerinde implantabl-infüzyon port-kateter sistemi uygulamas› (hepatik arter infüzyon kemoterapisi). Aktüel T›p Dergisi 3: 257-262, 1998.
3.
Göksoy E, Ertem M, Serdengeçti S, Büyükünal E, Molinas-Mandel N: Kemoterapide "uzun süreli implantablsubkütan port sistemleri": ‹ntravenöz (sistemik) ve intraarteriyel (hepatik) uygulamalar. Ulusal Cerrahi Kongresi’90. ‹stanbul, 27-30 May›s 1990.
4.
Gastrointestinalen Tumoren. 5. Auflage. Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge. "Sekundaere
Lebermalignome". Tumorzentrum München, 1997.
5.
Iannitti DA, Heniford BT, Hale J, et al.: Laparoscopic cryoablation of hepatic metastases. Arch Surg 133:10111015, 1998.
6.
Knol JA, Marn CS, Francis IR, et al.: Comparisons of dynamic infusion and delayed computed tomography, intraoperative ultrasound, and palpation in the diagnosis of liver metastases. Am J Surg 165:81-88, 1993.
7.
Knol JA. Karaci¤ere metastaz yapan kolorektal kanser: Hepatik arter infüzyon kemoterapisi (Çeviri: E. Göksoy).
Ed: JL Cameron (Çeviri Ed: S. Ergüney, Y. Çiçek): “Current Surgical Therapy (Güncel Cerrahi Tedavi)”. Avrupa
T›p K, ‹stanbul, 2001; s.353-359.
8.
Lorenz M, Staib-Sebler E, Golg CH, Waldeyer M, Encke A: Adjuvante und neoadjuvante Therapie bei sekundaeren Lebertumoren. Chir Gastroenterol 13:22-36, 1997.
9.
Malt RA: Principles of hepatic surgery for cancer. Ed. PJ Morris, RA Malt: "Oxford Textbook of Surgery" . 1st ed.,
Oxford Medical Publications, 1994, vol. 1, p. 1186-1189.
10.
Meyers WC: The liver. Ed. DC Sabiston, HK Lyerly: "Sabiston Textbook of Surgery". W.B. Saunders Company,
1997, Chapter 33, pp. 1045-1116.
11.
Meyers WC, Callery MP, Schaffer BK, Shah SA: Staging, resection and ablation of liver tumors.Ed. CM Towsend:, "Sabiston Textbook of Surgery". W.B. Saunders Company, 2001, Chapter 48, pp. 1035-1043.
12.
Meyers WC, Jones RS: Neoplasms of the liver. "Text Book of Liver and Biliary Surgery". JB Lippincott Company,
Philadelphia, 1990, pp. 93-126.
13.
Wagner JS, Adson MA, Van Heerden JA, et al.: The natural history of hepatic metastases from colorectal cancer.
A comparison with resective treatment. Ann Surg 5:502-508, 1984.
14.
Way LW; Liver. Ed. LW Way, "Current Surgical Diagnosis & Treatment", Appleton&Lange, California, 1994; p.
505-519.
190