Birkan Sönmez - Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi
advertisement
T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ MEME KANSERİ VE TEDAVİ YÖNTEMLERİ Hazırlayan Birkan SÖNMEZ Danışman Prof. Dr. Hatice ÖZBİLGE Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2012 KAYSERİ i T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ MEME KANSERİ VE TEDAVİ YÖNTEMLERİ Hazırlayan Birkan SÖNMEZ Danışman Prof. Dr. Hatice ÖZBİLGE Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2012 KAYSERİ i BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Birkan SÖNMEZ ii “Meme Kanseri ve Tedavi Yöntemleri” adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ne uygun olarak hazırlanmış ve Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Tezi Hazırlayan Danışman Birkan SÖNMEZ Prof. Dr. Hatice ÖZBİLGE Eczacılık Mikrobiyoloji ABD Başkanı Prof. Dr. Hatice ÖZBİLGE ONAY: Bu tezin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı’nın …./…./……. tarih ve ………….. sayılı kararı ile onaylanmıştır. …./…./…….. Prof.Dr. Müberra KOŞAR Dekan iii TEŞEKKÜR Tez çalışmam boyunca gerekli bütün yardım, tavsiye ve yönlendirmeleri yapan ilgi ve anlayışını hiç eksik etmeyen, birlikte çalışmaktan onur ve mutluluk duyduğum danışman hocam Sn. Prof. Dr. Hatice Özbilge’ ye çok teşekkür ederim. Ayrıca desteklerinden ve katkılarından dolayı Sn. Prof. Dr. Müberra Koşar’ a teşekkür ederim. Tüm hayatım boyunca bana hep destek olan ve yaptıkları fedakarlıklarla bugünlere gelmemi sağlayan çok değerli anneme, babama, ağabeyime, çalışmalarım boyunca hep yanımda olan Tuba Cebeci ‘ ye çok teşekkür ederim. iv MEME KANSERİ VE TEDAVİ YÖNTEMLERİ Birkan SÖNMEZ Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Bitirme Tezi, Mayıs 2012 Danışman: Prof. Dr. Hatice ÖZBİLGE ÖZET Dünya geneli açısından bakıldığında; meme kanserinin kadınlarda en sık görülen kanser türü olduğu ifade edilmektedir. Meme kanserinin gerek hastanın gerekse yakınlarının sağlığı üzerinde fiziksel, sosyal ve ruhsal etkilerinin bulunması ve ilerleyen evrelerinde tedavi edilme şansının azalması; hastalığın erken evrede teşhis edilmesi için, memede görülen olası belirtilerin dikkate alınmasını ve herhangi bir şikayetle karşılaşıldığında zaman kaybedilmeden hekime başvurulmasını gerekli kılmaktadır. Meme kanserinin insan hayatı açısından taşıdığı riskler göz önüne alındığında; kendi kendine meme muayenesi yapılmasının, klinik meme muayenesi yapılmasının, mamografi çektirilmesinin ve gerekli görüldüğü hallerde de ultrasonografi ile manyetik rezonans gibi ilave tarama yöntemlerinin kullanılmasının önemi bir kez daha ortaya çıkmaktadır. Meme kanserinin erken dönemde teşhis edilmesinde büyük önem taşıyan bu yöntemlerin uygun bir şekilde kullanımının, meme kanserinin tedavi olanağını yükseltmekle birlikte, bu hastalığa bağlı olarak görülen ölümlerin azaltılmasında da etkili olacağı düşünülmektedir. Meme kanseri tedavi edilebilir bir hastalıktır. Erken yakalandığında tamamen bu hastalıktan kurtulmak mümkün olabilir. Meme kanserinin bugün bilinen en etkin tedavisi tümörün ve tümörden kopan tümör hücrelerinin yayıldığı lenf nodlarının cerrahi olarak çıkarılmasıdır. Bununla birlikte kanser hücrelerini öldürmek veya çoğalmalarını engellemek için yüksek enerjili x-ışınları veya diğer türde radyasyonun kullanıldığı bir kanser tedavisi türü olan radyoterapi, antikanser ilaçlarının kullanılarak tümörlerin büyümesinin önlenmesi ya da kontrol altına alınmasını sağlayan kemoterapi kullanılan tedavi türleridir. Meme kanseri başta olmak üzere bazı kanserlerin gelişiminde hormonların önemli rolü vardır. Meme kanseri tedavisinde en yeni tedavi biçimi endokrin tedavidir. ABD’ de erkeklerde görülen kanserlerin %20 ‘si, kadınlarda görülenlerin %40 ‘ı hormona duyarlı dokulardan gelişmektedir. Meme kanseri gelişiminde başlıca etkili olan hormonlar östrojen ve progesterondur. Anahtar Kelimeler: Meme Kanseri, Meme Kanserinin Belirtileri, Erken Tanı Yöntemleri, Cerrahi Tedavi, Radyoterapi, Kemoterapi, Endokrin Tedavi v BREAST CANCER AND ITS TREATMENT METHODS Birkan SÖNMEZ Erciyes University, Faculty of Pharmacy Thesis, May 2012 Supervisor: Prof. Dr. Hatice ÖZBİLGE ABSTRACT Breast cancer is the most common type of cancer seen in women in the world in general. Breast cancer affects the patient and her relatives physically, socially and emotionally. The chance of being able to treat breast cancer is less in advanced stages so to be able to diagnose it in the earliest stage women need to report to their physician without delay signs seen in the breast or any other symptoms. When the risk to life from breast cancer is taken into consideration the importance of doing breast self examination getting clinical breast examination, having mammography done, and when indicated having advanced screening methods, such as ultrasound and magnetic resonance imaging done is reinforced. The appropriate implementation of these methods, which are so important in the early diagnosis of breast cancer, not only improves the opportunity for treatment of breast cancer but also has an effect on decreasing deaths from this disease. Breast cancer is a curable disease. it is possible to completely get rid of the disease with early detection. the most effective treatment of breast cancer is surgical removing tumor cells and lymph nodes. Furhermore, killing cancer cells and preventing the proliferation via high-energy x-rays and in which other types of radiation used is a type of cancer treatment called radiotherapy and chemotherapy which is tumor growth inhibition or the control that allows them to be taken under control ensuring by anticancer drugs are types of treatment are used. Hormones have an important role at development some cancer types and especially breast cancer. Endocrine treatment of breast cancer is the newest treatment form. İn united states, cancers which is seen in men %20 and women %40 is developing from hormone sensitive tissue. Estrogen and progesterone are mainly responsible at development of breast cancer. Key Words: Breast Cancer, Breast Cancer Symptoms, Early Detection Methods, Surgical Treatment, Radiotherapy, Endocrine Therapy vi İÇİNDEKİLER BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK ..................................................................................i KABUL ONAY................................................................................................................ii TEŞEKKÜR ...................................................................................................................iii ÖZET...............................................................................................................................iv ABSTRACT .....................................................................................................................v İÇİNDEKİLER ..............................................................................................................vi TABLO LİSTESİ .........................................................................................................viii ŞEKİL LİSTESİ .............................................................................................................ix KISALTMALAR ............................................................................................................x 1. GİRİŞ VE AMAÇ ........................................................................................................i 2. GENEL BİLGİLER ....................................................................................................2 2.1. MEME....................................................................................................................2 2.1.1. Meme Yapısı ...................................................................................................2 2.1.2. Meme Anatomisi.............................................................................................2 2.1.3. Memenin Embriyolojisi ..................................................................................4 2.1.4. Meme Fizyolojisi ............................................................................................4 2.2. MEME KANSERİ .................................................................................................6 2.2.1. Meme Kanserinin Epidemiyolojisi .................................................................6 2.2.2. Meme Kanserinde Risk Faktörleri ..................................................................8 2.2.3. Meme Kanserinin Belirtileri .........................................................................11 