Meme Kanserinde Yeni Hormona! Tedavi Yaklaşımları

Meme Kanserinde Yeni Hormona! Tedavi Yaklaşımları
New Hormonal Therapy Approachesln Breast Cancer
Emel CANBAY * , Ayhan KOYUNCU **
ÖZET
SUMMARY
Meme kanserinin önlenmesinde ve tedavisinde hormonal
The clinical studies involving new hormonal therapeutic
tedavi yaklaşımlarını içeren klinik çalışmalar sürdürülmektedir.
approaches are carried out in the prevention and the treat-
Son zamanlarda, metastatik meme kanserinin tedavisinde
ment of the breast cancer. More recently, some new agents
birkaç yeni ajan kullanılmaya başlanılmıştır. Burada, meme
are being started to use in the treatment of the metastatic
kanserinin tedavisinde yeni hormonal tedavi yaklaşımları ile
breast cancer as well. it has been shovvn that the estrogen
ilgili gelişmeler sunulmuş ve yeni antiöstrojenler ve aromataz
receptor mediated breast cancer development and progression
inhibitörleri hakkında bilgi verilmiştir. Yapılan çalışmaların
were prevented more effectively with these new hormonal
sonucunda yeni hormonal tedavi yaklaşımlarının östrojen re-
agents as a result of these trials. Recent developments re-
septör-aracılıklı kanser gelişimini ve ilerlemesini daha güçlü
garding the new hormonal therapies in the breast cancer and
olarak inhibe ettiği gözlemlenmiştir. Bu konudaki gelişmeler,
new antiestrogens and aromatase inhibitors are presented
antiöstrojenlere karşı gelişen direnç mekanizmasını aydınlata-
here. The research studies would be clarify the mechanisms of
cak ve standart tedaviye çapraz direnç oluşturmayacak yeni
resistance to the Standard therapy of breast cancer. New
ajanların bulunmasına yönelik çalışmalara bağlı olarak klinik
developments regarding these agents that are not being
uygulamalara yansıyacaktır.
formed the cross resistance to Standard therapy will be re-
Anahtar Kelimeler : Meme kanseri, hormonal tedavi,
aromataz inhibitörleri, steroidler
flected to the clinical applications in breast cancer treatment.
Key Vtfords: Breast Cancer, hormonal therapy,
aromatase inhibitors, steroids.
C. Ü. Tıp Fakültesi Dergisi 23 (4): 201 -208, 2001
GİRİŞ
Dokuya özgü östrojen agonist ve antogonist
aktivitesi ile nonsteroidal bir antiöstrojen olan
tamoksifen, geçen otuz yıllık sürede meme kanserinin
hormonal tedavisinde tercih edilen bir ilaç olmuştur
(1). Tamoksifen meme dokusundaki antiöstrojenik etkileri nedeniyle meme kanserinin tüm evrelerinin tedavisinde kullanılabilir. Tamoksifenin , kemik dansitesi ve
serum lipidleri üzerine yararlı östrojen agonistik etkileri
var iken, endometrium üzerine olan etkileri istenmeyen
etkileridir (2-4). Tamoksifen tedavisinin istenmeyen yan
etkisi olan endometrium kanseri, karaciğer ve mide
kanseri gibi diğer organ kanserlerinin gelişimi, araştırmacıları spesifik dokularda östrojenik etkileri olan ve
* Arş.Gör.Dr., Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dalı, Sivas
** Yrd.Doç.Dr., Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dalı, Sivas
201
Canbay ve Koyu«
endometrium üzerinde antiöstrojen aktiviteye sahip yeni
ajanları araştırmaya sevk etmiştir. Bu araştırmalar,
Selektif Östrojen Reseptör Modulatörleri (SERMs) adı
verilen farklı dokularda hem Östrojen agonisti hem de
Östrojen antogonisti etkileri olan yeni ilaçların gelişimine neden olmuştur. Gelecekte bu ilaçların kullanımları,
Östrojen reseptör modulasyonunun mekanizmalarının
daha iyi anlaşılmasına ve bu ajanların spesifik doku ve
organlarda istenilen etkileri oluşturduklarının tespit
edilmesine bağlıdır.
Bunlardan bazılarının metastatik meme kanser*
de, bazılarının ise primer meme kanserinde yardır»
Şu ana kadar bilinen en azından iki farklı Östrojen
reseptörü vardır. Alfa reseptörleri meme ve uterus dokusunda bulunurken, beta reseptörleri kemik ve kan
damarlarında bulunur(S). Birçok protein bu reseptörleri
aktive ya da represe etmek için bu reseptörler ile etkileşime girer. Bu olayı daha da komplike hale getiren, en
azından elli farklı transkripsiyon aktivasyon faktörü
östrojenin hedef geni üzerine etki ederek, östrojenin
etkilerini düzenlerler (5). Yeni tedavi yaklaşımları geliştirmek için yapılan çalışmalar, Östrojen reseptörlerinin koaktivatör, ko-repressör ve transkripsiyon aktivasyon
faktörleri ile etkileşiminin daha iyi anlaşılabilmesini
sağlayacaktır. Yeni medikal ajanlar, standart hormonal
tedaviye dirençli yollara etki edecek veya bu yolları
bypass ederek tedaviyi sürdürebilecek özelliğe sahip
olanlar olacaktır. Gerek antiöstrojen tedavi olarak gerekse aromataz inhibitörü olarak yeni tedavi yaklaşımları
geliştirilmektedir. Tablo-1 geliştirilmekte olan yeni ajanların listesini vermektedir.
