hormon etki mekanizması

1/30/2012
HORMONLAR
Hormon Biyokimyası
Prof.Dr.Dildar Konukoğlu
• Mikromolar konsantrasyonda etkili,
kimyasal, intersellüler mesenjerlerdir.
• İki veya daha fazla hücre arasında bilgi
taşıyan kimyasal maddelerdir
• Endokrin bezlerin spesifik hücreleri
tarafından sentez edilir
• Spesifiteleri reseptörlerinin varlığına
bağlıdır
Hormonların yapıları
Hormonların etkileri
• Amin yapısında hormonlar
– -Tirozin’den kaynaklı
•
•
•
•
Endokrin etki
Parakrin
Otokrin
Ekzokrin
• Peptit ve protein hormonlar
- Lipit yapılı hormonlar
Steroid hormonlar
Kolesterol’den kaynaklı
• Eikosanoid hormonlar
- Yağ asitlerinden (araşidonik asit) kaynak
Hormonların salgılanmalarının düzenlenmesi
HORMONLARIN SENTEZİ
Hormonlar iki mekanizma ile sentezlenirler:
1.Ribozomal sentez
1.
Sinir sistemi
2.
Negatif ve pozitif feedback mekanizmalar
3.
Vücut sıvılarının komposizyonlarındaki değişiklikler
2.Enzimatik sentez
Amino asit türevi hormonlar, steroid hormonlar ve
eikosanoidler
1
1/30/2012
HORMON SALINIMI
Cerrahi girişim ve anestezinin yarattığı
strese hormonal yanıt
Lipofilik hormonlar pasif difüzyonla salınım
Peptit/ protein yapılı hormonlar prohormon halinde zarsal
veziküller içinde depolanan hormonlar kalsiyum bağımlı
ekzositoz ile dolaşıma salınırlar.
Hormon proformunda depolanmışsa, salınımdan önce
proteoliz ile aktif hale çevrilir
Adrenal medulla hormonları ve sinir uçlarında bulunan
katekolaminler, kromaffin granüllerde ,
Tiroid hormonları tiroglobulin yapısında depolanır.
Vazopressin
Katekolamin
RAA
ACTH
Kortizol
GH
Prolaktin salgılamasında artış
Sempatik hiperaktivite
İnsülin salgılamasında azalma
Hormonların taşınmaları
• Hormonlar, kanda serbest veya proteinlere bağlı olarak
bulunurlar
• Çok küçük bir fraksiyon olan serbest hormonlar,
biolojik olarak aktifdir.
• Hidrofilik özellikli katekolaminler ve peptit/protein
yapılı hormonların büyük çoğunluğu serbest olarak
bulunurlar
• Hidrofobik özellikli tiroid hormonları ile steroid
hormonlar proteinlere bağlı olarak bulunurlar
Hormonların kanda kalış süresi
2 – 3 dakika
2 – 3 saat
2 – 3 gün
Hormonların yıkılımı
Steroid ve tiroid hormonları karaciğerde parçalayıcı
reaksiyonlar – İdrar veya dışkı ile atılım
Polipeptid hormonlar endositoz ile hücre içi
ve
lizozomal enzimlerle
10
Sinyal-iletim sisteminin özellikleri
Özgüllük
Sinyal molekülünün reseptör üzerindeki
bağlanma bölgesine tam uyumu
Duyarsızlaştırma
Reseptör aktivasyonu, reseptörü işlevsiz
hale getiren veya hücre yüzeyinden
uzaklaştıran bir geri besleme devresini
tetikler
İki sinyal, zıt etkiye sahipse düzenleyici
sonuç her iki reseptörden gelen verilerin
integrasyonu ile ortaya çıkar
Sinyal iletiminde, bir molekülün çok sayıda
molekülü aktive etmesi ve bu yolla her
aşamada aktifleşen molekül sayısının
katlanarak artması
Entegresyon
Amplifikasyon
Hormon reseptörleri
Reseptörün
lokalizasyonu
Hormon sınıfı
Etki
mekanizması
Hücre yüzeyi
reseptörleri (plazma
membranı)
Proteinler ve
peptidler,
katekolaminler,
eikosanoidler,
İkincil haberciler
Intrasellüler
reseptörler
(sitoplazma ve/veya
nukleus)
Steroidler ve tiroid
hormonları
Sorumlu
genlerdeki
transkripsiyonel
aktivasyonu
kontrol
2
1/30/2012
Hormon reseptörleri
Spesifik
Membranda veya hücre içinde yerleşirler
Fonksiyonu : Hormonu tanımak ,bağlamak ve hücreiçi
metabolik olayları denetleyecek sinyali oluşturmaktır.
Reseptörler glikoprotein yapılıdır.
