d‹abetes mell‹tus`ta l‹p‹d bozuklukları ve tedav‹s‹

‹.Ü. Cerrahpafla T›p Fakültesi Sürekli T›p E¤itimi Etkinlikleri
Diabetes Mellitus Sempozyumu
18 - 19 Aral›k 1997, ‹stanbul, s. 39-42
D‹ABETES MELL‹TUS’TA L‹P‹D BOZUKLUKLARI VE TEDAV‹S‹
Prof. Dr. U¤ur Görpe
D‹ABETES MELL‹TUS’TA L‹P‹D METABOL‹ZMASI
VERY LOW DENS‹TY L‹POPROTE‹N (VLDL) VE fi‹LOM‹KRONLAR
VLDL’nin yap›m yeri karaci¤erdir. VLDL içindeki trigliseridler serbest
ya¤ asitlerinden karaci¤erde sentez olur. ‹nsülin ya¤ dokusuna ya¤ asitlerinin
girip trigliserid olarak depolanmas›na yard›mc› olan en önemli hormondur.
Tip I (insüline ba¤›ml›) diyabette insülin azl›¤›, Tip II (insüline ba¤›ml› olmayan) diyabette ise insülin dokular›n duyars›zl›¤› sonucu dolafl›mda fazla miktarda serbest ya¤ asidi bulunur. Bu serbest ya¤ asitleri karaci¤erde VLDL üretimine girerler. Keza özellikle portal dolafl›mda ve karaci¤erde fazla miktarda
serbest ya¤ asidi bulunmas› insülin sensitivitesinin azalmas›na yol açar. Bu
olay bir anlamda negatif feed back ile k›s›r döngü yarat›r.
VLDL ve besinler ile ald›¤›m›z trigliseridden zengin flilomikronlar›n y›k›m› ise büyük ölçüde özellikle ya¤ dokusundaki kapiller endotellerinde lokalize lipoprotein lipaz enzimi ile olur. Lipoprotein lipaz enzimi insülin hormonu
etkisi alt›nda aktivitesini artt›r›r. ‹nsülin azl›¤› veya insülin duyars›zl›¤› sonucu lipoprotein lipaz aktivitesi düflük düzeyde oldu¤u için endojen trigliseridleri tafl›yan VLDL, besin ile al›nan ekzojen trigliseridleri tafl›yan flilomikron
katabolizmas› da azalm›flt›r. Yani karaci¤erde VLDL üretiminin artmas›, periferide VLDL ve flilomikronlar›n y›k›m›n›n azalmas› sonunda serum trigliseridi yükselir.
LOW DENS‹TY L‹POPROTE‹N (LDL)
VE ‹NTERMED‹ATE DENS‹TY L‹POPROTE‹N (IDL)
LDL bilindi¤i gibi lipoprotein fraksiyonlar› aras›nda en aterojenik olan›d›r. VLDL’den delipidasyon diye adland›r›lan bir süreç sonunda önce IDL
sonra LDL oluflur. Yüksek serum trigliserid düzeylerinde oluflan LDL’nin
dansitesi artm›fl çap› ise azalm›flt›r. Bu tür LDL ise çap› fazla, dansitesi düflük
39
GÖRPE, U
LDL partiküllerine karfl›n daha aterojeniktir. LDL partikülü küçük, yüksek
dansiteli olan kiflilerde, LDL partikülü iri, düflük dansiteli olanlara k›yasla üç
misli daha fazla arteriosklerotik kalp hastal›¤› görülmektedir.
H‹GH DENS‹TY L‹POPROTE‹N (HDL)
HDL bilindi¤i gibi genelde arterioskleroza karfl› koruyucu lipoprotein
fraksiyonudur. HDL düzeyi 60 mg/dl üstünde oldu¤u zaman aterosklerotik
kalp hastal›¤› risk faktörlerinden birini antagonize etti¤i, total risk profilinden
bir riskin düflülebilece¤i ifade edilmektedir. Keza HDL düzeyinde %1’lik bir
azalman›n aterosklerotik kalp hastal›¤› riskini %3 oran›nda artt›rd›¤› gösterilmifltir.