neden olmazlar. Yapılacak çalışmalar ile,
tedavi olarak denenmekte olduğu çalışmalar sürdürül
mektedir. Parsiyel agonist ve antogonist antiöstroJ
ajanlar primer etkilerine ilaveten, yağ ve kemik dokull
rında Östrojen agonist etkileri
nedeniyle osteoporozl
önleyici ve lipid düzeylerine olan etkileri ile ek yara
sağlarlar. Aromataz inhibitörlerinin kemik ve yağ dokıl
suna etkileri yok iken tromboemboliye ve endometrii
kanser ile sonuçlanan endometrium proliferasyonunıl
primer«
metastatik meme kanseri hastalarında, yardımcı tedai
uygulamaları ile yaşam süresinin uzatılmasında •
meme kanserinin önlenmesinde bu yeni ajanların tek yi
da kombine kullanımlarının hangisinin en iyisi
belirlenecektir. Tamoksifen meme kanserini etkiye
sahiptir. Amerika'da sürdürülen
Ulusal CerraB Meme
ve Kolon Kanseri Yardımcı Tedavi
Projel
(NSABP) çalışmaları yılda 13000'den fazla kadının rnenB
kanseri gelişimi açısından yüksek risk grubunda oldukla
rını bildirmiştir (6).
Bir çalışmada, aile öyküsü, yaj
önceki meme biyopsisi ve ilk doğum yaşı, kaç doğı*
yapmış olduğu, menarş yaşı gibi diğer Östrojen aracılı!»
risk faktörlerini değerlendirilmesi gibi parametreleıi
içeren meme kanseri gelişim riskini hesaplayan Gali
modeli (7) ile belirlenen 35-65 yaş arasındaki rastgele
seçilmiş kadınlara beş yıl süresince 20mg/gün dozdan
tamoksifen ya da plasebo uygulandı. Bu çalışmanB
sonucunda, tamoksifenin meme kanseri gelişimi açısından
yüksek risk grubunda bulunan kişilerde meme l
kanseri insidansını %49 azalttığı bulundu(8). Yapılan!
Tablo I. Meme Kanserinde Yeni Hormonal Tedaviler
birçok çalışmada tamoksifen kullanımı ile endometrium
kanseri riskinin arttığı bulunmuştur (4,9). Yaklaşık 66
Nonsteroidal
Steroidal
aylık izleme periyodunda, her 1000 kadından 13'ünde
endometrium kanseri geliştiği görüldü (4,9).
Antiöstrojenler
Bu
ICI 182,780
endometrial karsinomlar erken evrede tespit edildiği için
Idoksifen Droloksifen TAT-59
EM-800
Zindoksifen Trioksifen Raloksifen
Formestan
tamoksifen tedavisine bağlı gelişen endometrium kanserinden ölüm bildirilmemiştir. Bununla birlikte, pelvis,
Aromataz İnhibitörleri
Eksemestan
Letrozol Vorozol
Toremifen
Anastrozol
lomber vertebra ve radius kırığı yaklaşık %19 oranında!
azalma göstermiştir, fakat tromboembolik olaylar, elli
yaşın üzerindeki kadınlarda artmıştır. Kardiak mortalite
açısından tamoksifen grubu ile plasebo grubu arasında
anlamlı bir farklılık saptanmamıştır. Genel olarak yaşam
süresi açısından anlamlı bir etki saptanmamıştır. Bu
çalışmanın sonucunda, tamoksifen meme kanseri gelişimi açısından risk grubunda bulunan kişilerde kullanımı
önerilmektedir. Ancak risk grubunda bu ilaç kullanımından önce yarar-zarar oranı iyice belirlenmelidir.
202
Meme Kanserinde Yeni Hormonal Tedavi Yaklaşımları
II. Yeni Antiöstrojenler
IH.Yeni Nonsteroidal Antiöstrojenler
Il.l.a. Toremifen
Toremifen, tamoksifenin klorlanmış analoğudur.
Tamoksifen ile aynı spesifik etki ve yan etkileri gösteri rler (10). Preklinik çalışmalar, toremifenin endometriumda tamoksifenden daha az DNA hasarına neden
olduğunu göstermektedir (11). DNA' da oluşan bu deği
şiklik, genetik değişikliklerin ve hücresel düzeyde kan
ser ilerlemesinin önemli bir mediatörü olabilir (12).
Bununla birlikte, toremifenin atimik farelerde tamoksifen ile aynı derecede insan endometrial kanserinin
gelişimini stimule ettiği gösterilmiştir (13). Tomas ve
arkadaşları (1995), meme kanseri nedeniyle 12 ay süre
since tamoksifen ve toremifen uygulanan hastalarda
endûmetrium kalınlığı, hücresel proliferasyon, uterin
fibroid ve polipler açısından endometrial değişiklikleri
karşılaştırdılar ve her iki grupta sonuçları birbirine ben
zer buldular(14). Bu bulgular toremifenin de uterus
üzerinde östrojenik etkisi olduğunu ve toremifenin
endometrial kanser riskini artırdığını destekler.
Toremifen ile ilişkili gerçek endometrial kanser insidansı
şu anda süren çalışmaların sonucunda belirlenecektir.
