Aetiology, assessment and medical therapy of CTEPH
advertisement
Kılavuzdaki Yenilikler ve Kombinasyonun Yeri Dr.Gülfer Okumuş İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları AD TK/ABT/0051/16 Bu sunum ile ilgili bir çıkar çatışmam yoktur. Güncellenen kılavuzdaki tanımlamalar, Öneri Sınıfları Pulmoner hipertansiyon - Tanım Sağ kalp kateterizasyonu • oPAB ≥ 25 mmHg • PVR ≥ 3 Wood Ü İstirahatte PAP ort 14± 3 mmHg. Normalin üst sınırı ise 20 mmHg. 21-24 mmHg arasındaki değerlerin klinik önemi belirsizdir Öneri Sınıfları 2015 Tavsiye sınıfları Tanım Anlam Sınıf I Belli bir tedavi veya işlemin kârlı, yararlı ve etkili olduğuna ilişkin kanıt ve/veya genel görüş birliği Endike/öneriliyor Sınıf II Belli bir tedavi veya işlemin yararlı/etkili olduğuna ilişkin çelişkili kanıtlar ve/veya farklı görüşler Sınıf IIa Kanıtların/görüşlerin ağırlığı yararlılık/etkililik yönünde Değerlendirilmeli Sınıf IIb Kanıtlar/görüşler yararlılık/etkililiği daha az destekliyor Değerlendirilebilir Sınıf III Belli bir tedavi ya da işlemin yararlı/etkili olmadığı, bazı durumlarda zararlı olabileceği yönünde kanıt ya da genel görüş birliği Önerilmiyor Öneri sınıfları kanıt düzeyleri 2015 Hemodinamik PH Tanımları 2015 PH Sınıflandırmasındaki Güncellemeler Pulmoner Hipertansiyon Sınıflandırması 2015 (ESC/ERS) 1- Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) 1.1 İdiyopatik 1.2 Kalıtsal 1.2.1 BMPR2 mutasyonu 1.2.2 Diğer mutasyonlar (kaveolin 1, KCNK3,endoglin…) 1.3 İlaçlara ve toksinlere bağlı 1.4 Diğer hastalıklarla bağlantılı (APAH) 1.4.1 Bağ dokusu hastalıkları 1.4.2 HIV enfeksiyonu 1.4.3 Portal hipertansiyon 1.4.4 Doğumsal kalp hastalığı 1.4.5 Şistozomiyaz 1’ Pulmoner venookluzif hastalık ve/veya pulmoner kapiller hemanjiyomatoz 1.1 İdiyopatik 1.2 Kalıtsal 1.2.1 EIF2AK4 mutasyonu 1.2.2 Diğer mutasyonlar 1.3 İlaçlara, toksinlere ve radyasyona bağlı 1.4 Diğer hastalıklarla bağlantılı (APAH) 1.4.1 Bağ dokusu hastalıkları 1.4.2 HIV enfeksiyonu 1’’ Yenidoğanın persistan pulmoner hipertansiyonu 2- Sol kalp hastalığına bağlı PH 2.1 Sol ventriküler sistolik işlev bozukluğu 2.2 Sol ventriküler diyastolik işlev bozukluğu 2.3 Valvüler hastalık 2.4 Konjenital / kazanılmış sol kalp akım onstrüksiyonu ve konjenital kardiyomiyopatiler 2.5 Konjenital / kazanılmış pulmoner ven stenozu 3-Akciğer hastalıklarına ve/veya hipoksiye bağlı PH 3.1 Kronik obstrüktif akciğer hastalığı 3.2 İnterstisyel akciğer hastalığı 3.3 Karma restriktif ve obstrüktif yapıda diğer pulmoner hastalıklar 3.4 Uykuda solunum bozuklukları 3.5 Alveoler hipoventilasyon bozuklukları 3.6 Kronik olarak yüksek irtifaya maruz kalmak 3.7 Gelişimsel anormallikler 4- Kronik tromboembolik PH ve diğer pulmoner arter obstrüksiyonları 4.1 Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon 4.2 Diğer pulmoner arter obstrüksiyonları 4.2.1 Anjiyosarkom 4.2.2 Diğer intravasküler tümörler 4.2.3 Arterit 4.2.4 Konjenital pulmoner arter stenozu 4.2.5 Parazitler (hidatik kist) 5- Mekanizmaları belirsiz ve/veya çok faktörlü PH 5.1 Hematolojik bozukluklar: miyeloproliferatif bozukluklar, splenektomi, kronik hemolitik anemi 5.2 Sistemik bozukluklar: sarkoidoz, pulmoner histiositoz, lenfanjiyoleiomiyomatoz 5.3 Metabolik bozukluklar: glikojen depo hastalığı, Gaucher hastalığı, tiroid bozuklukları 5.4 Diğerleri: Pulmoner tümöral trombotik mikroanjiyopati, fibröz mediastinit, kronik böbrek yetmezliği (diyalize bağımlı veya değil), segmental