2.2.4. Meme Kanserinin Patolojisi..........................................................................13 2.2.5. Meme Kanserinde Tanımlanması ve Meme Kanserinde Erken Tanı ...........14 2.2.6. Meme Kanserinde Tarama Yöntemleri.........................................................16 2.2.6.1. Kendi Kendine Meme Muayenesi Yapılması ........................................18 2.2.6.2. Klinik Meme Muayenesi Yapılması ......................................................22 2.2.6.3. Mamografi Çektirilmesi .........................................................................23 vii 2.2.7. Meme Kanserinde Evreleme .........................................................................25 2.3. MEME KANSERİ TEDAVİSİ ............................................................................29 2.3.1. Lokal Tedavi .................................................................................................30 2.3.1.1. Cerrahi Tedavi........................................................................................30 2.3.1.1.1. Mastektomi......................................................................................30 2.3.1.1.2. Meme Koruyucu Cerrahi.................................................................33 2.3.1.1.3. Onkoplastik Cerrahi ........................................................................34 2.3.1.2. Radyoterapi ............................................................................................34 2.3.2. Meme Kanserinde Sistemik Tedavi ..............................................................36 2.3.2.1. Kemoterapi.............................................................................................36 2.3.2.1.1. Kemoterapinin Verilme Şekilleri ....................................................38 2.3.2.1.2. Kanser Kemoterapisi İlaçları ve Özellikleri....................................39 2.3.2.1.3. Kemoterapinin Potansiyel Yan Etkileri ..........................................48 2.3.2.2. Endokrin Tedavi.....................................................................................50 2.3.2.2.1. Selektif östrojen modülatörleri........................................................52 2.3.2.2.2. Aromataz inhibitörleri.....................................................................56 2.3.2.2.3. LHRH Analogları............................................................................57 2.3.2.2.4. Antiandrojenler ...............................................................................58 3. TARTIŞMA VE SONUÇ..........................................................................................59 KAYNAKLAR ..............................................................................................................64 ÖZGEÇMİŞ...................................................................................................................76 viii TABLO LİSTESİ Tablo 2.1. Meme Kanserinde Amerikan Kanser Birliği Tarafından Önerilen Meme Kanseri Tarama Rehberi ................................................................................................ 17 Tablo 2.2. Evrelere göre 5 yıllık sağ kalım oranı ........................................................... 29 Tablo 2.3. Kanser Kemoterapisi İlaçları......................................................................... 41 Tablo 2.4. Meme kanseri tedavisinde kullanılan kemoterapi kombinasyonları............. 47 Tablo 2.5. Endokrin tedavide kullanılan ilaçların sınıflandırılması ............................... 52 ix ŞEKİL LİSTESİ Şekil 2.1. Meme anatomisi ............................................................................................... 3 Şekil 2.2. Meme Kanserinin Uyarıcı Belirtileri .............................................................. 13 Şekil 2.13. Modifiye radikal mastektomi........................................................................ 19 Şekil 2.14. Lumpektomi.................................................................................................. 20 Şekil 2.3. Kendi Kendine Meme Muayenesinde Memelerin Eller Kalçalarda İken Gözlemlenmesi ............................................................................................................... 20 Şekil 2.4. Kendi Kendine Meme Muayenesinde Memelerin Eller Havada İken Gözlemlenmesi ............................................................................................................... 21 Şekil 2.5. Elle Muayenede Yukarıdan Aşağı - Aşağıdan Yukarı Tarama Yöntemi ....... 21 Şekil 2.6. Elle Muayenede Farklı Tarama Yöntemleri ................................................... 22 Şekil 2.7. Yatar Pozisyonda Elle Muayenede Sağ Memenin Değerlendirilmesi ........... 25 Şekil 2.8. Memelerin Ayakta Elle Değerlendirilmesi .................................................... 26 Şekil 2.9. Erken evre meme kanseri (duktal karsinoma insitu ) ..................................... 32 Şekil 2.10. Kanserin kanalın dışına sıçraması ve yakınındaki meme dokusuna yayılması. ........................................................................................................................ 32 Şekil 2.11. Sentinel Lenf Bezi Biyopsisi ........................................................................ 33 Şekil 2.12. Total Mastektomi.......................................................................................... 34 x KISALTMALAR İDK İnvaziv duktal karsinom İLK İnvaziv lobuler karsinom KKMM Kendi kendine meme muayenesi KMM Klinik meme muayenesi SB Sağlık Bakanlığı LCIS Lobular karsinoma in situ DCIS Duktal karsinoma in situ AKD Amerikan Kanser Derneği HRT Hormon replasman tedavisi SEER Surveillance Epidemiology and End Results Program HDL High-density lipoprotein ER Östrojen SERM Selektif östrojen reseptörleri LH Lüteinleştirici hormon DSÖ Dünya Sağlık Örgütü CMF tedavisi Cyclophosphamide + Methotrexate + Fluorouracil CAF tedavisi Cyclophosphamide + Fluorouracil.+Doksorubisin AC tedavisi Cyclophosphamide + Doksorubisin i 1. GİRİŞ VE AMAÇ Meme kanseri memenin yapısında meydana gelen kötü huylu bir gelişim olarak tanımlanmaktadır. (1,2). Meme kanseri kadınlarda en sık görülen kanserdir ve birçok ülkede özellikle de batı ülkelerinde kanserden olan ölümlerin başlıca nedenleri arasında sayılmaktadır. Kanser türleri açısından bakıldığında, meme kanserinin birçok ülkede kadınların sağlığını etkileyen önemli bir kanser türü olduğu ifade edilmektedir. (3). Meme kanseri arama yapılabilen ve subklinik halde iken tanı konulabilen az sayıdaki maligniteden birisidir. Pek çok kanserde olduğu gibi meme kanserinde de tanı ve tedaviyle ilgili pek çok farklı branşı ilgilendiren multidisipliner bir yaklaşım söz konusudur. Çağımızın önemli sağlık sorunlarından biri olan kanserin ülkemizde görülme sıklığı giderek artmaktadır. (4). Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) verilerine göre; 5 yaşından sonra, gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde ilk üç ölüm nedeninden birisinin kanser olduğu, tüm ölümlerin %10’ unun kanser nedeni ile meydana geldiği, dünyada her yıl 6.4 milyon yeni kanser vakasının ortaya çıktığı ve 4.8 milyon kişinin kanser nedeni ile öldüğü belirtilmektedir. Kadınlarda en sık görülen ve mortalite oranı yüksek olan meme kanserinin, nadir olarak erkeklerde de görülebileceği fakat erkekler arasındaki yaygınlığının kadınlara oranla oldukça düşük olduğu ve kadınlara özgü bir hastalık olarak süregeldiği bilinmektedir. Bu bilgilerden hareketle hazırlanan bu makalede çağımızın önemli hastalıklarından biri olarak kabul edilen meme kanserinin epidemiyolojisi, belirtileri, evrelendirilmesi, tarama yöntemleri, risk faktörleri, tanı ve tedavi yöntemleri ele alınacaktır. 2 2. GENEL BİLGİLER 2.1. MEME 2.1.1. Meme Yapısı Memeler toraksın üzerinde ve sternumun iki yanında 2. ve 6. kostalar arasında yer alır. Her bir meme tabanı pektoralis major ve pektoralis minör kasları üzerine oturur. Meme bezinin önün de yüzeyel fasya, arkasında derin fasya bulunur. Meme derisinden derin fasyaya doğru uzanan ligamentlere “cooper ligamentleri “denir. Bu ligementler memeyi yerine tespit ederler. Kanserin gerek yayılma gerekse ilk belirtilerini ortaya koymada önem taşırlar. Meme lobüller (süt bezleri) ve ductuslar (süt kanalları) olmak üzere iki kısımdan oluşur. Lobüller ve ductuslar arası boşluğu destek ve yağ dokusu doldurmaktadır. Memede süt salgılayan bölüm lobüller, ductuslar ile memenin tam ortasında bulunan areola denilen koyu renkli bölgede meme başına açılırlar. Meme de lobüllerin birleşmesiyle loplar oluşur. (5). Meme başı çevresi areola denen sirküler pigment alandan oluşur. Aerola epitelinde küçük tüyler, yağ ve ter bezleri aksesuar meme bezleri bulunur. Ayrıca areola çevresinde motgomeri bezleri (küçük yumrular) bulunmaktadır. (6). Meme dokusu en fazla üst dış kadranda bulunur. Aksiller bölgeyi de kapsayan üst dış kadranda geniş ölçüde meme dokusu bulunması bu bölümde tümörlerin daha fazla oluşmasına neden olur. Gebelik ve laktasyon sırasında östrojen, progestron ve prolaktinin etkisi ile memeler büyür. (5,6). 