Monomerik veya oligomerik yapı gösterebilirler.
.
YEDEK RESEPTÖRLER
Membran Reseptörleri
•
•
•
•
•
•
•
İyon kanal reseptörleri
Regülatör G protein gerektiren reseptörler
İntrensek enzimatik aktivite gösterenler
Tirozin kinaz
Serin-treonin kinaz
Guanilat siklaz
Tirozin kinaz-bağlı Reseptörler
RESEPTÖR SAYISININ KONTROLÜ
Cevap oluşumuna katkıda bulunmayan reseptörlere “YEDEK
RESEPTÖR” denir.
*Oysa hücre içi reseptörleri kullanan hormonlarda hormon
derişimi ile biyolojik cevabın şiddeti arasında daha yakın ilişki
vardır.
RESEPTÖR ve TAŞIYICI PROTEİNLER
Özellik
Reseptör
Transport
proteini
Derişim
Afinite
Çok düşük (birkaç
bin/hücre)
Çok yüksek
Çok yüksek (yaklaşık 109/ml)
düşük
Bağlanma özgüllüğü
Çok yüksek
düşük
Fizyolojik derişimde
satürasyon
Bağlanma tersinirliği
Evet
Hayır
evet
evet
Sinyal iletimi (biyolojik
cevap)
var
yok
*Homolog Regülasyon
*Heterolog Regülasyon:
G-protein bağımlı reseptörlere serpentin
reseptörleri denir
• Molekül ağırlığına gore;
•
Büyük G-proteini
•
Küçük G –proteini
• Plazma membranının sitozolik yüzeyinde bulunur
• -alt ünitesine guanin nükleotidleri bağlanır ve
aktivitesi GTP’ ye bağımlıdır.
3
1/30/2012
Hormonların sınıflandırılması
G-PROTEİNLERİNİN ORTAK
ÖZELLİKLERİ
•
•
•
•
•
•
İntegral membran proteinidir
Guanin nükleotidlerini (GTP, GDP) bağlar
Hormonun reseptöre bağlanması ile aktive olur
Bir efektör proteine/enzime kenetlenir
Bakteriyel toksinlerle aktiflenir
GTP analogları ile aktive edilir
Yapı
Solubilite
Plazmada Transport
protein
Plazma yarı ömrü
Grup I
Grup II
Steroid,
Tiroid H
Kalsitriol,
Retionidler
Lipofilik
Polipeptidler,
Protein,
Glikoprotein,
Katekolaminler
(+)
(-)
Hidrofilik
Uzun
Kısa
Reseptör
Hücre içi
Membran
Mediatör
HR kompleksi
İkinci haberciler
Hücresel Sinyal İletiminin
Temel Mekanizmaları
Hormon etki mekanizmaları
• 1- Reseptörü membranda olan hormonların
etki mekanizması
•
İkinci haberciler
•
Tirozin kinaz sistemini kullananlar
•
a- İkinci habercileri sentezi
•
b- Depolanmış iyonun mobilizasyonu
• 2- Reseptörü hücre içinde olan hormonların
etki mekanizması
cAMP
İkinci haberciler
•
•
•
•
•
cAMP
cGMP
Kalsiyum
Diaçil gliserol
Fosfotidil trifosfat
*ATP
Adenilat siklaz
3’, 5’-cAMP
* 3’, 5’-cAMP
5’-AMP
Fosfodiesteraz
4
1/30/2012
İkincil Haberci Olarak cAMP Kullanan Hormonlar
*Kortikotropin (ACTH)
*Kortikotropin-salgılatıcı hormon(CRH)
*Dopamin (D-1 reseptörleri)
*Epinefrin (b-adrenerjik)
*Folikül- stimule edici hormon (FSH)
*Glukagon
*Histamin (H-2)
*Luteinize edici hormon (LH)
*Melanosit stimule edici hormon (MSH)
*Paratiroid hormonu (PTH)
*Prostoglandin E1, E2
*Serotonin
*Somatostatin
*Tiroid stimule edici hormon (TSH)
R Regülatör
K
Katalitik
cAMP
İnaktif PK A
cAMP
FosfoProtein
R
K
R
ADP
K
Aktif PKA
ATP
Protein
Hücre içi cAMP Düzeyinin Kontrolü
cAMP
cAMP
+
P
CREB
-
CRE
Protein Fosfataz 1
DNA
•
•
•
•
•
•
•
•
1- Ligand/hormon derişiminin kontrolü
2- Reseptör aktivitesinin kontrolü
-Desensitizasyon (BARK)
-Down regülasyon
3- G ’nın aktivitesi/lokalizasyonunun kontrolü
(palmitoilasyon-depalmitoilasyon)
4- G ’nın GTPaz aktivitesi
5- Fosfodiesteraz enzimleri
Adenilat siklazı uyaranlar (Hs)
• alfa-alt ünitesinin GTP az aktivitesi bulunur
• Kolera toksini ; Gs alt ünitesinin-ADP
•
ribozilasyonu; Gs GTPaz inhibisyonu
• Boğmaca toksini ; Gi alt ünitesinin - ADP
•
ribozilasyonu ; Gi inhibisyonu
•
NET ETKİ; cAMP artar.