pulmoner hipertansiyon PH Tanı Algoritmasındaki Güncellemeler Semptomatik hastalarda PH düşündüren Ekokardiyografik değişkenler (2015) PH’a işaret eden semptomlar/belirtiler/hikaye Tanısal algoritma 2009 Non-invazif değerlendirme PH ile uyumlu mu? Evet Diğer nedenleri araştırın ve/veya yeniden kontrol edin Hayır Yaygın PH nedenlerini göz önünde bulundurun Grup 2: Sol kalp hastalığı? Grup 3: Akciğer hastalıkları ve/veya hipoksi? Hikaye, Semptomlar, Belirtiler, EKG, Akciğer grafisi, TTE, SFT, HRCT Grup 2 ya da 3: tanı doğrulandı Evet Şiddetle “orantılı” PH Evet “orantısız” PH Hayır Altta yatan hastalığı tedavi et ve progresyonu takip et V/Q sintigrafisi isteyin Diğer nedenleri araştırın Segmental perfüzyon defektleri Grup 4: KTEPH’i göz önünde bulundurun Evet Hayır Hayır Diğer yaygın olmayan nedenleri göz önünde bulundurun PVOH/PKH’yi göz önünde bulundurun oPAB ≥25 mm Hg PKB ≤15 mm Hg Sağ KK (PAH olasılığı) gerçekleştirin Evet Tanıya yönelik spesifik testler Klinik belirtiler, HRCT, ANA PVOH PKH Hikaye BDH İlaçlar toksinler HIV Testi HIV Fizik muayene, Şistosomiyazis Fizik muayene, Laboratuvar Diğer grup 5 TTE, US, KFT analizi TEE, KMR Kronik Hemoliz Porto Pulmoner KKH İdiyopatik ya da Kalıtsal PAH BMPR2, ALK1, Endoglin (KHT) Aile hikayesi ESC-ERS Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension (European Heart Journal 2009;doi:10.1093/euheartj/ehp297) Tanısal Algoritma (2015) PH Risk Değerlendirmesindeki Güncellemeler PAH’ta hastalık şiddet, stabilite ve prognozun değerlendirilmesi açısından kanıtlanmış öneme sahip parametreler (2009) Daha iyi prognoz Prognozun belirleyicileri Daha kötü prognoz Yok Sağ V yetmezliği klinik kanıtı Var Yavaş Semptomların ilerleme hızı Hızlı Yok Senkop Var I, II WHO-Fonksiyonel Sınıf IV Daha uzun (>500 m)a 6DYT Daha kısa (<300 m) Pik O2 tüketimi >15 mL/dak/kg Kardiyopulmoner egzersiz testi Pik O2 tüketimi <12 mL/dak/kg Normal ya da normale yakın BNP ve NT-proBNP seviyeleri Çok yüksek ve yükselmeye devam etmekte Perikardiyal efüzyon yok TAPSEb >2,0 cm Ekokardiyografik bulgularb Perikardiyal efüzyon mevcut TAPSEb <1,5 cm Sağ AB <8 mmHg ve Kİ ≥2,5 L/dak/m2 Hemodinamik parametreler Sağ AB >15 mmHg ve Kİ ≤2,0 L/dak/m2 Galiè N et al.ESC-ERS Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension Eur Heart J 2009;30(20):2493-537 Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonda risk değerlendirmesi (2015) Prognoz belirleyicileri (Tahmini 1 yıllık mortalite) Sağ kalp yetmezliğinin klinik bulguları Semptomların ilerlemesi Düşük –risk < %5 Orta-risk % 5-10 Yüksek-risk > % 10 Yok Yok Var Yok Yavaş Hızlı Senkop Yok Nadiren senkop Tekrarlayan senkop WHO fonksiyonel sınıf I,II III IV >440 m 165-440 m <165 m Kardiyopulmoner egzersiz testi NT-proBNP plazma düzeyleri Pik VO2 > 15ml/dk/kg (tahm.> % 65) VE/VCO2 eğim < 36 Pik VO2 11-15 ml/dk/kg (tahm. % 35-65) VE/VCO2 eğim 36-44.9 Pik VO2 <11 ml/dk./kg (tahm. < % 35) VE/VCO2 ≥45 BNP <50ng/l NT-proBNP <300 ng/ml BNP 50-300 ng/l NT-proBNP 300-1400ng/l BNP>300 ng/l NT-proBNP > 1400ng/l Görüntüleme (EKO,KMR) SğA alanı <18 cm² Perikardiyal efüzyon yok SğA alanı 18-26 cm² Perikardiyal efüzyon yok ya da minimal Sağ atriyal basınç 8-14 mmHg Kardiyak indeks 2.0-2.4 l/dk./m² S VO2 % 60-65 SğA alanı >26 cm² Perikardiyal efüzyon var Sağ atriyal basınç > 14 mmHg Kardiyak indeks <2.0 l/dk./m² S VO2 < % 60 6DYM Hemodinami Sağ atriyal basınç <8 mmHg Kardiyak indeks ≥2.5 l/min/m² SvO2> % 