Saarto ve arkadaşları, 1996'da
toremifen ve
tamoksifen kullanımının birinci yılında lipid düzeylerindeki değişimleri değerlendirmişlerdir (15). Toremifen ve
tamoksifen benzer değişikliklere neden olmakla birlikte
toremifen serum HDL düzeylerinde %14'lük bir yükselmeye neden olur iken tamoksifen %5'lik azalmaya
neden olmaktadır. Bunun mekanizması henüz bilinmemektedir. Yapılan çalışmalar, metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde toremifenin tamoksifen
kadar etkili olduğunu göstermiştir. Toremifen östrojen
reseptörü (ER) (+) ya da ER ekspresyonu bilinmeyen
metastatik meme kanseri hastalarında neoadjuvan
tedavi olarak da kullanılabilir. Doğu Avrupa ve Kuzey
Avrupa'da, postmenopozal 400 meme kanserli kadın
üzerinde yapılan çalışmalar da 60 mg/gün ve
240mg/gün olmak üzere iki farklı dozda toremifen uygulanmış ve yanıt oranı %30-37 arasında bulunmuştur(16,17). ABD'de 648 postmenopozal metastatik meme kanserli kadın üzerinde yapılan çalışmada
tamoksifen 20mg/gün, toremifen 60mg/gün ve
200mg/gün uygulamasında tespit edilen yanıt sırasıyla
%19.1, % 21.3 ve % 22.6 olarak bulunmuştur (18). Bu
değerler istatistik! olarak anlamlı bulunmamıştır. Bu üç
grupta tam yanıt gelişimi 16-26 ay olarak, ortalama
yaşam süresi 23-38 ay olarak bulunmuştur. Bu değerler
tamoksifen ile elde edilen değerlerden belirgin bir farkl ılık göstermemektedir. Sıcak basması, terleme, bulantı
ve/veya kusma, vajinal akıntı, baş dönmesi, ödem,
vajinal kanama, karaciğer fonksiyonlarında anormallik,
görme değişiklikleri, tromboembolik olaylar gibi yan
etkiler her iki ajanla da eşit sıklıkta oluşmaktadır. Gü
nümüze kadar faz II klinik çalışmalar toremifenin yük
sek dozunun anlamlı bir yarar sağladığını göstermemiş
tir. Faz II çalışmaları, tamoksifene dirençli metastatik
meme kanserli hastalarda toremifene çapraz direnç
geliştiğini göstermiştir. Vogel ve arkadaşları 1993'de
tamoksifene dirençli metastatik meme kanseri vakala
rında yanıt oranını %5 olarak bildirmişlerdir (19).
Toremifen, endometrial kalınlaşma, sitolojik değişiklik
ler, DNA baz düzeyindeki değişiklikler, serum lipid dü
zeyleri, kemik dansitesindeki değişiklikler gibi yan etki
leri açısından halen izlemdedir. 1992'de ilk kez Finliler
tarafından yapılan toremifen 40mg/gün
ile
tamoksifen'in 20mg/gün karşılaştırıldığı çalışmada üç
yıllık izlem sonucunda her iki tedavi şeklinin meme ka nserinin nüksü ve ilaç yan etkileri açısından bir farklılık
göstermediği saptanmıştır (20). Il.l.b. İdoksifen
İdoksifen farklı tedavi rejimlerinde kullanılabilen bir
antiöstrojendir. İdoksifen, tamoksifenin 4. pozisyonuna
iyot atomunun eklenmesi ile oluşturulmuştur. Bu seki Ide 4-OH tamoksifen ve pirolidin yan zincirinin
aktivasyonunu önleyerek dimetilasyon ile ilişkili potansiyel karsinojenik oluşumların azalmasına neden olur (21).
Hayvanlarda İdoksifen kullanımı uterin ağırlığın azalmasına, kemik kaybının azalmasına, serum kolesterol düzeylerinin azalmasına yol açar (22). Coombes ve arkadaşları, daha önceden tamoksifen ile tedavi edilmiş 20
metastatik meme kanserli hastada İdoksifen kullanmışlardır (23). İdoksifenin 10-60mg/gün dozlarının uygulandığı hastaların bu doz aralığında uygulanan idoksifeni
iyi tolere ettiğini ve orta derecede toksisite gösterdiği,
parsiyel yanıt oranının %14, stabil yanıt oranının da
%29 olduğunu bildirmişlerdir.
II.l.c. Droloksifen
Droloksifen, tamoksifen'in monohidroksilli metaboliti olan 3-OH tamoksifendir. Hayvan modellerinde
uterus üzerine antiöstrojenik etkisi ve kemik dansitesini
koruyucu etkisi gösterilmiştir (24). Metastatik meme
kanserinde, droloksifen ile ilgili multipl faz II çalışmaları
sürdürülmektedir(25,26). Rauschning ve Pritchard,
1996'da 20-100mg/gün dozlarında droloksifen'in kullanıldığı 269 kadın üzerinde yapılan çalışmada, 20mg/gün
20
3
dozunda droloksifen kullanılan hastalarda %30,
40mg/gün kullanılan hastalarda %47, lOOmg/gün kullanılan hastalarda %44 oranında yanıt almışlardır (27).
Ortalama yanıt, 20mg/gün dozunda 12 ay, 40 mg
dozunda 15 ay, lOOmg dozunda 18 ay olarak bulunmuştur. Ayrıca bu çalışmada, droloksifenin iyi tolere
edildiği, yan etkilerinin tamoksifene benzer olduğu tesbit
edilmiştir.
II.l.d.TAT-59
Trifeniletilen derivesi olan TAT-59, defosforilasyon
ile tamoksifenin aktif metaboliti olan 4-OH tamoksifene
dönüşür. Bu ajan ER için yüksek afiniteye sahiptir (28).
Meme kanseri hücrelerinde yapılan bir in vitro çalışmada
TAT-59'un hücre proliferasyonunun anlamlı bir şekilde
inhibe ettiği ve tamoksifene dirençli olan hücrenin TAT59'a çok güçlü yanıt verdiği bulunmuştur (29). Ayrıca
ooferektomi yapılan ratlarda hem tamoksifen hem de
TAT-59 kemik dansitesini ve kan kolesterol düzeyini
azaltmaktadır (29).
Il.l.e. Zindoksifen
Zindoksifen, tamoksifen'in indol derivesidir.