2.1.2. Meme Anatomisi Meme glandının boyutları kişiden kişiye değişiklik gösterir. Laktasyon döneminde olmayan ortalama bir meme 150-225 gr ağırlığındadır. Laktasyon dönemindeki bir memenin ağırlığı ise 500 gr’ı geçebilir. Matur kadın memesi, superiorda ikinci ya da 3 üçüncü kaburgalar seviyesinden, inferiorda altıncı ya da yedinci kaburgalar seviyesindeki memealtı kıvrımına kadar uzanır. Lateralinde, anterior ya da mid-aksiller çizgi, medialinde sternumun lateral sınırı yer alır. Memenin aksiller kuyruğuna ‘’Spence’’ adı verilir. Aksiller kuyruk anterior aksiler kıvrıma kadar uzanır. Memenin üst yarısı, özellikle de üst dış kadranı diğer kadranlardan daha fazla glanduler doku içerir. (7). Erişkin bir kadında memeler koni şeklindedir. Memelerin şekil ve büyüklükleri, içerdikleri yağ dokusunun miktarına bağlı olarak değişiklik gösterir. (8). Her iki meme arasında büyüklük farkının bulunması sıklıkla görülen bir durumdur. Genelde altta yatan endokrin bir anomali bulunmaz ancak bu büyüklük farkının bir tümöre bağlı olup olmadığının araştırılması gerekir. Kadınların çoğunda menstruasyonun başlamasından önce memelerin büyüklüğünde, yoğunluğunda ve nodülaritesinde bir artma saptanır. Bu artıştaki en önemli etken memelerdeki sıvı birikimidir. Total meme hacmi menstrüel siklusun 6. ve 15. günleri arasında en düşük düzeydedir.(9) Memenin yukarı-aşağı çapı ortalama 10-12 cm ve santral bölgede maksimum kalınlığı yaklaşık 5-7 cm’dir. Laktasyonda olmayan bir memenin ağırlığı 150-200 gr ve laktasyonda ise 400-500 gr kadardır. (9). Şekil 2.1. Meme anatomisi (8) 4 2.1.3. Memenin Embriyolojisi İnsanlarda embriyonel hayatın 6. haftasında aksilladan inguinal bölgeye doğru bir çizgi şeklinde uzanan ektodermal bir kalınlaşma olur. Süt çizgisi olarak isimlendirilen bu oluşumun alt 2/3’ü atrofiye olarak kaybolurken üst 1/3’lik parçasının orta kısmı daha belirgin bir şekil alarak memenin ilk taslağını oluşturur. Bu oluşum bir taraftan gelişmesine devam ederken diğer taraftan epitelyal tomurcuklar gelişir. Gebeliğin son üç ayında plasentaya ait seks hormonları fetal dolaşıma girerek bu epitelyal dokuların kanalize olmasını sağlar. (10). Bunlar memenin ana duktal sistemini oluşturur. Zamanla bunların da sekonder olarak dallanması sonucu duktus ve asiniler ortaya çıkar. Parenkimin farklılaşması gebeliğin 32. ile 40. haftasında lobüler ve alveoler yapıların gelişmesiyle oluşur. Meme glandı kitlesinde bir artış olurken, meme başı-areola kompleksi gelişir ve pigmente olur. Yeni doğanda uyarılan meme dokusu kolostral süt salgılar ve bu salgı meme başının sıkılmasıyla 4-7 gün gelebilir. Yeni doğanda plasental hormonların ortadan kalkmasından sonra memenin involüsyonu sonucu 3-4 hafta içinde kolostral sekresyon kesilir. Erken çocukluk döneminde uç veziküller tekrar kanalize olur, büyüme ve dallanmalar ile birlikte duktal yapılar gelişir. Bundan sonra puberteye kadar gelişim yönünden pek az değişiklik olur. Puberte ile birlikte meme bezlerine ait elemanların, bağ ve yağ doku oranının artmasıyla kadın memesi gelişmeye başlar. Memenin duktal sisteminin dallanmasında belirgin bir artış olurken, puberteye kadar belli belirsiz ayırd edilebilen meme ucu ve areolada daha da belirginleşir. (10, 11). 2.1.4. Meme Fizyolojisi Kadınların hayatı boyunca erişkin meme dokusunda menstrüel dönem, gebelik, laktasyon ve menapoz dönemleri ile ilişkili olarak değişiklikler meydana gelmektedir. Üreme sistemin bir parçası olan memede meydana gelen değişiklikler, sıkı bir hormonal kontrol mekanizması altındadır. Memede meydana gelen bu normal değişikliklerin bilinmesi patolojik durumlar ile fizyolojik durumların ayırt edilmesi açısından önemlidir. Meme gelişiminde yer alan bir çok sayıda hormon vardır. Östrojen, progesteron, adrenal kortikoidler, prolaktin, insülin, tiroksin ve büyüme hormonu meme gelişiminde koordinasyona sahiptir. (12, 13). Hipofiz bezi endokrin sistemi kontrol ederek meme gelişimini etkiler. Progesteron alveoler sistem üzerinde en fazla etkiye sahiptir. 5 Prolaktin alveoler epitel hücrelerin süt üreten olgun hücrelere ayrışması gibi fizyolojik değişiklikler yanında diğer yapısal değişiklikleri de etkiler. Memenin üç gelişimsel fazı vardır. Meme gelişiminin birinci aşaması doğum ile puberte arasındaki zaman içerisinde olur. Bu periyot sırasında aşamalı olarak glandüler doku ve çevresindeki stromada artış olur. Diğer fazlar menstrüel siklus ve menapoz dönemidir. Meme boyutu, dansitesi ve nodülaritesi menstrüel siklus ile yakından bağlantılıdır. Menstrüel siklus boyunca duktus epitellerinde, asinuslarda ve stromal dokuda değişiklikler meydana gelir. Vogel ve ark. menstrüel siklus ile bağlantılı olarak memede meydana gelen dönemsel morfolojik değişikliklerin beş fazda olduğunu tanımlamışlardır. (12). Proliferasyon fazı boyunca veya menstrüel siklusun ilk günlerinde (3-7. günler) epitelyal proliferasyona neden olan yüksek düzeyde östrojen vardır ve bu durum 2-3 kat B hücreleri oluşturarak lümenin daralmasını sağlar. Proliferasyon fazı boyunca stroma yoğundur, artmış miktarda fibroblast ve plazma hücreleri ile karakterizedir. Menstrüel siklusun 8-14. günleri arasındaki folliküler faz sırasında morfolojik olarak birbirinden farklı üç tip hücre ayırt edilebilir. (12). Myoepitelyal hücrelerin meydana getirdiği birinci hücre tipi en çok bazal tabakada bulunur. B hücreleri ilk proliferatif fazda bulunur karakteristik olarak yuvarlak hücre nükleusuna sahip, belirgin nükleolleri olan, homojen açık eozinofilik stoplazmalı poligonal şekilde hücrelerdir. Üçüncü tip epitelyal hücreler A hücreleridir ve bunlar kolumnar şekildedir. Lümeni çevreleyen yoğun bir bazal nükleusu, bazofilik stoplazması, yüksek yoğunlukta ribonükleik asit ve ribozom içeriğine sahiptir. Bu foliküler faz proliferatif faza göre daha az enflamatuar infiltrasyon içerir. Menstrüel siklusun 15-20. günleri arasında ovulasyon ile birlikte progesteron artar ve luteal faz dönemine girilir. Myoepitelyal hücrelerin glukojen içeriğinin artmasından ötürü bazal hücrelerde şişme ve vakualizasyon bu fazın en önemli bulgusudur. Lobüllerin boyutunda ve terminal kanal yapılarının sayısında artma görülür. 21-27. günler arasındaki sekretuar faz östrojen, progesteron ve prolaktinin etkisi altındadır. Prolaktin seviyesi steroid üretimi ile birlikte artar. Metabolik hormonlar alveoler hücre içerisinde yağ damlacıklarının oluşmasına neden olur. Bu aşama 6 sırasında stroma içerisinde su tutulmasına bağlı olarak meme hacmi 15-30 ml artar. Bu östrojen aktivitesinin sonucu olarak histaminin mikrosirkülasyon üzerindeki etkisiyle oluşur. Progesteron etkisine bağlı olarak lümen içerisindeki epitel hücrelerinden apokrin sekresyonu olur. Bu fazda stroma proliferatif fazın yoğunluğundan değişikliğe uğrayarak, sıvı dolu alanlar ve venöz konjesyonun belirgin olduğu ödematöz doku oluşur. Menstrüel siklusun 28. günden sonraki son fazı östrojen ve progesteronun geri çekilmesi ile ilişkilidir. Apokrin tomurcuklanma biter, fakat lümenler eozinofilik granüler sekresyonla genişlemiştir. Stroma artmış plazma hücre infiltrasyonu ile iyi sınırlanmış bir önceki yoğun haline geri döner. Gebelikte meme epitelyal hücre çoğalması ve ayrışması başlar. Lobuloalveolar yapılarda belirgin artma meydana gelir. Stromal değişiklikler epitelyal büyüme ile bağlantılı olarak vaskülarizasyonun artması ve yağ hücrelerinin tüketimini içerir. (12). Lobuloalveolar yapılarda büyüme için östrojen, progesteron, prolaktin, büyüme hormonu, adrenal kortikosteroidler ve insülin gerekmektedir. (12). Gebelik boyunca prolaktin sekresyonu artar, fakat prolaktinin meme epiteli üzerindeki sekretuar etkisi luteal ve plasental seks steroidleri özellikle de progesteron tarafından antagonize edilir. Menapoz boyunca östrojende ve progesteronda belirgin bir azalma ve androjenlerin predominant hale gelmesi söz konusudur.(12, 13). Menopozla birlikte memenin glandüler dokusu kademeli olarak atrofiye uğrar ve parankimal lobüloalveolar yapılarda regresyon meydana gelir. Stromanın vaskülaritesi ve hücrelerin azalması ile bağlantılı olarak glandüler epitel regresyona uğrar. Postmenapozal memede epitel ve stroma yağ ile yer değiştirir, fakat stromadaki bağ dokusu içerisinde elastik liflerde artış olur. Periduktal alanlarda vaskülarite ile birlikte lenfositler azalır. 