Bir di¤er olumlu olmayan gerçek ise Türk ›rk›n›n dünyadaki ›rklar aras›nda en düflük HDL düzeylerine sahip olmas›d›r. Türk erkeklerinin HDL ortalamas› 38 mg/dl, kad›nlar›n ise 45 mg/dl’dir.
HDL üretiminde hepatik trigliserid lipaz aktivitesi önemlidir. Bu enzim
HDL içinde bulunan trigliseridi hidrolize eder. Böylece daha fazla kolesterolü periferik dokulardan alma kapasitesine sahip HDL3 kolesterol oluflur. ‹nsülin, lipoprotein lipaz aktivitesini de artt›rd›¤› gibi hepatik trigliserid lipaz aktivitesini de artt›r›r. ‹nsülin yetersizli¤i veya insensitivitesinde serum VLDL
miktar› artar, HDL miktar› azal›r.
L‹POPROTE‹N (a) Lp (a)
Lp (a) bugün ço¤u aflt›rmac› taraf›ndan ba¤›ms›z bir risk faktörü olarak
kabul edilmektedir. Lp (a) yap› olarak plasminojene benzer. Fibrinolitik süreçe engel olur. Bu mekanizma ile atheroskleroza yol açar. Genelde diyabetiklerde normal karbonhidrat metabolizmas› olanlara nazaran artm›fl bir serum
Lp (a) düzeyi saptanmaz. Baz› çal›flmalarda ise diyabetik regülasyonun bozuk
oldu¤u durumlarda serum Lp (a) düzeyinin artt›¤›, glisemik regülasyon ile
düfltü¤ü gösterilmifltir.
T‹P I (‹NSÜL‹NE BA⁄IMLI) D‹YABETTE L‹P‹DLER
Tip I DM’de insülin rezistans› yoktur. ‹nsülin yetersizli¤i vard›r. Ekzojen
olarak yeterli doz insülin uygulan›r ve optimal metabolik ayar sa¤lan›rsa serum lipidleri normal seviyelerde olur. D.W Erkelens 1577 Tip I DM’unun
%10’nunda kontrol grubunun ise %11’inde hiperkolesterolemi saptam›flt›r.
40
D‹ABETES MELL‹TUS’TA L‹P‹D BOZUKLUKLARI VE TEDAV‹S‹
Metabolik ayar bozulursa diabet için oldukça spesifik olan serum lipid
patterni ortaya ç›kar, VLDL artar HDL azal›r. VLDL trigliserid yan›nda kolesterol ve fosfolipidden de zengin, HDL ise trigliseridden zengin yap›dad›r.
T‹P II (‹NSÜL‹NE BA⁄IMLI OLMAYAN) D‹YABETTE L‹P‹DLER
Tip II diabet patogenezinde rol oynayan en önemli faktör karaci¤erde ve
periferide olan insülin rezistans›d›r. ‹nsülin rezistans›na (duyars›zl›¤›na) etkili farmakolojik ajanlar henüz yeni gelifltirilme aflamas›nda oldu¤u için dislipidemi Tip II DM’de çok s›k görülür. PROCAM çal›flmas›nda diabetiklerde
200 mg/dl üstü hipertrigliseridemi %39, non-diabetiklerde ise %21 olarak
saptanm›flt›r. Keza 35 mg/dl alt› olarak define edilen düflük HDL diabetiklerde %27, non-diabetiklerde ise %17 prevelans›nda bulunmufltur.
Bugün hipertrigliserideminin ba¤›ms›z bir risk faktörü oldu¤u görüflü gittikçe daha fazla taraftar kazanmaktad›r.