Zindoksifen ile ilgili Faz I/II çalışmaları Stein ve arkadaşları 1990 yılında bildirilmiştir (30). Daha önceden
endokrin tedavi alan yanıt alınmamış 28 metastatik
meme kanserli hastada Zindoksifen 10-100mg/gün
dozlarında oral olarak kullanıldı.Bu hastaların %20'sinde
beş ay içinde hastalık stabilize edildi ve 80mg/gün
dozunda ilaç verilen hastaların %50'sinde dozu azaltmayı gerektiren bulantı şikayetleri saptandı.
Il.l.f. Trioksifen
Trioksifen, 1970'lerde geliştirildi. Bu ajan ileri
evre meme kanserinin tedavisinde kullanılmıştır.
Trioksifen, %41 oranında lökopeniye, %31 oranında
bulantıya neden olur (31). Bu tür yan etkileri ve
tamoksifen ile karşılaştırıldığında etki açısından üstünl üğünün olmaması nedeniyle bu ajan daha fazla denenmemiştir.
Il.l.g. Raloksifen
Raloksifen ER'ne bağlanabilen bir benzotiofen
derivesidir. Kemik dokusu ve kolesterol metabolizması
üzerine olan östrojenik ve uterus ve meme dokusu
üzerine olan antiöstrojenik etkileri nedeniyle SERM
grubunun bir üyesidir (32). Tamoksifen'e dirençli
metastatik meme kanseri hastalarında raloksifenin etkilerinin incelendiği FazII çalışmaları bildirilmiştir.
Raloksifen ile yapılan çalışmada, sekiz aya kadar uzayan periyotlarda kullanılmasına rağmen objektif bir
204
yanıt alınamadı (33). Raloksifen'in kemik dansitesiJ
serum lipidleri üzerine olan etkileri nedeniyle, meral
kanseri öyküsü olmayan ancak meme kanseri riski ta;|
yan postmenopozal kadınlarda hormon replasrral
tedavisine alternatif bir tedavi yaklaşımı olarak denel
mistir. Raloksifenin, iki yıl kullanımdan sonra kemi
mineral dansitesini %2-3 oranında arttırdığı bulunmuş!
tur (34). Amerika'da çok merkezli çalışmaların sonl
cunda raloksifen'in,
postmenopozal
kadınla™
osteoporozun önlenmesinde kullanılmasına karar veri1
mistir. Ayrıca tamoksifen ile benzer lipid profili değişililklerine neden olur (34). Raloksifen endometrial kalın
laşma, hücresel proliferasyon, vajinal kanama git
endometrium üzerinde östrojenik etkilere neden olma
(34). Amerikan Klinik Onkoloji Derneği (ASCO)'nin 199B
yılındaki toplantısında, osteoporoz öyküsü oları
1200mg/gün kalsiyum alan 7705 postmenopozal kadın
da raloksifen 60mg/gün ve 120mg/gün dozunda kul»
nılan bir çalışma bildirilmiştir. Ortalama iki yıllık izlenil
periyodunda vertebra kırıklarının %44 azaldığı ve stanl
dart doz ile yüksek doz raloksifen alan grup arasını»
fraktür açısından bir farklılık saptanmadığı vurgulandı!
(35). Raloksifen alan grupta ER (+) olan meme kanse»
insidansı plasebo grubuna göre %74 daha az olara»
saptanmıştır (36). Tamoksifende olduğu gibi merafl
kanserinden koruma ER(+) meme kanserli grupta oldu, j
Endometrial kanser gelişim riskinin hem raloksifen kul-I
lanılan grupta hem de plasebo grubunda artmadıijıl
bulundu. Ayrıca raloksifen ile endometrium kanseri riskil
% e>2 oranında azalmasına rağmen bu sonuç kontrdl
grubuna göre istatistiki olarak anlamlı değildi (36). Bul
bulgular raloksifen'in meme kanseri gelişimini önleyici!
ajan olarak kullanılabilmesi için daha ileri çalışmalarl
yapılması gerektiğini desteklemektedir.
II. 2. Yeni Steroidal Antiöstrojenler
Tüm dokularda antiöstrojen aktivite gösteren iki l
steroidal antiöstrojen geliştirildi (37).
ICI 164,384 prekiinik çalışmalarda geniş bir biçimde çalışılırken, ICI 182,780 (Faslodeks) metastatik
meme kanserlerinde klinik çalışmalarda denenmektedir
Ayrıca, tamoksifene dirençli kişilerde yapılan faz II
çalışmaların sonuçlan oldukça umut vericidir. Ondokuz j
kadını içeren Faslodeks aylık 250mg uygulanımı ile
yapılan çalışmada ortalama yanıt süresi 26 ay, kısmi
yanıt oranı %37, stabil yanıt oranı %32 olarak bildirildi,
Tamoksifen ile çapraz direncin yokluğu yaklaşık hastaların %69unda tespit edildi. Faslodeks tedavisi ile
menopozal yan etkilerin arttığı gözlenmedi. Prekiinik
Meme Kanserinde Yeni Hormonal Tedavi Yaklaşımları
veriler Faslodeksin kan-beyin bariyerini aşmadığını,
diğer antiöstrojenlere göre daha az yan etkisi olduğunu
göstermiştir (37). EM-652, EM-800 adlı ön ilacın aktif
metabolitidir. Alfa ve beta ER'nün her iki alt tipi de güçlü
fionsteroidal saf östrojen antogonistidir (37). EM-652,
faslodeksden ya da droloksifenden antiöstrojenik etkilen açısından 20 kez daha güçlüdür. Rat uterus ER'ü
üzerine, toremifenden 400 kez daha güçlüdür (38). EM652, hayvan modellerinde ER'ne en yüksek afiniteye
sahip antiostrojen'dir. Uterusda progesteron reseptörüne anlamlı bir bağlanma saptanmamıştır. EM-652,
östrojen varlığında ER transkripsiyonel aktivitesinin ras
aracılıklı indüksiyonunu bloke eder (38). Metastatik
meme kanserin de kullanılan EM-800 ile ilgili
faz II
çalışmalarında güçlü antiöstrojen özelliklerinden dolayı,
tamoksifen ile çapraz direncin olmadığı gösterilmiştir.