2.2. MEME KANSERİ 2.2.1. Meme Kanserinin Epidemiyolojisi Meme kanseri dünyada kadınlar arasında en sık görülen malign tümör olup kadınlarda görülen tüm kanserlerin yaklaşık % 30’unu oluşturmaktadır. Türkiye açısından 7 bakıldığında ise; meme kanseri kadınlarda görülen en yaygın kanser türü olarak ifade edilmekte ve Sağlık Bakanlığı’nın 1999 yılı istatistiklerine göre görülme oranının %24.1 olduğuna işaret edilmektedir. (14). Avrupa’da yılda 180 bin, Amerika Birleşik Devletleri’nde yılda 184 bin yeni olgu saptanmaktadır. (14, 15). Ülkemizdeki duruma bakıldığında 1991 yılında yapılan bir çalışmada 1985-1990 yılları arasında görülen kanserlerin % 20’sinin meme kanseri olduğu ve 1985-1987 yılları arasında ikinci sıradayken, 1988-1990 yılları arasında birinci sıraya yükseldiği görülmüştür. (16). Meme kanseri görülme sıklığı 1973’den itibaren ABD’de yılda % 1,8, dünyanın çeşitli ülkelerinde de % 1-2 oranında artış göstermekte olup, dünyada her yıl yaklaşık bir milyon yeni olguya tanı konulmaktadır. (14). Amerikalı bir kadında yaşam süresi boyunca meme kanseri gelişme olasılığı % 12,5, meme kanserinden ölüm olasılığı ise % 3,4 olarak hesaplanmıştır. (14). Hastalık gelişme riski, yaş ile doğrudan ilişkili olup, yaş arttıkça hastalık görülme sıklığı giderek artar. Meme kanseri 30 yaşından önce nadir olup, bu yaşı takip eden reprodüktif yıllarda hızlı bir tırmanış gösterir, menopoz dönemindeki hafif bir azalmayı takiben menopoz sonrası yıllarda yavaş bir eğimle sürekli devam eden artış ortaya çıkar. Meme kanseri sıklığı dünya üzerinde ülkeden ülkeye farklılık göstermektedir. Hawai, Kaliforniya ve Kanada yılda yüz binde 80-90 görülme sıklığı ile ilk sıralarda yer alırken, aynı değer Japonya’da sadece yüz binde 12-15 arasındadır.(17). Dünya ülkeleri arasında hastalık sıklığındaki bu fark özellikle menopoz sonrası kadınlarda görülmekte olup, menopoz öncesi dönemde ülkeler arası farklar çok azdır. (18). Benzer şekilde görülme sıklığındaki büyük farklılıklar aynı ülkede yaşayan farklı etnik gruplar arasında ve beyaz-siyah ırk arasında da izlenmektedir ve bu fark çevresel etkenlere, yaşam tarzlarına ve sosyoekonomik duruma bağlanmaktadır. (19). Başka ülkelere göç eden ailelerde yapılan çalışmalar göç eden kadınlarda meme kanseri sıklığının, birkaç nesil sonra göç ettikleri ülkenin görülme sıklığına ulaştığını göstermiştir. (20). Bu gözlem hastalığın ortaya çıkışında çevresel etkenlerin ve yaşam tarzının önemini bir kez daha ortaya çıkarmaktadır. Meme kanseri görülme sıklığında olduğu gibi yıllık mortalite oranlarında da 1973 yılından itibaren bir artış görülmekle birlikte, bu artış görülme sıklığında olduğu kadar belirgin değildir. Surveillance Epidemiology and End Results Program (SEER) verilerine göre 1980’den 1989’a kadar meme kanseri sıklığında bir 8 artış ve 5 yıllık genel sağ kalım değerlerinde de bir artış saptanırken, mortalitede herhangi bir değişiklik bulunamamıştır. (15). Erkeklerde görülen tüm organ kanserlerinin %1’inden azını meme kanserleri oluşturur. ABD’de yılda yaklaşık 1500 yeni olgu bildirilmekte ve Avrupa’da ise prevalansın 1/100.000 olduğu belirtilmektedir. (21). Literatürde olguların en sık 60-70 yaşları arasında tanı konulduğu bildirilmesine rağmen, 30 yaş altında hatta çocukluk çağında görülen vakalara da rastlanmaktadır. Erkek meme kanserleri klinik seyir ve patolojik özellikleri açısından kadın meme kanserleri ile benzer özellikler gösterir. (22). Sık rastlanan olgular olmaması nedeni ile bazen ayırıcı tanıda düşünülmez. Özellikle ciltte oluşturdukları iyileşmeyen deri lezyonları, benign hastalıklarla karışabilir 2.2.2. Meme Kanserinde Risk Faktörleri Toplumların yaş ortalamalarının yükselip, yaşam süresinin uzamasına ve koruyucu hekimlik alanındaki gelişmelerin ortaya çıkmasına bağlı olarak hastalıkların yapısında değişiklikler meydana gelmiştir. (23). Bu hastalıklardan biri kabul edilen kanser, vücuttaki organ ve sistemleri etkileyen şemsiye bir terim olarak ifade edilmekte ve birçok farklı hastalık için kullanılmaktadır. (24). Kanserin büyüyerek ve hücresinin sayısını artırarak bir kişinin hekime başvuracak düzeyde belirti ve bulguları ortaya çıkartması için genellikle uzun yılların geçmesi gerektiği ifade edilmektedir. Kanserlerin ve kötü huylu tümörlerin en önemli özelliği, yakınındaki organ ve dokuları istila edip, yayılabilmesi ve orijinal tümörden kopup kan yolu ile vücuttaki uzak yerlere taşınabilmesidir. Bu şekilde hareket eden kanser hücreleri buralarda metastaza ya da sekonderler adı verilen yeni tümörlere yol açabilmektedir.(25). Kanser türleri açısından bakıldığında da, meme kanserinin kadınlarda en sık görülen kanser türü olduğu ifade edilmektedir. Türkiye açısından da, kadınlar arasında en sık görülen on kanser tipi içerisinde meme kanseri birinci sırada yer almaktadır. Ülkemizde kadınlarda meme kanseri Sağlık Bakanlığı (SB) 1997 yılı sağlık istatistiklerine göre, 1995 yılında %23. 5, (26) 1998 yılında %23. 1, 1999 yılı itibariyle de %24.1 oranında görülme sıklığı ile ilk sırada yer almaktadır. (27). Bu sonuçlar gerek dünyada gerekse Türkiye’de meme kanserinin önemini ortaya koymaktadır. (23). Bu düşüncelerden hareketle hazırlanan bu makalede günümüzün oldukça önemli hastalıklardan biri olan meme kanserinin tanımına ve meme kanserinin görülmesinde etkili olan risk faktörlerine yer verilecektir. 9 Meme kanserinin halen yeni bilgilerin ortaya çıktığı ve gelişmelerin yaşandığı oldukça geniş bir alan olduğu ifade edilmektedir. Bununla birlikte meme kanserinin hangi nedene bağlı olarak ortaya çıktığı tam olarak bilinmemekte, tüm dünyada yapılan araştırmalar sonucunda bazı özelliklere sahip olan kadınlarda meme kanseri görülme riskinin daha yüksek olduğu belirtilmekte (28) ve bu özelliklere de kısaca “risk faktörü” adı verilmektedir. Birçok risk faktörü ile ilişkili olan meme kanserinin, risk faktörlerinin azalmasına ve artmasına göre, görülme sıklığı da farklılık göstermektedir. Kadınlarda meme kanseri görülme riskini yükselten bu faktörler de şu şekilde sıralanmaktadır. (29). Yaş Meme kanserine yakalanmada etkili olan risk faktörleri incelendiğinde ileri yaşa sahip olmanın önemli bir risk faktörü olarak ele alındığı görülmektedir(30, 31). Meme kanseri tanısı konan kadınlar üzerinde yapılan çalışmalarda, %70 ’ının yaşının 50 yaş ve üzerinde olduğu ifade edilmekte ve yaşı 50 yaş ve üzerinde olan kadınların meme kanseri görülme sıklığının, yaşı 50 yaşın altında olan kadınlara nazaran 4 kat daha fazla olduğunun altı çizilmektedir. (1). Kişisel Meme Kanseri Hikayesi Daha önce meme kanseri geçiren ve tedavi olan kadınların, diğer memelerinde kanser gelişme olasılığının meme kanseri teşhisi konulmamış kadınlara göre 3-4 kat daha fazla olduğu ifade edilmektedir.(28, 32). Fertil Çağ Süresi Kadınların adet görmeye erken yaşta başlamaları, bununla birlikte ilerleyen yaşlarda menopoza girilmesi fertil çağı uzatmaktadır. Bu sırada kadının daha uzun süre östrojen hormonu etkisi altında kaldığı bunun da meme kanseri gelişme riskini yükselttiğine işaret edilmektedir. (32, 33). Örneğin 12 yaşından önce adet gören veya ileri yaşlarda menopoza giren kadınlarda meme kanseri görülme riski artmaktadır. Ailede Meme Kanseri Hikayesi Aile bireyleri arasında meme kanserine yakalanmış kimse bulunmasının, kadınların meme kanserine yakalanma olasılığını yükselttiği ifade edilmektedir. Özellikle kız 10 kardeşi veya annesi meme kanserine yakalanan bir kadının, meme kanserine yakalanma riski, diğer kadınlara nazaran 2 ila 5 kat oranında daha fazladır. Bu kadınların diğer kadınlara nazaran daha dikkatli izlenmeleri; meme kanseri genetik danışmanlığının yapıldığı kliniklere başvurarak risklerini hesaplattırmaları gerekmektedir. (32, 34). Daha Önce Meme Biyopsisi Yapılmış Olması Bazı kadınlara memelerinde bulunan bir kitle nedeni ile biyopsi yapılmış ve iyi huylu bir tümör saptanmış olabilir. Memede kanser olmayan iyi huylu bu tür tümörlerin bulunmasının da, kanser gelişme riskini değişik oranlarda artırabildiği belirtilmektedir. (34, 35). Doğurganlık Hikayesi Kadınların ilk çocuğunu doğurma yaşı meme kanserine yakalanma açısından önemlidir. İlk çocuğunu 30 yaşından sonra doğuran kadınlarda meme kanseri görülme oranı 20 yaşından önce doğuranlara göre 2 kat daha fazladır. Hiç çocuk doğurmayan kadınlarda ise risk daha da yükselmektedir.