Kök Hücre Uygulamaları: Bugün ve Gelecek

Kök Hücre Uygulamaları: Bugün ve Gelecek
Dr. Hakan GÖKER
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Erişkin Hematoloji – KİT Ünitesi, Ankara
H
ematopoietik kök hücre nakli başta hematolojik malignansiler olmak üzere pek çok hematolojik hastalığın tedavisinde bir devrim niteliğindedir. Kemik iliği
hasarlanmış veya defektif olan hastanın Normal ilik fonksiyonunun tekrar yerine getirilmesi için hematopoietik progenitör
(öncül) hücrelerin intravenöz yoldan uygulanması işlemine
‘Kemik İliği Transplantasyonu – Hematopoietik Kök Hücre
Transplantasyonu’ denir. Hematopoietik kök hücrelerin (HKH,
HSC) periferik kandan veya umblikal kordon kanından elde
edilebilmesiyle terminoloji ‘Kemik İliği Transplantasyonu’ yerine ‘Hematopoietik Hücre Transplantasyonu (HHT/HKHT)’
şeklinde kullanılmaya başlanmıştır.
İlk kayıtlı insan kemik iliği nakli deneyimi 1939 yılında
aplastik anemi’de yapıldı ve transplantasyon başarılı olmadı.
Hematolojik malinitelerde ilk başarılı ikiz kardeşlerden hematopoietik kök hücre nakli, 1957-1959 yıllarında ED. Thomas ve
arkadaşları tarafından uygulandı.
İlk dökümante edilmiş başarılı allojeneik kemik iliği nakli,
1965 yılında bir akut lenfoblastik lösemi hastasına kardeşinden yapılmıştır. Hasta ilik transplantasyonundan 20 ay sonra
relaps ALL nedeniyle kaybedilmiştir. HLA doku grublarının
tanımlanması, GVHH (graft versus host hastalığı) ile başarılı
mücadele, giderek gelişen destek tedavileriyle kök hücre nakli
hastalarında başarıyı büyük ölçüde arttırmış, pek çok hematolojik hastalıkta standart tedavi olmasını sağlamıştır.
Allojeneik kök hücre nakli için uygun olan akraba verici olmakla beraber, kök hücre nakli ihtiyacı olan hastaların yaklaşık
%25-30’u için akraba verici bulunabilmektedir. Akrabalardan
vericisi olmayan diğer hastalar için akraba dışı gönüllü donör
bulunması amacıyla ulusal ve uluslar arası kök hücre verici
bankalarından araştırma yapılmaktadır.
Yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre nakli, artık
multiple myeloma ve bazı lenfoma vakalarının tedavisinde en
önemli standart tedavi yaklaşımlarından birisi olarak benimsenmektedir.
Kök hücre kaynaklarında güncel olarak kullanılan üç kök
hücre kaynağı mevcuttur. Bunlar, kemik iliği, periferik kök
hücre ve kordon kanı olarak sıralanabilir. Erişkin Kök Hücresi,
farklılaşmamış hücrelerdir. Kendilerini yenileyebilirler. Bulunduğu dokuya özgü farklılaşarak ve çoğalarak olgunlaşacak
yeni hücreleri üretebilirler. Değişik dokulara dönüşebilirler.
Kök Hücre Immünofenotiplendirilmesinde, CD34+, Thy1+,
CD38-, HLA-DR-, c-kit+, Lin- özelliği görülür. Halen rutin
kullanımı olmayan ancak deneysel çalışmalarda kullanılan,
fetal karaciğer ve mezenkimal kök hücreler rutin kullanımda
değildir. Erişkin hastalar için kullanımında kök hücre ekspansiyonu ve çift doz kord kanı uygulamaları ile ilgili çalışmalar
devam etmektedir (18.19). Kök hücre kaynağı olarak periferik
kök hücre kullanıldığında, daha fazla CD 34 + hücre elde edilebilmekte, bununla beraber daha çok CD 3 + hücreleri hastaya
verilmek zorunda kalınmaktadır. Bu durum GVHD riskini
arttırabilmektedir.