III.Yeni Aromataz İnhibitörleri
III.i. Yeni Nonsteroidal Aromataz
İnhibitörleri
A r om a t a z
İn h ib it ö r l e r i,
p r i m er
o l a r ak
postmenopozal kadınlarda kullanılmaktadır ve etki mekanizması antiöstrojenlerden farklıdır. Aromataz enzimi,
meme, kas dokusu, karaciğer ve yağ dokusu gibi birçok
periferal dokuda bulunmaktadır ve periferal östrojen
üretiminden sorumludur. Daha da önemli etki mekanizması intratümoral aromataz etkisidir (39). Aminoglutetimid ilk olarak bulunan aromataz inhibitörüdür,
megesterol asetat ile yapılan metastatik meme kanserlerinin ikinci basamak tedavisi ile karşılaştırıldığında
metastatik meme kanserinin tedavisinde %20 -40 oranında yanıt oluşturur (40). Glukokortikoid replasmanına
gerek olduğu için klinik çalışmalarda nadiren tercih
edilmektedir.
Anastrozol ve letrozol adlı aminoglutetimidden
daha güçlü aromataz inhibisyonuna neden olan iki yeni
aromataz İnhibitörleri postmenopozal metastatik meme
kanserli kadınların ikinci basamak tedavisinde kullanılmaktadır. Ayrıca tamoksifen ile yapılan öncül tedavi ile
karşılaştırıldıkları çalışmalar halen sürdürülmektedir.
Ill.l.a. Anastrozol
Anastrozol, aminoglutetimide benzeyen bir
triazol derivesidir (41). Anastrozol, aromataz enzimi için
daha selektif olduğu ve adrenal steroid sentezini bozmadığı için aminoglutetimid ile kıyasla kortikosteroid
tedavisi desteği gerekmemektedir (41). Son zamanlarda 764 hastayı içeren, faz III çalışmaları sürdürülmekte-
dir (42). Tamoksifene duyarlı metastatik meme kanserli postmenopozal kadınlarda anastrozolün iki farklı
dozu uygulandı. Megestrol asetat'ın standart dozu
(günlük 40mg/4kez oral yoldan)'nun uygulanımı ile
anastrozol'ün Img/gün ve lOmg/gün dozlarının
uygulanımı karşılaştırıldı. Bu tedavi şekilleri arasında
yanıt oranı ve hastalığın ilerlemesi yönünden farklılık
bulunamadı. Fakat, ortalama 31 aylık izlem periyodunda anastrozol kullanılan grubun yaşam süresinin
megesterol asetata göre anlamlı bir şekilde arttığı bildirilmektedir. Anostrozolün lOmg/gün ile Img/gün olarak alınan grupları arasında yaşam süresi açısından bir
farklılık saptanmamıştır. Ortalama yaşam süreleri
Img/gün anastrozol uygulanan grupta 26.7 ay,
lOmg/gün anastrozol uygulanan grupta 25.5 ve
megesterol asetat uygulanan grupta 22.5 ay olarak
tesbit edildi. Anastrozol, megesterol asetat'dan daha iyi
tolere edildi. Ayrıca, anastrozol kullanılan grupta kısmi
ya da tam yanıt veya hastalığın altı ay süre ile
stabilizasyonu anastrozol kullanan grupta megesterol
asetat kullanan gruba göre daha iyi olarak tesbit edildi
III.l.b. Letrozol
Letrozol, bir triazol derivesidir. Postmenopozal
metastatik meme kanseri nedeni ile tedavi amaçlı
tamoksifen kullanımı esnasında hastalığın ilerlemesi ya
da relaps göstermesi halinde kullanılan letrozol ile ilgili
faz III çalışmalar vardır (43). Letrozol ile megesterol
asetat'ın karşılaştırılmasını içeren ilk çalışmanın sonucunda letrozolün yanıt oranını arttırdığı ve tedavi sağladığı bulunmuştur (42). Letrozolün 2.5 mg/gün dozunda (% 23.6) kullanımının , 0.5 mg/gün (% 12.8)
olarak kullanımından daha iyi yanıt oranına sahip olduğu bulunmuştur. Buna ilaveten 2.5 mg/gün letrozol
kullanımının yaşam süresi üzerine istatistiki açıdan
anlamlı bir etkisi tespit edilmemiştir. Letrozolün
aminoglutetimid ile karşılaştırıldığı ikinci çalışmada,
2.5mg/gün letrozol aminoglutetimid karşın yaşam süresini anlamlı bir şekilde uzattığı gösterildi (43). Ayrıca
2.5mg/gün letrozol kullanımının olduğu grupta yaşam
süresi 0.5mg/gün letrozol kullanımın olduğu gruptan
daha yüksek olarak bulundu (43).
IH.l.c.Vorozol
Vorozol, anastrozol ve letrozol türevi bir aromataz
inhibitörüdür. Postmenopozal kadınlarda, metastatik
meme kanserinin ikinci basamak tedavisinden elde
edilen sonuçlar yeni bildirilmiştir. Vorozol ile ilgili 1999
yılında yapılan ilk çalışmada megesterol asetat
(40mg/günde 4kez) ile vorozol (2.5mg/gün) karşılaştı-
20
5
rılmıştır (44). Her iki grupta yanıt oranı ve yaşam
süreleri birbirlerine benzer bulunmuştur. Vorozolün
2.5mg/gün dozu, aminoglutetimidin günde iki kez
250mg ile karşılaştırıldığı ikinci çalışmada vorozolün
daha iyi tolere edildiği, yanıt oranı ve yaşam süresi
üzerine etkilerinin ise birbirine benzer olduğu bildirilmiştir
(45).