(32, 34). Sosyo-ekonomik Seviyenin Yüksekliği Varlıklı ve sosyo-ekonomik düzeyi yüksek olan kadınlarda, meme kanseri görülme sıklığının daha fazla olduğu ifade edilmektedir. Bu özelliğe sahip olan ailelerin kızları daha iyi beslendikleri için daha erken yaşta gelişmekte ve bunun sonucu olarak da daha erken yaşta adet görmeye başlamaktadır. Ayrıca bu çocuklar büyüdükleri zaman eğitim ve iş nedeniyle daha geç yaşta evlendikleri için daha geç yaşta çocuk sahibi olmaları söz konusu olmaktadır. (36, 2). Östrojen Alınması ve Doğum Kontrol Hapı Kullanılması Menopoz nedeniyle uzun süre (10 yıldan fazla) östrojen tedavisi gören kadınlarda meme kanseri görülme riskinin yükseldiği ifade edilmektedir. (31). Doğum Kontrol Hapı Kullanılması Doğum kontrol haplarının meme kanseri görülme riskini yükselttiği belirtilmekle birlikte konu ile ilgili farklı görüşlerin olduğu ifade edilmektedir. Her ne kadar bu 11 hapları kullanan kadınlarda meme kanserine yakalanma açısından bir risk artışı olduğu ileri sürülse de, 10 yıl önce doğum kontrol hapı kullanmayı bırakmış olan kadınlarda bu riskin tamamen ortadan kalktığına da işaret edilmektedir. (1, 32). Bununla birlikte aşağıda sıralanan faktörlerin de meme kanserine yakalanma riskini yükselten faktörler arasında sayılmasının mümkün olduğuna dikkat çekilmektedir. Alkol Kullanılması Her ne kadar bu konu tam anlamıyla netlik kazanmasa da alkol kullanan kadınlarda meme kanserine yakalanma riskinin nispeten arttığı ifade edilmektedir. (31). Sigara Kullanılması Sigaranın meme kanseriyle ilgili kesin bir ilişkisi tam olarak kurulamasa da genel anlamda sağlığı olumsuz yönde etkilediği için bırakılması tavsiye edilmektedir. Ancak bununla beraber bazı araştırmalarda sigaranın meme kanserinin oluşması yönünde olumsuz bir risk faktörü olarak değerlendirilebileceğine de işaret edilmektedir. (37). Şişmanlık ve Yağlı Beslenme Bazı çalışmalarda şişmanlığın özellikle 50 yaş ve üzerindeki kadınlarda meme kanserine yakalanma riskini yükselttiğine işaret edilmektedir. (38). Yukarıdaki maddelere ek olarak bazı kaynaklarda kişilerin, yetersiz fizik aktivite yapmasının, beyaz ırktan olmasının, göğüs bölgelerinin yoğun radyasyona maruz kalmasının, bebeklerin emzirilmemesinin rahim ve yumurtalık kanseri geçirilmesinin kırmızı et yönünden zengin beslenme alışkanlığının benimsenmesinin (39) ve uygun pişirme yöntemlerinin kullanılmamasının da meme kanserine yakalanma açısından risk faktörleri arasında sayılacağına değinilmektedir.. Bu açıklamalarda da görüldüğü gibi, meme kanserine neden olan tek bir faktör bulunmamakta, birtakım risk faktörlerinin bu hastalığa yakalanma ve gelişim sürecini hızlandırdığı belirtilmektedir. 2.2.3. Meme Kanserinin Belirtileri Meme kanserinin belirtileri hastalığın vücuttaki yayılım derecesine ve kişiden kişiye göre farklılık göstermektedir. Kadınların çoğunda meme kanseri ilk başlarda ağrısız 12 olarak ortaya çıksa da aşağıda yer alacak olan belirtilerin görüleceği de ifade edilmektedir. Bu nedenle yapılan meme muayenesi sırasında bu değişiklikler fark edildiğinde gecikmeden bir hekime başvurulması gerekmektedir. (40) Meme kanserinin belirtileri konusunda unutulmaması gereken nokta, memede meydana gelen değişikliklerin birçok nedeni olduğudur. Bu değişikliklerin büyük çoğunluğu zararsız olmakla birlikte küçük bir ihtimalle meme kanserinin ilk işaretleri olabileceği de unutulmamalıdır. Bu nedenle kadınların kendileri için neyin normal olduğunu bilmeleri memelerinin doğal yapısını incelemeleri, değişikliklerin neler olduğunu tespit etmeleri ve gecikmeden rapor etmeleri tavsiye edilmekte ve yaşları ile orantılı meme tarama programlarına katılmalarının önemine dikkat çekilmektedir. (41). Meme kanserinde esas olarak; Memede bir kitlenin varlığının, Memenin portakal kabuğu şeklinde bir görüntü almasının, Doğumsal nedenlere bağlı olmaksızın meme başının içe çekilmesinin, Meme başından kanlı ya da kansız akıntı gelmesinin, Meme derisinde ülser, kızarıklık ve ödem meydana gelmesinin, Lenf bezlerinde şişlik olmasının ve Kolda şişlik ve ödem oluşmasının vb. belirtilerin önemli olduğu görülmektedir. (42, 43). Memede ele gelen kitlelerin çoğu kanser olmamakla beraber, kadınlar tarafından memede farklı bir kitle veya sertlik fark edildiğinde yeterli önlemlerin alınması gerekmektedir. Ancak birtakım semptomlar görülmesine rağmen birçok kadının hekime gitmeyi geciktirdiği ifade edilmektedir.(44). Meme kanseri öncelikle bölgesel lenf bezlerine yayılmakta ve sıklıkla da koltukaltı lenf bezlerini tutmaktadır. Bölgesel lenf bezlerini aşan kanser hücreleri kan dolaşımına katılarak sırasıyla akciğer, plevra (akciğer zarı), kemik (kaburga, bel omurları, kafatası, kol kemikleri), karaciğer, periton (karın zarı), böbrek üstü bezleri, beyin ve yumurtalıklara yayılma gösterebilmektedir. 13 Meme kanserinin ileri evrelerinde kanserin meme dışındaki başka organlara yayılmasına da metastaz denilmektedir Bu da meme kanseri hastalarında sıklıkla görülen durumlardan biri olarak ifade edilmektedir Gelişmiş ülkeler açısından bakıldığında, meme kanseri tarama programlarının gelişme göstermesi, tedavi yöntemlerinin ilerleme kaydetmesi metastazın hala bir sorun olduğu gerçeğini değiştirememiştir.(45). Meme kanserinin insan hayatı açısından taşıdığı ciddiyet göz önüne alındığında; KKMM yapılması, KMM yapılması ve mamografi çektirilmesi olarak nitelendirilen ve meme kanserinin erken tanısında kullanılan tarama yöntemlerin önem kazanması söz konusu olmaktadır. (46, 47). Şekil 2.2. Meme Kanserinin Uyarıcı Belirtileri 2.2.4. Meme Kanserinin Patolojisi Meme kanseri patolojisi prognoz ve tedaviyi belirlemede büyük önem taşır. İnvaziv tümörlerin yaklaşık %80’ini invaziv duktal karsinom (İDK), %5-14’ünü invaziv lobuler karsinom (İLK) oluşturur. Meduller, tubuler, musinöz kanser gibi daha iyi prognoza sahip daha nadir rastlanan tümör grupları da mevcuttur. Meme tarama ve tanı 14 metodlarının artmasıyla non-invaziv (in-situ) kanserlerin sıklığında artış saptanmıştır. (48). Lobuler karsinoma in situ: Mikroskopik bir lezyon olduğu için palpabl tümör oluşturmaz, insidansı tam olarak bilinmemektedir. Tüm meme karsinomlarının %16’sını, non-invazif karsinomlarının ise %30-50’sini oluşturur. Olguların %30-40’ında bilateral, %70’inde multisentriktir. (49). Duktal karsinoma in situ: Heterojen bir lezyon grubunu ifade etmektedir. (50). Bunların ortak özelliği malign karakterdeki hücrelerin ön planda duktuslar olmak üzere, membranla çevrili boşluklar içerisinde sınırlı proliferasyonudur. İnvaziv duktal karsinom: Memenin en sık görülen, ancak invaziv karsinomların diğer hiçbir kategorisine uymayan malign tümörüdür. Meme karsinomlarının %47-75’ini oluşturan tipidir. Nekroz nadir görülür. İn situ komponentle birlikteliği sıktır. Olguların yaklaşık %60’ında kalsifikasyon mevcuttur. (51). Medullar karsinoma: Tüm meme karsinomlarının % 5-7’sini oluşturur. makroskopik olarak iyi sınırlı, yumuşak kıvamlı, kesit yüzeyi homojen ve gri renkte tümörlerdir. Nekroz ve kanama sıktır. (52). Klasik medüller karsinomlarda tümörün büyük boyutlu olma özelliğine rağmen prognoz iyidir. Atipik medüller karsinomlarda ise prognoz İDK’lardaki gibidir. 2.2.5. Meme Kanserinde Tanımlanması ve Meme Kanserinde Erken Tanı Meme kanserinin tanımlanması memenin yapısından yola çıkılarak yapılmaktadır. Memede salgı yapan hücreler tarafından oluşturulan lobül adı verilen birimler bulunmakta, lobüllerin birleşmesiyle de loblar oluşmaktadır. Lobüller birbirlerine süt kanalları ile bağlanmakta ve bu süt kanalları da meme başına doğru birleşmektedir. Meme kanseri, lobülleri ya da süt kanallarını oluşturan hücrelerin kontrolsüz çoğalmaları ile gelişmektedir. Süt kanallarından kaynaklanan kansere duktal karsinom, lobüllerden kaynaklanan kansere de lobüler karsinom adı verilmektedir Bu tanımdan da anlaşılacağı üzere meme kanseri memenin yapısında meydana gelen kötü huylu bir gelişimdir. (1,2). 15 Meme kanserinde tanı anemnez, fizik muayene, mamografi ve biyopsi yardımıyla konur. Anamnez: Yaş, ailenin sağlık öyküsü, menarj yaşı ve düzeni, menopoz yaşı, doğum yaşı, meme ile ilgili geçirdiği hastalıklar v.b. anemnezde alınır. Fizik muayene : İnspeksiyon:Memelerin büyüklüğü, simetrisi, üzerinin ve kenarlarının görünümü, deride renk değişikliği, retraksiyon, ödem, ülserasyon ve meme başlarına bakılır. Palpasyon: Hasta önce oturur sonra yatar duruma getirilerek muayene yapılır. Kitle hissedildiğinde, kitlenin çapı, şekli, yoğunluğu, mobilitesi, sınırları, lokalizasyonu, yumuşaklığı tespit edilir. Aksiller ve subraklavikülar lenf nodlar muayene edilir. Mamografi: Herhangi bir kontras madde kullanılmadan, memeye uygulanan röntgen tekniğidir. Mamografi; Varlığından klinik olarak şüphe edilen, fakat küçüklüğü nedeni ile palpe edilemeyen kitleleri ortaya koyar, Biyopsi alanını belirler, Aksiller bölgeye metaztaz yapmış ancak memedeki yeri ortaya konulamayan primer lezyonu bulmaya yarar, Kanser tarama amacıyla yapıldığında asemtomatik devrede birçok kanserli hastayı saptar. Sitoloji: Meme başından gelen akıntıdan habis hücre aranmasıdır. Ultrosonografi: Memenin kistik lezyonlarının ortaya konmasına yardımcıdır. Biyopsi: Meme hastalıklarında kesin teşhis biyopsi ile konur. Biyopsi, memede her palpe edilen kitlede, meme başından devamlı akıntı varlığında (gebelik ve laktasyon dışında) yapılmalıdır (53, 54, 55, 56). 