Tip II DM’de gözlenen bir di¤er lipid anomalisi de postprandiyal lipemi;
yani ya¤ entolerans›d›r. Postprandiyal lipeminin en önemli nedeni dolafl›mda
fazla miktarda serbest, ya¤ asidi bulunmas› ve bunlar›n karaci¤erde yetersiz
insülin supresyonu sonucu VLDL üretimine neden olmas›d›r.
TEDAV‹
Ateroskleroz özellikle aterosklerotik kalp hastal›¤›na ba¤l› mortalite, tedavideki tüm yeniliklere ra¤men diabetiklerde hala yüksektir. Tip II diabetiklerin %75 - 80’i aterosklerotik kalp hastal›¤› sonucu ölmektedir. Non-diabetiklerde bu oran %33 civar›ndad›r. Tip I diabetikler kardiovasküler mortalite aç›s›ndan non-diabetiklerden hafif daha yüksek bir orana sahiptirler. Keza koroner damar hastal›¤›n›n seyri diabetiklerde daha h›zl› ve kötü olmaktad›r.
Diabetik kiflide ideal olan trigliseridin 150 mg/dl; LDL’nin 130 mg/dl’nin
alt›nda olmas›, HDL’nin ise 45 mg/dl’nin üstünde bulunmas›d›r. Diabeti¤in
manifest aterosklerotik kalp hastal›¤› mevcutsa LDL kolesterol 100 mg/dl alt›nda tutulmaya çal›fl›l›r. Tedavisinde ilk yap›lacak olan diabetin regülasyonu;
fizik ekzersiz ve obes ise kilo kayb›n› sa¤lamaya çal›flmakt›r. Tabii ya¤ ve kolesterol k›s›tlan›r. Birinci basamak k›s›tlamada kolesterol 300 mg/dl gün düzeyinde, ya¤ total kalorinin %30’unun alt›nda, doymufl ya¤ total kalorinin
%8-10’u düzeyinde tutulur. ‹kinci basamak daha rijid olan diyette ise kolesterol 200 mg/gün civar›nda doymufl ya¤ ise total kalorinin %7 sinden az bir
41
GÖRPE, U
diyet planlan›r. Bu önlemler ile sonuç al›namazsa ilaç tedavisine geçilir. Fibrit asit deriveleri lipoprotein lipaz aktivitesini artt›r›rlar ve VLDL’nin karaci¤erde üretimini azalt›rlar. Esas etkileri VLDL’yi azaltmak, HDL’yi yükseltmek fleklindedir. LDL üzerine pek etkileri yoktur. Gemfibrozil ve fenofibrat
Türkiye piyasas›nda bulunan fibrik asit deriveleridir.
Hiperkolesterolemi; özellikle LDL kolesterol yüksekli¤i sorun oldu¤u zaman statinler kullan›l›r. Statinler karaci¤erde kolesterol sentezini azalt›rlar,
karaci¤er LDL reseptör say›s›n›n artt›r›rlar. Kolesterol yap›m› azal›r; klirensi
ise artar. Türkiye piyasas›nda lovastatin, simvastatin, pravastatin bulunmaktad›r.
Statinlerin çok az oran› da myopati yapma ihtimali vard›r. Karaci¤er transaminazlar›n› da yükseltebilirler. Hastalar myopati, myositise karfl› uyar›lmal›, en az›ndan ilaca ilk bafllanan aylarda karaci¤er transaminazlar› periyodik
olarak tayin edilmelidirler. Statinler fibrik asit deriveleri ile kombine edilirlerse yan etki görülme ihtimali biraz daha artar.
Türkiye piyasas›nda safra asidi ba¤lay›c› reçineler de bulunur. Meteorizm
flatulans gibi yan etkileri vard›r. Daha önemlisi rebound mekanizma ile trigliserid düzeyini artt›r›rlar. Genelde diabetiklerde majör lipid anomalilerinden
biri hipertrigliseridemi oldu¤u için pek kullan›m alanlar› yoktur.
42