Tablo 2'de Metastatik meme kanserinin ikinci basamak tedavisinde üçüncü kuşak aromataz
inhibitörlerinin megesterol asetat ile yanıt hızı ve yaşam
süreleri açısından karşılaştırılması verilmiştir.
metastatik meme kanserli hastalarda 25mg/giiB
eksemestan uygulanımına yanıt oranı %11 olarak bul
lundu. Hastalığın en azından altı ay süre İH
stabilizasyonu dahil eksemestan ile sağlanılan varsıl
%29 olarak belirlendi. Ortalama etki süresi 11 ay olara
belirlendi (47). Diğer tedavilere dirençli hastalarda yal
pılan bir diğer çalışmada 25mg/gün eksemestan İM
gulanmasına yanıt oranı %25 olarak belirlendi (48)1
Bir başka çalışmada, 128 postmenopozal kadril
25mg/gün eksemastan uygulanımına yanıt oranı %21
olarak belirlendi. Hastalığın 6 ay gibi bir süre it
stabilizasyonunu takiben yanıt oranı %47'lere ulaştı
Tablo 2. Metastatik meme kanserinde ikinci basamak tedavi olarak kullanılan üçüncü kuşak aromataz inhibitörleri ile elde edilen
sonuçlar
Anastrozol (Img)
Hasta Sayısı
42
)3
Letrozol (2.5mg)'
Vorozol (2.5mg)
764
551
452
Ortalama İzlem Süresi
31 ay
33 ay
-
Yanıt Oranı
%12.6
%23.6
%9.7
Ortalama Yaşam Süresi
26.7 ay
25.3 ay
26 ay
Yeni aromataz inhibitörleri diğer nonsteroidal ajanlar ile çapraz direnç göstermediğinden umut verici
yeni ajanlardır. Bu ajanlar aromataz için doğal
substratlardır, enzime irreversibl olarak bağlanarak
inaktive ederler (45). Anastrozol ve letrozol direkt olarak
enzimin aktif bölgesine bağlanır.
IlI.Z.Steoridal Aromataz İnhibitörleri
III.2.a. Formestan
Formestan tamoksifen tedavisine dirençli
metastatik meme kanseri tedavisinde kullanılmaktadır.
Formestan her ay intramusküler olarak kullanılmaktadır.
Öncül tedavi, ikinci, üçüncü, dördüncü basamak tedavi
olarak yüksek yanıt oranına sahip olan formestan,
ortalama yanıt gelişim süresi 10 ay, yanıt oranı %22'dir.
Aminoglutetimidi de içeren birçok hormonal tedaviye
yanıt vermeyen 147 kadın üzerinde yapılan çalışmada
tamoksifen ya da megesterol asetat ile kıyaslandığında
formestan ile tromboemboli riskinin daha düşük olduğu
bulunmuştur (46).
III.2.b.Eksemestan
Yeni geliştirilen bir aromataz inhibitörüdür. Bu ilaç
formestan ile benzer yanıt oranına sahiptir. Diğer
hormonal tedavi uygulamalarına dirençli postmenopozal
206
n15
Yanıt oluşumu ortalama 14 aydan sonra gözlemlendi
(48).
IV. Gelecekteki Yaklaşımlar
Meme kanseri hormonal tedaviye yanıt veren bir l
tümördür. Bu nedenle meme kanserinin oluşumu ve
gelişiminden sorumlu olduğu düşünülen östrojenin
ablasyonunun, deprivasyonun ve antogonizmasının
sağlanılması meme kanserinin hormonal tedavisinin
esasını oluşturur. Tamoksifen,
nonsteroida! j
antiöstrojenlerin ilk örneği olarak yaklaşık üç dekadı
aşkın süredir erken evre ve metastatik meme kanserinin
tedavisinde kullanılmaktadır. SERMs olarak bilinen yeni
bir grup ilaç, tamoksifen kullanıma bağlı artan
endometrium ve diğer organ kanseri riskini ortadan
kaldırmaktadırlar. Bununla birlikte bu ilaçların uzun
dönemde oluşacak yan etkilerinin henüz tesbit edilemeyeceği kadar kısa süreli olarak kullanımları ya da
henüz klinik çalışmalarının devam etmesi nedeniyle
hem etkinliklerinin ve mevcut tedaviye üstünlüklerinin
hem de yan etkilerininin belirlenmesi gerekmektedir,
Ayrıca bu ilaçların bir çoğu henüz ülkemizde yoktur ve
mevcut tedaviye göre daha pahalı ilaçlardır. Bununla
birlikte, yeni aromataz inhibitörleri metastatik meme
kanserinde yeni bir tedavi yaklaşımı olarak umut verici-
Meme Kanserinde Yeni Hormonal Tedavi Yaklaşımları
dir. Gerek meme kanserinin önlenmesi için, gerekse
primerve metastatik meme kanserinin tedavisinde yeni
antiöstrojenlerin ve aromataz inhibitörlerinin değerlendirildiği klinik çalışmalar halen sürmektedir. EM-800 ile
özellikle tamoksifene dirençli olgularda çapraz direncin
yokluğu umut vericidir. Faslodeks (ICI 182,780)'in
anastrozol ile karşılaştırıldığı ikinci basamak tedavi çalışmaları da sürmektedir. Faslodex'in ER ve projesteron
teini azaltması, östrojenle regüle edilen p52 proteininin expresyonunu tümörün ER expresyonundan
bağımsız olarak azaltması önemli avantajları olarak
sayılabilir. Bu çalışmaların sonucunda ER aracılıklı
kanser gelişimi ve progresyonun önlenmesinde
hormonal tedavi açısından yeni klinik yaklaşımlar beli rlenecektir.