Allojeneik kök hücre naklinde, hazırlama rejimi verilmesindeki temel amaç, altta yatan hastalığı tümüyle ortadan
kaldırmak ve donör hücrelerinin kemik iliğine yerleşmesi için
yeterli immün baskılanmasını sağlanmasıdır. Verilen hazırlama rejimi şekline göre daha iyi tümör/hastalık eradikasyonu
sağlanırken, işleme bağlı mortalite riskini de arttırmakta, daha
hafif olan hazırlama rejimlerinde toksisite azalırken, hastalık
relapsı önemli bir sorun olarak baş göstermektedir. Hazırlama rejimlerinde 120 mg/kg dozunda siklofosfamid ile birlikte
total vücut ışınlaması standart rejimlerdendir. İşleme bağlı
mortalitenin yanında, katarakt, geç gelişen sekonder kanserler,
endokrin bozukluklar gibi yan etkileri sebebiyle tecrübeli bir
kök hücre nakli ekibiyle bu işlem gerçekleştirilmelidir. Bir başka uzun süredir kullanılan standart hazırlama rejimi de 4 günde verilen 16 mg/kg busulfan ve 120-200 mg/kg siklofosfamid
kullanımıdır ve bu rejimdeki ciddi yan etkiler de; veno oklüziv
hastalık, obstrüktif bronşiolit ve hemorajik sistittir.
Bir yandan, yoğun hazırlama rejimleriyle transplanta bağlı
mortalitenin (TRM) artması, bir yandan, donör hücrelerinin
tümöre karşı daha iyi immün etkinliği olduğunun anlaşılması,
azaltılmış yoğunluklu hazırlama rejimlerinin (RIC) kullanımını son yıllarda gündeme getirmiş ve etkili olduğu gösterilmiş,
ve ülkemizde de giderek artan oranlarda uygulanmaktadır.
Kök hücre naklinde en önemli sorun, infeksiyonlardır. Bu
sebeple odaların infeksiyon kaynaklarına karşı izolasyonlarının daha iyi olması için, pozitif basınçlı ve hepa-filtreli hava
akımı gibi yöntemlerle korunması, bakteriyel, viral ve fungal
infeksiyonlar için proflaktik tedavi uygulanması gibi önlemler
uygulanmaktadır. Destek tedavisindeki gelişmeler ve transplant ekibinin tecrübesi mortalite ve morbidite riskini belirgin
olarak azaltmaktadır.
Graft-versus-Host Hastalığı (GVHH)
Allo KHT sonrasında gelişen en ciddi sorun olmuştur.
Veriden gelen T hücrelerinin, hasta dokusu antijenleri ile
immün reaksiyon oluşturması ile oluşur. HLA uyumsuzluğu,
yaş, cinsiyet uyumsuzluğu, altta yatan hastalığın tip ve evresi
ve uygulanan profilaksi GVHD için önemli risk faktörleridir.
Akut GVHD, ilk yüz günde, kronik GVHD ise yüz günden
sonra olan hastalıktır. GVHD en sık üç organ üzerine etkilidir;
cilt, gastrointestinal sistem ve karaciğer. GVHD saptandığında
tedavi edilmesi ve proflaksisi oldukça zor olmaktadır.
Tedavide iki ana seçenek vardır, birisi immünsüpresif tedavi, diğeri ise T hücre azaltılmasıdır. Profilaksi için pek çok ajan
kullanılmakta ise de, temel ilaçlar, siklosporin, methotraxate ve
prednizondur. Talidomid, düşük doz total lenfoid ışınlama gibi
alternatif yöntemler de kronik GVHH tedavisinde kullanılabilen ve başarılı sonuçları sınırlı sayıda hasta üzerinde bildirilmiş
olan yöntemlerdir (26.27).