65 Tedavi hedefleri ve takip stratejisinde amaç düşük risk kriterlerine ulaşmaktır. PH Takibindeki Güncellemeler Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarının izlemi için önerilen değerlendirmeler ve zamanlamalar (2009) Klinik Değerlendirme WHO FS EKG 6DYT† KPET† BNP/NT-proBNP EKO SKK ‡ Önerilir § Uygulanmalıdır Tedavi öncesi 3-6 ayda bir* Tedavi başlangıç ya da değişiminden 3-4 ay sonra Klinik kötüleşmede √ √ √ √ √ √ √ √ √‡ √ √ √ √ √ √§ √ √ √ √ √§ √ Galiè N et al.ESC-ERS Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension Eur Heart J 2009;30(20):2493-537 Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarının izlemi için önerilen değerlendirmeler ve zamanlamalar (2015) Başlangıçta 3–6 ayda bira Tıbbi değerlendirme ve fonksiyonel sınıfın saptanması EKG 6DYT/Borg dispne skoru KPET EKO Temel labb Genişletilmiş labc Kan gazı analizid Sağ kalp kateterizasyonu 6-12 ayda bira Tedavi değiştirildikten 3-6 ay sonraa Klinik kötüleşme olması durumunda + + + + + + + + + + + + + + + + +e + + + +e +e + + + + + + + + + + + + +f + geçen süreler hasta gereksinimlerine uyarlanacaktır. lab, kan sayımı, INR (K vitamini antagonistleri alan hastalarda), serum kreatinin, sodyum, potasyum, ASAT/ALAT (ERA alan hastalarda), bilirubin ve BNP/ NT-proBNP’yi içerir. cGenişletilmiş lab TSH, troponin, ürik asit, demir durumu (demir, ferritin, çözünür transferrin reseptörü) ve kişisel hasta gereksinimlerine göre diğer değişkenleri içerir. dArteriyel veya arteriyelize edilmiş kapiller kanda; stabil hastalarda ya da KGA bulunmayan durumlarda periferik oksijen satürasyonuyla değiştirilebilir. eDüşünülmelidir. fBazı merkezler, SKK'leri, izleme sırasında düzenli aralıklarda gerçekleştirir. aArada bTemel PH Tedavisinde Güncellemeler Tedavi Stratejisi 2015 1. Genel önlemler, destek tedavisi, PH merkezlerine sevk ve kronik KKB tedavisi endikasyonu için vazoreaktivite testi 2. Vazorektif hastalarda yüksek doz KKB tedavisi, vazoreaktif olmayan hastalarda prognostik risk, öneri ve kanıt düzeyine göre spesifik PAH tedavisi 3. Başlangıç tedavisine olan yanıta göre, onaylanmış ilaçların kombinasyonları ve akciğer nakli TEDAVİ ALGORİTMASI 2009 BAŞLANGIÇ TEDAVİSİ FS II FS III FS IV IA Ambrisentan, Bosentan, Sildenafil Ambrisentan, Bosentan, Sitaksentan, Sildenafil, Epoprostenol iv, İnhale iloprost Epoprostenol iv IB Tadalafil Tadalafil Treprostinil sk-inhale Ambrisentan, Bosentan, Sitaksentan, Sildenafil, Tadalafil, İloprost inhale-iv, Treprostinil sk-inhale, Başlangıç kombinasyon tedavisi Sitaksentan İloprost iv, Treprostinil iv Öneriler IIaC IIbB Beraprost Yetersiz klinik yanıt Yetersiz klinik yanıt Balon atriyal septostomi (I-C) ve/veya Akc transplantasyonu (I-C) Sekansiyel kombinasyon tedavisi (IIa-B) ERA + + Prostanoidler + PDE5i ESC-ERS Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension (European Heart Journal 2009;doi:10.1093/euheartj/ehp297) PAH Tedavi Algoritması 2015 Endotelin Prostasiklin Endotel hücreleri Pre-proendotelin Nitrik oksit Damar lümeni Araşidonik asit L-arginin L-sitrullin Endotelin reseptörü A Endotelin-1 Eendotelin reseptör Ambrisentan antagonistleri Prostasiklin (prostaglandin I2) Nitrik oksit Endotelin reseptörü B Vazodilatasyon ve antiproliferasyon Düz kas hücreleri 2 Proendotelin Bosentan Masitentan cGMP Fosfodiesteraz tip 5 Prostaglandin I Epoprostenol İlioprost Treprostinil Beraprost Prostasiklin Eksojen Riociguat nitrik oksit cAMP Selexipag