16 Meme kanserine erken aşamada tanı konması, tedavi seçeneklerinin sayısını, tedavinin başarıya ulaşma ve hayatta kalma şansını önemli oranda arttırır. (4). Meme kanserinde ilerlemiş olan olgularda 5 yıllık yaşam olasılığı %10 oranında iken, erken dönemde yakalanmış olgularda ise %80’e çıkmaktadır. (57). Erken tanı için temelde önerilen birbirini tamamlayıcı üç yöntem vardır; Kişisel (Kendi Kendine Meme Muayenesi-KKMM) meme kontrolleri, Klinik meme kontrolleri (Fiziksel Meme Muayenesi), Mammografi (4). A.B.D.’de tarama programları Halk Sağlığı Enstitüleri ve diğer özel kurumlar tarafından sağlanmaktadır. Bu tarama programlarının bazıları hemşireler tarafından koordine edilmektedir. Amerikan Kanser Derneği’nin, tarama programı için önerileri şunlardır: 20 yaşını geçen her kadın aylık KKMM yapmalı, 20- 40 yaş arasındaki her kadın 3 yılda bir fiziksel meme muayenesi yaptırmalı, 40 yaşını geçen her kadın, her yıl fiziksel meme muayenesi yaptırmalı, 35-39 yaş arasındaki kadınlar ilk mamografilerini yaptırmalı, 40-50 yaş arasındaki kadınlar 2 yılda bir mamografilerini yaptırmalı, 50 yaşın üzerindeki kadınlar her yıl mamografilerini yaptırmalıdır. (4). 2.2.6. Meme Kanserinde Tarama Yöntemleri Meme kanserinin erken tanısında kullanılan tarama yöntemlerinin önem kazanmasının en önemli nedeni; meme kanserinin tarama yöntemlerine ve tedaviden sonra yapılan kontrol programlarına bağlı olarak mortalitesi ve morbiditesi azaltılma olasılığı bulunan birkaç kanser türünden biri olmasıdır.(58). Buna ek olarak, meme kanserinin erken safhada teşhis edilmesi daha başarılı tedavi şansının elde edilmesini de beraberinde getirmektedir. (46, 59, 60).Meme kanseri vakalarının birçoğunun engellenemez bir 17 özellik taşıması, meme kanserinden olan ölümlerin önlenmesi ve memenin alınması ile sonuçlanan ameliyatların azaltılması yönündeki beklentiler, hastalığın erken dönemde teşhis ve tedavi edilmesini sağlayan tarama yöntemlerinin kullanılmasını önemli stratejilerden biri haline getirmiştir. Her yıl dünya genelinde birçok kadının meme kanseri nedeni ile hayatını kaybettiği düşünüldüğünde, sözü edilen bu üç tarama yönteminin kullanılmasının meme kanserinden olan ölümlerin azaltılması konusunda ne kadar etkili olduğu ortaya çıkmaktadır. Bununla birlikte sağlık kaynaklarının artan maliyeti de, meme kanserinde önleyici ve erken tanıya yönelik çabaların gerçekleştirilmesini gündeme getirmiştir. (61). Tarama yöntemlerinin en önemli faydası; hastalıkların, dönem dönem yapılan taramalar sonucunda teşhis edilmesine ve hayatta kalma olasılığının yüksek olmasına imkan tanımasıdır. Tarama yöntemleri kanseri henüz başlangıç aşamasında yakaladıkları için de son derece faydalı olarak nitelendirilmektedir. Bunun sonucunda, hastalığın toplumda yapacağı hasarın en aza indirilerek, yaşam kalitesinin önemli ölçüde yükseltilebileceği belirtilmektedir Batı ülkelerine bakıldığında; sivil toplum örgütlerinin çalışmaları ve hükümetlerin sağlık politikaları sonucu, meme kanseri ile ilgili toplum bilincinin oldukça yüksek bir seviyeye geldiği ve bunun sonucunda da meme kanserinin erken tanısında kullanılan tarama yöntemlerinin yaygınlık kazandığı ifade edilmektedir. Bunun aksine erken tanı ve tarama yöntemlerinden uzak olan ve bu yöntemleri kullanmayan kadınların büyük birçoğunda, uygulanacak tedavi seçeneklerinin de fazla olmadığının altı çizilmektedir. (62, 63). Tablo 2.1. Meme Kanserinde Amerikan Kanser Birliği Tarafından Önerilen Meme Kanseri Tarama Rehberi Yaş Grubu Yöntem Uygulama Sıklığı 20-39 KKMM Her ay Klinik Muayene 3 yılda bir KKMM Her ay Klinik Muayene Her yıl Mamografi 1-2 yılda bir KKMM Her ay Klinik Muayene Her yıl Mamografi Her yıl 40-49 50 yaş ve üzeri 18 2.2.6.1. Kendi Kendine Meme Muayenesi Yapılması KKMM, meme kanseri tarama yöntemleri arasında yer alan ve yapılması önerilen bir yöntemdir. Bu önerinin altında yatan en önemli neden, düzenli olarak yapılan meme muayenesinin, meme kanserinin erken dönemde teşhis edilmesine yardımcı olacağı yönünde görüşlerin olmasıdır. (64). Bu nedenle her bilinçli kadının KKMM yapmayı öğrenmesi ve bu muayeneyi düzenli olarak uygulamayı alışkanlık haline getirmesi önerilmekte ve bu bakış açısı ile KKMM önemli bir sağlık alışkanlığı ve davranışı olarak nitelendirilmektedir Literatürde gerek iyi gerekse kötü huylu meme kitlelerinin %80.’ının, kadınlar tarafından ya tesadüfen (duş alırken, giyinirken), ya da bilinçli olarak yapılan KKMM’ nde keşfedildiğine işaret edilmektedir . (65). Bununla birlikte tesadüfen keşfedilen kitlelerin genellikle büyük kitleler olduğu, usulüne uygun olarak yapılan KKMM sonucunda ise, daha ufak çaptaki kitleleri ve meme kanserine işaret edebilecek bazı bulguları keşfetme imkanı doğacağı ifade edilmektedir. KKMM usulünü kavrayarak aylık olarak uygulandığında, erken tanındığında tedavi şansı yüksek olan bu kanser türü ile başa çıkma şansının yüksek olacağına değinilmektedir. (66). Düzenli olarak KKMM yapılması, kadının memesinin normalde nasıl olması gerektiği konusunda fikir sahibi olmasına, normal durumun ne olduğunu öğrenmesine ve herhangi bir değişiklik gelişince kısa sürede belirlenmesine imkan tanımaktadır. Meme muayenesi için en uygun zaman, adet gören kadınlar için adetinin bitiminden sonraki ikinci ya da üçüncü gün olarak belirtilmekte ve 20 yaşından itibaren her ay düzenli olarak bu muayenenin gerçekleştirilmesi beklenmektedir Adet görmeyen kadınların ise, ayın belirli bir gününü seçip her ay gün atlamaksızın KKMM yapmaları tavsiye edilmektedir. Diğer tarama yöntemlerinde hekimlere başvurulması gerekirken, KKMM’nde böyle bir durum söz konusu olmamakta, bu muayene, sağlık merkezleri ve hizmet sunucuları ile kurulan ilişkilerin dışında kalmakta ve kadınların kendi kontrolleri altında olan bir yöntem olarak nitelendirilmektedir. (67). KKMM Yapacak Kişinin Bilmesi Gerekenler Şunlardır: Doğru duruş 19 Muayene edilecek alan Palpasyon tekniği Araştırma şekli Kendi kendine meme muayenesinin üç ayrı aşaması vardır. Bunlar; Memelerin gözle değerlendirilmesi, Memelerin yatar pozisyonda elle değerlendirilmesi, Memelerin ayakta elle değerlendirilmesi Memelerin Gözle Değerlendirilmesi Bu değerlendirme yönteminde; memelerde belirgin şişlik, meme ucunun içe doğru çekilmesi, meme başında şekil ve renk değişiklikleri, kızarıklık, yüzeyel damarlarda önceden var olmayan bir belirginleşme hali veya ciltte "portakal kabuğu" görünümüne benzeyen bulguların olup olmadığına bakılmaktadır. Şekil 2.3. Kendi Kendine Meme Muayenesinde Memelerin Eller Kalçalarda İken Gözlemlenmesi (GATA, 2008). 20 Şekil 2.4. Kendi Kendine Meme Muayenesinde Memelerin Eller Havada İken Gözlemlenmesi (GATA, 2008). Memelerin gözle değerlendirilmesinden sonra elle değerlendirilme muayenesi uygulanmakta ve aşağıda yer alan şekillerde gösterilen (Şekil 5 ve Şekil 6) muayene işlemleri ile meme dokusunda olmaması gereken bir doku ve normal dışı kitlenin varlığı belirlenmeye çalışılmaktadır. Bunun için de meme dokusu tümü ile taranmakta, memenin koltukaltından göğüs kemiğine, köprücük kemiğinden memenin alt sınırına kadar olan tüm alanları dikkatlice hissedilerek değerlendirilmektedir. Şekil 2.5. Elle Muayenede Yukarıdan Aşağı - Aşağıdan Yukarı Tarama Yöntemi (GATA, 2008). 21 Şekil 2.6. Elle Muayenede Farklı Tarama Yöntemleri (GATA, 2008). Memelerin Yatar Pozisyonda Elle Değerlendirilmesi Memelerin yatar pozisyonda elle değerlendirilmesi için sırtüstü yatılıp, sağ omzun altına bir yastık veya katlanmış bir havlu konulması gerekmekte, bu işlemden sonra sağ el başın altına yerleştirilerek yukarıda açıklanan elle tarama yöntemleri kullanılıp, sağ meme tümü ile taranmaktadır. Sağ memenin değerlendirilmesi tamamlandıktan sonra aynı işlemler sol meme için de uygulanmaktadır. Şekil 2.7. Yatar Pozisyonda Elle Muayenede Sağ Memenin Değerlendirilmesi (GATA, 2008). Memelerin Ayakta Elle Değerlendirilmesi Bu muayenenin ideal olarak duş altında ve sabunlu elle yapılması tavsiye edilmekte, böylelikle meme dokusundaki muhtemel kitlelerin daha kolay bir biçimde belirlenebileceği belirtilmektedir. 