ACTH, ADH , CRH, FSH,LH , Glukagon , Kalsitonin
-adrenerjikler , HCG , LPH , MSH, PTH , TSH
Adenilat siklazı inhibe edenler (Hi)
Asetil Kolin , 2- adrenerjikler, Angiotensin II,
Opiyatlar,Somatostatin
5
1/30/2012
İkinci habercisi Kalsiyum ve /veya fosfotidil
inozitol olan sistem
•
Bu grup hormonlar hücre içi kalsiyum
konsantrasyonunu arttırırlar .
• Bu hormonların etkisi ile :
1- Ekstrasellüler ortamdan intrasellüler ortama
kalsiyum geçişini artar.
2- Hücre dışına kalsiyum iyonlarını atan aktif
kalsiyum pompası inhibe olur.
Artan Sitoplazmik Kalsiyum
a) Protein Kinaz C Aktivasyonu
b) Ca2+/Kalmodulin Kompleksi aktivasyonu
İkinci habercisi cGMP olan Guanilat
siklaz sistemi
İkincil Haberci Olarak Ca2+ Kullanan
Sinyal Molekülleri
Zarsal Guanilat Siklazlar
Asetil kolin (muskarinik M1)
a-1 Adrenerjik agonistler
Angiotensin II
GnRH
Oksitosin
Serotonin
Vazopressin
TRH
ANP
•
•
•
Sitoplazmik Guanilat Siklaz
Sitoplazmik Guanilat Siklazlar
ANP
ANP
ANP
ATP
ATP
1. Zarsal Reseptör Guanilat Siklazlar
2. Reseptör Olmayan Zarsal Guanilat
Siklazlar
GTP
cGMP
ATP
ATP
*Dimerik yapıda çözünür proteinlerdir.
*Yapısında hem grubu içerirler.
*NO, CO, OH ve çeşitli oksidanlarla
aktive olurlar.
6
1/30/2012
Sitokinler, LPS,
Oksidatif stres,
Metaller
Glukokortikoidler
HO-2
HO-1
Sitokinler,
LPS
iNOS
CO
Protein kinaz ile etki gösteren hormonlar
Glukokortikoidler
iNOS
NO
Endojen tirozin kinaz aktiviteli hormonlar
• İnsulin, IGF-I
• EGF ,FGF, NGF,PDGF
Guanilat Siklaz
Aktivasyonu
• Serin- Treonin kinaz aktiviteli hormonlar
TGF -
cGMP
Protein
Fosforilasyonu
İyon Kanalları
­cAMP
¯cAMP
Tirozin kinaz aktivatorleri
BÜYÜME HORMONU
JAK (inaktif)
• Growth hormon,
• Prolaktin,
• Eritropoetin
• Sitokin
• Leptin
• Sinyal iletiminde JAK kinazlar rol oynar
BÜYÜME H- RESEPTÖR
JAK-P (aktif)
STAT PROTEİN
GEN YAPISI
İNTRASELLÜLER RESEPTÖRLERE
BAĞLANAN HORMONLAR
• Bu grup hormonlar gen transkripsiyonlarını değiştirmek
yolu ile etki gösterir.
• Reseptörleri sitozolik veya nükleer olabilir.
• Steroid hormon ve D vitamini reseptörü sitozolde, tiroid
hormon ve retinoik asit reseptörleri nükleusta yerleşir.
• Steroid hormon reseptörleri hormonun yokluğunda
• şaperon (HSP 90) proteinler tarafından inaktif konumda
tutulur.
• Hormonun varlığında protein reseptörden ayrılır ve
hormon–reseptör kompleksi oluşur.
STAT-P
BÜYÜME H.-RESEPTÖR-P
(tirozin kinaz aktivitesi)
HRE, Glukokortikoid, minorelokortikoid,
progesteron ve androjenler için ortak
TRANSKRİPSİYONUN
BİTİŞ
BAŞLANGIÇ
BÖLGESİ
BÖLGESİ
5’
Transkripsiyonun
sıklığını düzenler
HRE
PROMOTER
GEN
3’
Başlangıç
Doğruluğunu
sağlar
REGÜLATÖR
BÖLGE
KATALİTİK
BÖLGE
(YAPISAL BÖLGE)
RNA POL-II’E
DUYARLI
7