61
62
Karaciğerde Veno Oklüziv Hastalık (VOD)
Allojeneik ve otolog kök hücre naklinin ciddi komplikasyonlarından biridir. İlk kez 1979 yılında tanımlanmıştır, Tipik
olarak VOD, son yıllarda SOS (Sinuzoidal Obstrüksiyon Sendromu) olarak da adlandırılmaktadır, sıklıkla nakil sonrasında
ilk iki-üç haftada, özellikle 7-21. günlerde açıklanamayan kilo
alımı, sağ üst kadran ağrısı, sarılık ve asittir. Hastalıktan ya hazırlama rejimi, ya da dolaylı olarak sitokinler aracılığı ile damar
endotelinde zedelenme sorumlu tutulmaktadır. Destek tedavisi
önemlidir. Sıvı kısıtlaması, diüretik tedavisi faydalı olabilir.
VOD için ilaç tedavisinin sınırlı etkinliği vardır, fakat defibrotidlerle %40’a varan umut veren sonuçlar bildirilmiştir (30).
Yaşam Kalitesi
Transplant sonrası uzun süreli yaşayan birçok hasta, oldukça iyi bir yaşam kalitesine sahip olmaktadır. Hastaların çoğu
(~ %67’si), post-transplant 1 yıl civarında transplant öncesi
fonksiyonel seviyeye gelmektedir ve bu nedenle HKH transplant endikasyonu olan 60 yaşının altındaki hastalara bu tedavi
seçeneği, eğer başkaca bir ko-morbid durum yok ise, rahatlıkla
önerilebilmektedir.
Diğer (Hematopoietik-Olmayan) Kök Hücre
Uygulamaları
Hematopoietik kök hücre nakli dışındaki uygulamalar
kardiak, nörolojik ve mezenkimal kök hücre uygulamalarıdır.
Bunlardan kardiak kök hüctre uygulamaları bazı iskemik ve
dilate kardiyomiyopati de klinik deneysel amaçlı insanlarda
ugulanmaya başlamıştır, geniş ve ciddi kontrollü randomize
klinik çalışmalar çıkana değin, bu alandaki için klinik uygula-
malar karar vermek henüz erkendir ve deneysel kabul edlmelidir. Nöroloji alanında (ALS, sinir kesileri vb.) uygulamalar
da henüz deneysel safhalardadır. Mezenkimal kök hücreler ise
GVHH tedavisinde uygulanabilmektedir.
Sonuç olarak, hematopoietik kök hücre nakli multidisipliner bir yaklaşım gerektiren standart bir kök hücre uygulaması
işlemidir. Bu nedenle, hem hekim, hem konu uzmanı hemşireler ve hem de ortaya çıkabilecek komplikasyonları değerlendirecek ilgili branş uzmanlarından oluşan için tecrübeli bir
ekip ile bu işlem yapılmalıdır. Hematopoietik-olmayan diğer
kök hücre uygulamaları için pre-klinik ve klinik çalışmalar
devam etmektedir, ileriki yıllarda tıbbın diğer alanlarında da
kök hücre uygulamaları başlayabilir, fakat günümüzde henüz
deneysel safhadadır.
Kaynaklar
1. Blume KG, Forman SJ, Appelbaum FR. Thomas’ Hematopoietic Cell
Transplantation 3rd. ed. Blackwell Pub. 2004.
2. Bensinger WI, Storb R. Allogeneic peripheral blood stem cell
transplantation. Rev Clin Exp Hematol 2001;5:67–86.
3. Johan Aschan: Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation:
current status and future outlook. British Medical Bulletin. 2006; 77 and
78: 23–36
4. Goker H, Haznedaroglu IC, Chao NJ. Acute graft-vs-host disease:
pathobiology and management. Exp Hematol. 2001;29:259-77. Review.
Erratum in: Exp Hematol 2001; 29:653.
5. Goker H, Aksu S. Hematopoietik Kök Hücre Uygulamaları. Turkiye
Klinikleri Kök Hucre Özel Sayısı (Basımda),2007.
6. Foss FM. Emerging therapies for chronic GVHD. Blood Marrow
Transplant Rev 2002; 12:8-11.
7. Kumar S, DeLeve LD, Kamath PS and Tefferi A. Hepatic Venoocclusive Disease (Sinusoidal Obstruction Syndrome) After
Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Mayo Clin Proc.
2003;78:589-598.