22 Şekil 2.8. Memelerin Ayakta Elle Değerlendirilmesi (GATA, 2008). 2.2.6.2. Klinik Meme Muayenesi Yapılması Kendi kendine meme muayenesi, meme kanserinin erken teşhisinde kullanılan tek yöntem değildir. Daha önce de ifade edildiği gibi, bu yönteme ek olarak her yetişkin kadının düzenli olarak, Klinik meme muayenesi yaptırmasının ve mamografi çektirmesinin büyük önem taşıdığına işaret edilmektedir. Literatürde hem hekim veya hemşire tarafından yapılan meme muayenesinin hem de mamografi çektirilmesinin, meme kanserinden meydana gelen ölüm oranlarının azaltılmasında etkili olabileceği yönünde bilgiler bulunmaktadır. (68, 69, 70). Bununla birlikte meme kanseri ile ilgili rehber yayınlayan kuruluşlar tarafından; Klinik meme muayenesi yaptırma yaşı ve tarama aralıkları konusunda geniş ve birbirinden farklı önerilerin geliştirildiği görülmektedir. Bu açıdan bakıldığında genel kabul gören görüşe göre; kadınlardan yaşları 20 ile 39 arasında olanların her 3 yılda 1, 40 ve daha yukarı olanların ise, yıllık olarak bu muayeneyi olmaları tavsiye edilmektedir. (46). Memenin tamamının filminin çekilmesinin mümkün olmadığı durumlar ile kadınlardan yaşı genç olanlarda mamografinin etkililiğinin tartışmalı olarak nitelendirildiği durumlarda, mamografinin etkisi sınırlı olacağı için, Klinik meme muayenesi yapılmasının olumlu sonuçlar vereceğine işaret edilmektedir. (71). Ayrıca yukarıda ifade edilen nedenlerden dolayı yanıltıcı olabilecek mamografi sonuçlarının kişilerin yaşam kalitesi üzerindeki olumsuz etkilerinin Klinik meme muayenesi ile ortadan 23 kaldırılabileceği de düşünülmektedir. Bu nedenle düzenli olarak Klinik meme muayenesi yapılması tavsiye edilmekte, böylelikle de meme kanserinin erken evrelerde teşhis edilme imkanının doğacağı belirtilmektedir. (71). 2.2.6.3. Mamografi Çektirilmesi Mamografi, memenin radyolojik olarak x-ışını ile görüntülenmesi şeklinde tanımlanmakta ve memenin yapısını ortaya koymaktadır. Mamografi, meme kanserinin erken dönemde teşhis edilmesinin iyi ve doğru bir yolu olarak ifade edilmekte ve bu yöntem, rutin tarama tetkiki olarak kabul edilmektedir. Mamografinin, meme kanserine bağlı olarak ortaya çıkan ölümlerin azaltılmasında etkili bir yöntem olduğunun altı çizilmekte (72) ve bu oranın da %30 ila %40. arasında değiştiği ifade edilmektedir. Bu düşünceden hareketle, Amerikan Kanser Derneği-AKD (American Cancer Society) tarafından da kadınların 40 yaşından itibaren düzenli olarak mamografi çektirmeleri tavsiye edilmektedir. Bununla birlikte ailede meme kanseri görülen ve risk altında bulunan kadınların, hekim tarafından bu yaşlardan daha önce kontrol altına alınıp, izlenmesi mümkün olabilmektedir. Meme için yapılmış özel aygıtlar ile memenin filmlerinin çekilmesi olarak ifade edilen mamografi tarama amaçlı ve teşhis amaçlı olmak üzere ikiye ayrılmaktadır. Tarama amaçlı mamografide, her iki memenin üstten ve yandan filmleri çekilmekte, gerek duyulması halinde değişik pozisyonlarda ek filmler istenmektedir. Bu yöntem kısaca “kanser taraması veya tarama amaçlı mamografi” şeklinde ifade edilmektedir. (73). Tarama amaçlı mamografinin en önemli faydası, meme kanserini erken safhada yakalayıp tedavi edilmesini sağlayarak bu hastalıktan olan ölümlerin azaltılabilmesidir. Meme kanserinin görülme sıklığının yaşın yükselmesi ile birlikte artması; bilim çevrelerinde yıllık düzenli mamografi taramasının hayat kurtarıcı olduğu yönünde fikir birliğine varılmasına da yardımcı olmuştur. Dünya Sağlık Örgütü’nün Uluslararası Kanser Araştırma Merkezi’nce (The World Health Organization’s International Agency for Research on Cancer-IARC) yapılan ve toplam 11 ülkeden 24 uzmanın katıldığı toplantı sonucunda, tarama amaçlı mamografinin meme kanserinden olan ölümlerin azaltılmasında oldukça etkili bir yöntem olduğu ifade edilmiştir. Bu çalışma programı tarafından meme kanseri tarama programları değerlendirilmiş ve özellikle yaşları 50-69 arasında olan kadınların meme kanserinden olan ölümlerinin %35.0 oranında 24 azaltıldığına dikkat çekilmiştir. (74). Bunun dışında memede kitle ve ağrı, meme başı akıntısı gibi semptomlara sahip olan kişilere erken evre meme kanseri teşhisi konulan kişiler ile, tarama mamografisi ve SPKMM yapılması sırasında anormal bulguların bulunduğu kişilere de hekimin tavsiye etmesi üzerine mamografi çekilebilmekte bu yöntem de “teşhis amaçlı mamografi” olarak ifade edilmektedir . Teşhis amaçlı olarak çekilen bu mamografi sonucunda şüpheli bir bulgu olması durumunda meme ultrasonografisi yapılmakta ve tespit edilen kitlenin kist (içi sıvı dolu kitle) olup olmadığı araştırılmaktadır. Memedeki kitlenin kist olmadığı anlaşıldığında ise, bu kitleden iğne ile parça alınıp inceleme yapılmaktadır ki bu yönteme de “biyopsi” adı verilmektedir. Bir kimsenin meme kanserine yakalanıp yakalanmadığı konusundaki kesin sonuca da biyopsi yöntemi sayesinde ulaşılmaktadır. (43). Özel bir röntgen tekniği olarak nitelendirilen mamografinin en önemli avantajı, kanser olarak ifade edilebilecek olan memede meydana gelen değişiklikleri, fiziksel semptomların ortaya çıkmasından çok daha önce belirleyebilmesidir. Bu durumda da erken dönemde teşhis edilen meme kanserinde, tümörün boyutu küçük olacağı gibi metastaz riski de azalacaktır. (75). Ancak bununla birlikte unutulmaması gereken bir diğer nokta da, mamografinin bazı kanserleri gözden kaçırması nedeni ile her zaman mükemmel olarak nitelendirilemeyeceğidir. Bu nedenle hekimler, zaman zaman mamografide bulunan değişikliklerin kanser olup olmadığını belirleyebilmek için düzenli mamografiye ilave olarak birtakım testlerin yapılmasını da tavsiye etmektedir. Ayrıca 35 yaşın altındaki kadınların meme yapısının daha yoğun olması nedeni ile memede meydana gelen değişiklikleri belirlemede yetersiz kalan mamografi genellikle 35 yaşın üzerindeki kadınlar için uygun bir yöntem olarak ifade edilmektedir. Birtakım kısıtlılıklarına rağmen mamografi, meme kanserinden olan ölümlerin azaltılmasında oldukça faydalı ve etkili bir araç olarak tanımlanmaktadır. Çektirilen mamografilerden maksimum faydanın sağlanabilmesi için, mamografi çektirilmesinden kısa bir süre önce, Klinik meme muayenesi yapılması tavsiye edilmektedir. Bu durum, yapılacak olan taramaların güvenilirliğini yükseltmesi açısından da ayrıca bir önem taşımaktadır. Bu noktada belirtilmesi gereken bir diğer konu da, mamografinin direkt olarak kanser yaptığına yönelik kanıtların yetersiz olmakla birlikte; yoğun radyasyona maruz kalınmasının, mamografi çekiminin olması gerekenden daha sık yaptırılmasının hipotetik olarak kadınlar için tehlikeli olabileceğidir. (76). 25 2.2.7. Meme Kanserinde Evreleme Bir hastanın tedavi seçenekleri hastalığının evresi ve çeşitli faktörlere göre değişir. Tümörün büyüklüğünün memenin büyüklüğüne oranı Laboratuar testlerinin sonuçları Menopoz olup olmadığı Genel sağlığı EVRE 0 Evre 0 göğüs kanserinde, lobular karsinoma in situ (LCIS) veya duktal karsinoma in situ (DCIS) : LCIS : (Göğsün lobüllerinde bulunan anormal hücreler )LCIS olan çoğu kadınlar başka tedaviye gerek duymazlar. Onun yerine doktor meme kanseri belirtileri için düzenli takip önerebilir. Tek memede LCIS olması her iki meme içinde kanser riskini artırır. Bu yüzden LCIS olan çok az kadında kanser oluşumunu önlemek için her iki memenin de alındığı ameliyat önerilebilir. DCIS: (Göğüs kanserinin en yaygın tipidir. Süt kanallarını çevreleyen hücrelerde başlar.) DCIS olan çoğu kadın memenin alınmadığı ameliyatı takiben radyoterapi görürler. Bazıları total mastektomi olmayı tercih ederler. Koltuk altındaki lenf bezleri genellikle alınmaz. Şekil 2.9. Erken evre meme kanseri (duktal karsinoma insitu ) 26 1,2, ve 3A EVRELERİ 1,2 yada 3A evrelerinde, meme kanseri olan kadınlar kombine tedavi görebilirler, Bazıları meme alınmayan ameliyatı takiben radyoterapi görürler, Diğerlerinde mastektomi gerekebilir. Her iki yaklaşımda da kadınların genelde koltuk altı lenf bezi alınır. Meme alınmayan ameliyat ile mastektomi arasındaki seçim birçok faktöre bağlıdır : Tümörün boyutu, yeri ve evresi Kadının memesinin boyutu Kanseri belirli özellikleri Kadının memesinin alınmamasın hakkında hissettikleri Kadının radyoterapi istememesi 1. Evre yayılabilen meme kanserinin başlangıç safhasıdır.1. evre tümörün 2 cm ‘den fazla geniş olmadığını ve kanser hücrelerinin memeden başka yayılmadığı durumdur. Şekil 2.10. Kanserin kanalın dışına sıçraması ve yakınındaki meme dokusuna yayılması. 