türevleri Vazodilatasyon ve antiproliferasyon Vazodilatasyon ve antiproliferasyon Sildenafil Tadalafil Fosfodiesteraz Vardenafil tip 5 inhibitörü Humbert. NEJM 2004 PAH Hastalarında Monoterapi 2015 Kombinasyon tedavisi Kombinasyon Tedavileri • Farklı etki mekanizmalarının beraber kullanılması tek bir molekülle elde edilemeyecek etkinlik ortaya koyabilir. • Kombinasyon tedavileri, epoprostenol gibi yan etki riski yüksek moleküllere olan ihtiyacı azaltarak yan etki profilini iyileştirebilir. • Ardışık yaklaşım mı, başlangıç kombinasyonu mu daha avantajlı Kombinasyon Tedavisi Önerileri ESC /ERS 2015 FC II-III ve IV hastalarda başlangıç tedavisi olarak upfront kombinasyon önerilmektedir. Tedaviye yeterli yanıt alınamayan hastalarda ardışık kombinasyon önerilmektedir. Nice 2013 Yetersiz klinik cevap durumunda kombinasyon tedavisi önerilmektedir. FC III/IV hastalarda başlangıç kombinasyon tedavisi değerlendirilebilir. Dana point 2008 Monoterapi ile yetersiz klinik cevap gösteren hastalarda kombinasyon tedavisi değerlendirilmelidir. FC IV’te başlangıç kombinasyon tedavisi değerlendirilmelidir. Venedik 2003 Kombinasyon tedavileri, monoterapi ile iyileşme gösteremeyen veya kötüleşen hastalarda değerlendirilebilir. PAH hastalarında başlangıçta (Upfront) kombinasyon tedavisi 2015 Sınıf-Seviye Ölçüm/tedavi WHO-FS II WHO-FS III WHOFS IV I B I B II b C IIa C IIa C II b C Bosentan + sildenafil + IV epoprostenol - - IIa C II a C Bosentan + IV epoprostenol - - IIa C II a C Diğer ERA veya PDE-5i + subkutan treprostinil IIb C II b C Diğer ERA veya PDE-5i + diğer IV prostosiklin analogları IIb C II b C Ambrisentan + Tadalafil Diğer ERA + PDE-5i PAH Hastalarında Ardışık Kombinasyon Tedavisi 2015 Sınıf-Seviye Ölçüm/tedavi WHO-FS II WHO-FS III WHO-FS IV Sidenafile eklenen macitentan I B I B IIa C Bosentana eklenen riociguat I B I B IIa C ERA’ya veya PDE-5i’ye eklenen seleksipag I B I B IIa C Epoprostenole eklenen sildenafil - - I B IIa B Sildenafile veya bosentana eklenen inhale treprostinil IIa B IIa B IIa C Bosentana eklenen inhale iloprost IIb B IIb B IIb C Bosentana eklenen tadalafil IIa C IIa C IIa C Sildenafile eklenen ambrisentan IIb C IIb C IIb C Epoprostenole eklenen bosentan - - IIb C IIb C Sildenafile eklenen bosentan IIb C IIb C IIb C Bosentana eklenen sildenafil IIb C IIb C IIb C Diğer ikili kombinasyonlar IIb C IIb C IIb C Diğer 3’lü kombinasyonlar IIb C IIb C IIb C Sildenafile veya PDE-5i’ye eklenmiş riociguat III B III B III B PAH Tedavi Algoritması 2015 PAH tedavisi PH merkezlerinin multidisipliner bir tedavi vermeleri önerilmektedir (kardiyoloji, göğüs hastalıkları, uzman hemşire, radyolog, psikolojik ve sosyal destek) I C Daha önce tedavi almamış, düşük-orta risk PAH hastalarında onaylı ilaçların monoterapisi önerilmektedir. I A Daha önce tedavi almamış, düşük-orta risk PAH hastalarında onaylı ilaçların kombinasyonu önerilmektedir. I B Monoterapiye veya kombinasyon tedavisine yeterli cevap vermeyen hastalarda ardışık kombinasyon tedavisi önerilmektedir. I B Yeni kılavuz ile: • Post-kapiller PH alt grupları için yeni hemodinamik parametreler eklenmiştir. PAH tanımına PVR eklenmiştir. • Klinik sınıflamalar güncellenmiştir. • Tanısal algoritma güncellenmiş ve tarama stratejileri önerilmiştir. • PH'li hastaların yönetiminde uzman sevk merkezlerinin önemi vurgulanmıştır. • PAH şiddetinin değerlendirmesi, tedavileri ve hedefleri güncellenmiştir. Teşekkürler….