KAYNAKLAR
1. Jordan VC. The development of tamoxifen for breast
cancer therapy: a tribute to the late Arthur L. VValpole.
Breast Cancer Res Treat. 11:197-209, 1988.
l Love RR, Mazess RB, Barden HS, et al. Effects of tamoxifen on bone mineral density in postmenopausal vvomen
with breast cancer. N Engl J Med. 326:852-6, 1992.
3. Love RR, Nevvcomb PA, Wiebe DA, et al. Effects of tamoxifen therapy on lipid and lipoprotein levels in postmenopausal patients with node-negative breast cancer. J
Natl Cancer Inst. 82:1327-32, 1990.
j 4, Fisher B, Costantino JP, Redmond CK, et al. Endometrial
cancer in tamoxifen-treated breast cancer patients: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and
Bowel Project (NSABP) B-14. J Natl Cancer Inst. 86:52737,1994.
11. Hemminki K, Rajaniemi H, Lindahl B, et al. Tamoxifeninduced DNA adducts in endometrial samples from breast
cancer patients. Cancer Res. 56:4374-7, 1996.
12. Hemminki K. DNA adducts, mutations, and cancer. Carcinogenesis. 14:2007-12, 1993.
13. O'Regan RM, Cisneros A, England GM, et al. Effects of the
antiestrogens tamoxifen toremifene, and ICI 182,780 on
endometrial cancer grovvth. J Natl Cancer Inst. 90:1552-8,
1998.
14. Tomas E, Kauppila A, Blanco G, et al. Comparison between the effects of tamoxifen and toremifene on the
uterus in postmenopausal breast cancer patients. Gynecol
Oncol. 59:261-6, 1995.
15. Saarto T, Blomgvist C, Ehnholm C, et al. Antiatherogenic
effects of adjuvant antiestrogens: a randomized trial
comparing the effects of tamoxifen and toremifene on
plasma lipid levels in postmenopausal vvomen vvith nodepositive breast cancer. J Clin Oncol. 14:429-33, 1996.
16. Gershanovich M, Garin A, Baltina D, et al. A phase III
comparison of two toremifene doses to tamoxifen in
postmenopausal vvomen vvith advanced breast cancer.
Eastern European Study Group. Breast Cancer Res Treat.
45:251-62, 1997.
17. Pyrhonen S, Valavaara R, Modig H, et al. Comparison of
toremifene and tamoxifen in post-menopausal patients
vvith advanced breast cancer: a randomized double-blind,
the "Nordic" phase III study. Br J Cancer. 76:270-7,1997.
18. Hayes DF, Van Zyl JA, Hacking A, et al. Randomized
comparison of tamoxifen and two separate doses of
toremifene in postmenopausal patients vvith metastatic
breast cancer. J Clin Oncol. 13:2556-66, 1995.
19. Vogel CL, Shemano I. Schoenfelder J, et al. Multicenter
phase II efficacy trial of toremifene in tamoxifen rafractory patients vvith advanced breast cancer. J Clin Oncol.
11:345-50, 1993.
5. McNeil C. in search of the perfect SERM: beyond
tamoxifen and raloxifene. J Natl Cancer Inst.90:956-7,
1998.
20. Holli K, Joensuu H, Valavaaro R, et al. Interim results of
the Finnish toremifene vs tamoxifen adjuvant trial. Breast
Cancer Res Treat. 50:283-5, 1998.
6. Fisher B, Costantino J. Highlights of the NSABP breast
cancer prevention trial. Cancer Control. 4:78-86, 1997.
21. McCague R, Parr IB, Haynes BP. Metabolism of the 4 iodo
derivative of tamoxifen by isolated rat hepatocytes. Demonstration that the iodine atom reduces metabolic conversion and Identification of four metabolites. Biochem
Pharmacol. 40:2277-83, 1990.
7. Benichou J, Gail MH, Mulvihill JJ. Graphs to estimate an
individualized risk of breast cancer. J Clin Oncol. 14:10310, 1996.
8. Fisher B, Costantino JP, VVİckerham Dl_, et al. Tamoxifen
for prevention of breast cancer: report of the National
Surgical Adjuvant Breast and Bovvel Project P-l Study. J
Natl Cancer Inst. 90:1371-8, 1998.
9. Andersson M, Storm HH, Mouridsen HT. Incidence of new
primary cancers after adjuvant tamoxifen therapy and radiotherapy for early breast cancer. J Natl Cancer Inst.
83:1013-17, 1991.
10. Kangas L, Nieminen AL, Blanco G, et al. A new triphenylethylene compound Fc-1157a, II: antitumor effects.
Cancer Chemother Pharmacol. 17:109-13, 1986.
22. Muttali ME, Bradbeer JN, Stroup GB, et al. Idoksifene: a
novel selective estrogen receptor modulator prevents
bone loss and lovvers cholesterol levels in ovariectomized
rats and decreases uterine vveight in intact rats. Endocrinology. 139:5220-4,1998.
23. Coombes RC, Haynes BP, Dovvsett M, et al. Idoksifene:
report of a phase I study in patients vvith metastatic
breast cancer. Cancer Res. 55:1070-4, 1995.
24. Ke HZ, Simmons HA, Pirie CM, et al. Droloksifene, a new
estrogen antagonist/agonist, prevents bone loss in ovari
ectomized rats. Endocrinology. 136:2435-41, 1995.
207
Canbay ve Köyüm
25. Bellmunt J, Sole L. European early phase II döşe finding
study of droloksifene in advanced breast cancer. Am J
Clin Oncol. 14:36-9, 1991.
26. Haarstad H, Gundersen S, Wist E, et al. Droloksifene: a
new anti-estrogen Phase II study in advanced breast can
cer. Açta Oncol. 31:425-8, 1992.
38. Tremblay A, Tremblay GB, Labrie C, et al. EM-800,!
novel antiestrogen, acts as a püre antagonist of the ta
scriptional functions of estrogen receptors alpha and bet
Endocrinology. 139:111-8, 1998.
39.
27. Rauschning W, Pritchard Ki. Droloksifene, a new antiestrogen: its role in metastatic breast cancer. Breast Cancer
ResTreat. 31:83-94, 1994.
28. Koh JI, Kubota T, Asanuma F, et al. Antitumor effect of
triphenylethylene derivative (TAT-59) against human
breast carcinoma ksenografts in nüde mice. J Surg On
col.;51:254-8, 1992.
29. Shibata J, Toko T, Saito H,
et al Estrogen agonistic/antagonistic effects of miproxifene phosphate (TAT59). Cancer Chemother Pharmacol. 46(2):172-81, 2000.
30. Stein RC, Dovvsett M, Cunningham DC, et al. Phase I/II
study of the anti-oestrogen zindoksifene (D16726) in the
treatment of advanced breast cancer. A Cancer Research
Campaign Phase I/II Clinical Trials Committee Study. Br 3
Cancer. 61:451-3, 1990.
31. Witte RS, Pruitt B, Tormey DC, et al. A phase I/II investigation of trioksifene mesylate in advanced breast cancer:
clinical and endocrinologic effects. Cancer. 57:34-9, 1986
32. Black U, Şato M, Rowley ER, et al. Raloksifene (LY139481
HCI) prevents bone loss and reduces serum cholesterol
vvithout causing uterine hypertrophy in ovariectomized
rats. J Clin Invest. 93:63-9,1994.
Lu Q, Nakmura J, Savinov A, et al. Expression of arara
tase protein and m essenger ribonucleic acid in im
epithelial cells and evidence of functional significanceı
locally produced estrogen in human breast cancers, Enrj
crinology. 137:3061-8, 1996.
40. Harvey HA. Emerging role of aromatase inhibitors indi
treatment of breast cancer. Oncology. 12(suppl 5):32
1998.
41. Brodie AM, Njar VC. Aromatase inhibitors and breal
cancer. Semin Oncol. 23:10-20, 1996.
42. Buzdar A, Jonat W, Hovvell A, et al. Anastrozole ver
megestrol acetate in the treatment of postmenopayd
vvomen with advanced breast carcinoma: results of as
vival update based on a combined analysis of data fr
two mature Phase III trials. Arimideks Study Group. C
cer. 83:1142-52, 1998.
43. Dombernovvsky P, Smith I, Falkson G, et al. Letrozol
new oral aromatase inhibitor for advanced breast can
double-blind randomized trial shovving a döşe effect
improved efficacy and tolerability compared with megei-l
trol acetate. J Clin Oncoll6:453-61, 1998.
33. Buzdar AU, Marcus C, Holmes F, et al. Phase II evaluation
of LY156758 in metastatic breast cancer. Oncology.
45:344-5, 1988.
44. Goss PE, VViner EP, Tannock IF, et al. North American j
Vorozole Study Group. Randomized phase III trial com- j
paring the new potent and selective third-generatior,
arom atase inhibitor vorozole with megestrol acetate iı
postmenopausal advanced breast cancer patients. J Clir,
Oncol. 17:52-63, 1999.
34. Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, et al. Effects of
raloksifene on bone mineral density, serum cholesterol
concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med. 337:1641-7, 1997.
45. Bergh J, Bonneterre J, Illiger HJ, et al. Vorozole (Rivizor)
versus aminoglutethimide (AĞ) in the treatment of postmenopausal breast cancer relapsing after tamoxifen. Proc
Annu Meet Am Soc Clin Oncol. 16:543a. Abstract., 1997,
35. Ettinger B, Black D, Cummings S, et al. Raloksifene re
duces the risk of incident vertebral fractures: 24-month
interim analyses. Osteoporos Int. 8(suppl 3):OR23. Abstract, 1998.
46. Thurlimann B, Castiglione M, Hsu-Schmitz SF, et al
Formestane versus megestrol acetate in postmenopausal
breast cancer patients after failure of tamoxifen: a ı
III prospective randomised cross över trial of second-ta
hormonal treatment (SAKK 20/90). Swiss Group for diniçal Cancer Research (SAKK). Eur J Cancer. 33:1017-24,
1997.
36. Cummings SR, Norton L, Eckert S, et al. Raloksifene
reduces the risk of breast cancer and may decrease the
risk of endometrial cancer in post-menopausal women:
two-year findings from the Multiple Outcomes of Ralok
sifene Evaluation (MORE) trial. Proc Annu Meet Am Soc
Clin Oncol. 17:2a Abstract 1998.
37. Howell A, DeFriend D, Robertson J, et al. Response to a
specific antioestrogen (ICI 182,780) in tamoxifenresistant breast cancer. Lancet. 345:29-30, 1995.
47.
Jones S, Vogel C, Arkhipov A et al Multicenter phase II
trial of exem estane as third line horm onal therapy of
postmenopausal women with metastatic breast cancer,
Aromasin Study Group, J Clin Oncol 17(11): 3418-25,
1999.
48. Lonning PE Pharmacology and clinical experience with
exemestane. Expert Opin Investig Drugs. 9(8): 1897905,2000.
Yazışma Adresi
Dr Emel Canbay
Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi
Genel Cerrahi Anabilim Dalı
58140 SİVAS