27 2. Evre Evre 2A: Memede tümör yoktur ancak koltuk altı lenf bezlerinde kanser vardır. ; veya Tümör 2 cm veya daha küçüktür ve koltuk altındaki lenf bezlerine yayılmıştır ; veya Tümör 2 cm ‘ den büyük , 5 cm ‘ den küçüktür ve koltuk altı lenf bezlerine yayılmamıştır. Evre 2B : Tümör 2 cm ‘ den büyük , 5 cm ‘ den küçüktür ve koltuk altı lenf bezlerine yayılmıştır ; veya 5 cm’ den büyüktür ancak koltuk altı lenf bezlerine yayılmamıştır. Evre 3A : Memede tümör yoktur ancak koltuk altı lenf bezlerinde birbirine veya çevre dokulara yapışık kanser vardır ; veya Tümör 5 cm’ den küçüktür ve çevre dokulara veya birbirine yapışık koltuk altı lenf bezlerine yayılmıştır ; veya Tümör 5 cm’ den büyüktür ve koltuk altı lenf bezlerine yayılmıştır. 3B ve 3C EVRELERİ 3B evresindeki ve 3C evresindeki kadınlar genellikle kemoterapi görürler. Eğer kemoterapi tümörü küçültürse; doktor ek tedavi önerebilir. Mastektomi Memenin alınmadığı ameliyat Radyoterapi 28 Evre 3B: Tümör memeye karşı dokulara yayılmıştır ve Meme içindeki lenf nodlarına veya kolun altındaki lenf nodlarına yayılabilir. Evre 3C : Köprücük kemiği altındaki ve komşu boyun boyunca uzanan lenf nodlarına yayılmıştır ve Kanser kolun altındaki ve meme içerisindeki lenf nodlarına ve memeye komşu dokulara yayılabilir. 4. EVRE Çoğu vakada 4. evredeki kadınlar, hormon tedavisi, kemoterapi veya her ikisini birlikte görür. Bazıları biyolojik tedavi de görebilir. Radyasyon vücudun belli bölümlerindeki tümörü kontrol etmek amacıyla kullanılabilir. Bu tedaviler hastalığı iyileştirmez ancak hastanın daha uzun süre yaşamasını sağlayabilir. Birçok kadın antikanser tedavileriyle birlikte hastalığın ilerlemesini yavaşlatan destekleyici tedavi görürler. Bazıları belirtileri kontrol etmek için sadece destekleyici tedavi görürler. Destekleyici tedavi kadının hem fiziksel hem de duygusal olarak kendini iyi hissetmesine yardımcı olur. Bu tip tedavinin amacı hastanın yaşamını uzatmaktansa acısını ve diğer belirtilerini kontrol etmek ve tedavinin yan etkilerini azaltmaktır. (77). Tekrarlayan Kanser Tedaviden sonra tekrar oluşan kanserdir. Kanser lokal olarak veya vücudun herhangi bir bölgesinde tekrarlayabilir. 29 Tablo 2.2. Evrelere göre 5 yıllık sağ kalım oranı Evre Göreceli 5-Yıllık Sağ kalım Oranı 0 %100 I %100 IIA %92 IIB %81 IIIA %67 IIIB %54 IV %20 2.3. MEME KANSERİ TEDAVİSİ Meme kanserinin tedavisi ve iyileşme şansı hastalığın ne kadar ilerlemiş olduğu yani evresi ile yakından ilgilidir. Meme kanseri biyopsi ile teşhis edildikten sonra hastaların çoğunda ameliyatla kanserin çıkarılması gerekir. Bu ameliyatla aynı zamanda kanserin olduğu taraftaki koltuk altı bezleri de çıkarılır. Ameliyatla alınan tümör ve lenf bezleri mikroskop altında incelenerek bir rapor yazılır. Alınan kanserli dokuda östrojen ve progesteron reseptörlerini tayin etmek gereklidir, çünkü bu test hastanın hormon tedavisinden faydalanıp faydalanamayacağını gösterir. Patoloji raporunda yazılan tümöre ait özellikler (tümörün boyutu, kanser hücrelerinin görünümü, lenf bezlerinin kanser hücreleri tarafından tutulup tutulmadığı, östrojen ve progesteron reseptörlerinin varlığı gibi pek çok önemli özellik) tedavi planını belirlemede yol göstericidir. Bu özellikler aynı zamanda hastalığın evresini belirler. Medikal onkologlar, genel cerrah ve radyasyon onkologları tarafından oluşturulan bir kurul hastanın patoloji raporundaki özelliklerini, yaşını, menopoza girip girmediğini ve genel durumunu göz önüne alarak ameliyat sonrasında ek tedaviye gerek olup olmadığına, olacaksa hangi tedavinin verilmesi gerektiğine karar verir. Meme Kanseri Tedavi Yöntemleri 1. Lokal tedavi. Cerrahi Tedavi 30 Radyoterapi 2. Sistemik Tedavi Kemoterapi Endokrin tedavi 2.3.1. Lokal Tedavi 2.3.1.1. Cerrahi Tedavi Meme kanseri tedavi edilebilir bir hastalıktır. Erken yakalandığında tamamen bu hastalıktan kurtulmak mümkün olabilir. Meme kanserinin bugün bilinen en etkin tedavisi tümörün ve tümörden kopan tümör hücrelerinin yayıldığı lenf nodlarının cerrahi olarak çıkarılmasıdır. Erken evrede yakalanılmış meme kanseri tedavisinde izlenecek yol; Tümörün cerrahi olarak çıkarılması + Koltuk altı lenf bezlerinin temizlenmesi ve/veya Kemoterapi ve/veya Radyoterapi Tümörün Cerrahi Olarak Çıkarılması 1. Memenin tamamen alınması (Total mastektomi) 2. Meme koruyucu cerrahi 3. Onkoplastik cerrahi 2.3.1.1.1. Mastektomi Meme koruyucu cerrahi sonrası memede nüks gelişmesi durumunda mastektomi seçkin tedavi yöntemidir. (78). Basit Mastektomi: Memenin çevresindeki yağ dokusu ve üzerindeki deri ile beraber çıkarılmasıdır, genellikle aynı zamanda koltuk altı lenf bezleri de çıkarılır. 31 Modifiye Radikal Mastektomi: Meme kanserinde en yaygın yapılan ameliyat türüdür. Tüm memenin, aynı taraftaki koltuk altı lenf bezleri, göğüs kaslarını saran ince zar ve bazen de göğüs duvarı kaslarının da bir bölümü ile birlikte çıkarılmasıdır. Günümüzde yaygın olarak tercih edilmesinin nedenleri, morbidite oranının düşük olması, kozmetik açıdan daha iyi sonuç vermesi, ameliyat süresinin daha kısa olması, rekonstrüksiyon için daha uygun olması olarak sıralanabilir. (79, 80). Ameliyat sonrasında ışın tedavisi verilip verilmeme kararı patoloji raporundaki tümöre ait özelliklere göre belirlenir. Radikal Mastektomi: Memenin göğüs kasları ve koltukaltı lenf bezleri ile birlikte alınmasıdır. Radikal mastektomi ile meme kanserinde yaşam süresi ve lokal nüks bakımından çok önemli gelişmeler sağlandığının görüldüğü bildirilmiştir. (81, 82). Uzun yıllar en sık yapılan ameliyattı, ancak günümüzde sadece tümör göğüs kaslarına sıçradığında yapılmaktadır. Koltuk Altı Lenf Bezlerinin Temizlenmesi Koltuk altı lenf bezlerinin temizlenmesi, uzak yayılım yapmamış tümörlü hastalarda koltuk altı bölgesinde kanserin kontrolü ve hastalığın yaygınlığının anlaşılması için yapılmalıdır. Koltuk altındaki tüm lenf bezleri ve lenf kanalları çıkarılır. Sentinel Lenf Bezi Biyopsisini Takiben Cerrahi Sentinel lenf bezi biyopsisi, cerrahi sırasında sentinel lenf bezinin alınmasıdır. Sentinel lenf bezi, bir tümörün lenf akımının gittiği ilk lenf bezidir. Kanserin yayılma olasılığının en yüksek olduğu lenf bezidir. Tümörün yakınına radyoaktif madde ve / veya mavi boya enjekte edilir. Madde veya boya lenf kanallarından lenf bezlerine doğru akar. Radyoaktif maddeyi veya boyayı alan ilk lenf bezi çıkarılır. Patolog dokuyu mikroskopla inceler ve kanser hücreleri arar. Kanser yoksa daha fazla lenf bezinin çıkarılmasına gerek olmayabilir. Sentinel lenf bezi biyopsisinden sonra cerrah tümörü de çıkarır. (83). 32 Şekil 2.11. Sentinel Lenf Bezi Biyopsisi Memenin alınmadığı ameliyatta cerrah, memedeki tümör ve etrafındaki hastalıksız bazı dokuları alır. Tümörün çevresindeki sağlıklı meme dokusu tümörle birlikte çıkarılır. Şekil 2.12. Total Mastektomi Total mastektomi de cerrah tüm göğsü alır. Koltuk altındaki bazı lenf nodları da alınabilir. 33 Şekil 2.13. Modifiye radikal mastektomi Modifiye radikal mastektomi de, cerrah göğsün tümünü, koltuk altındaki lenf nodlarının tümünü veya çoğunu alır. (84). 2.3.1.1.2. Meme Koruyucu Cerrahi I. ve II. Evrede bulunan meme kanserli hastalarda uygundur. Meme koruyucu tedavinin uygulanması için, hastada, klinik ya da mamografik olarak rezidüel kanser bulgusu saptanmayacak biçimde çıkarılabilecek soliter bir kanser bulunmalıdır, hastada radyoterapi uygulanması için bir kontrendikasyon bulunmamalıdır, hasta meme koruyucu cerrahiyi tercih etmelidir. (85). Tümör, çevresindeki bir miktar hastalıksız meme dokusu ile birlikte çıkarılır. Böylece meme korunmuş olur. Böyle bir cerrahi yapılması için meme /tümör oranının uygun olması gerekir. Yani meme büyük tümör küçük olmalıdır. Böylece tümör çıkarıldıktan sonra memede şekil bozukluğu olma olasılığı azalır. Ayrıca tümör çıkarıldıktan sonra geride tümör hücresi bırakılmamış olmalıdır. Tedavinin tamamlanabilmesi için koruyucu cerrahi yapılan memeye radyoterapi verilir. Radyoterapi verilmeyen hastalarda tümör nüksünün yüksek olduğu bulunmuştur (80). Lumpektomi: Yalnızca tümörün ve çevresindeki meme dokusunun çıkarılmasıdır. Genellikle geriye kalan meme dokusuna ışın tedavisi verilir ve aynı taraftaki koltuk altı lenf bezleri çıkarılır. 34 Segmental Mastektomi: Memedeki kitlenin çevresindeki meme dokusu, tümörün altındaki göğüs kaslarını saran ince zarla birlikte çıkarılmasıdır. Genellikle aynı taraftaki koltuk altı lenf bezleri de çıkarılır ve ameliyat sonrası ışın tedavisi verilmesi gereklidir. Şekil 2.14. Lumpektomi 2.3.1.1.3. Onkoplastik Cerrahi Meme kanseri tedavi ederken plastik cerrahi teknikleri kullanılarak yapılan cerrahidir. Memedeki tümör çıkarıldıktan sonra meme estetik olarak tekrar yapılır. Eğer tüm meme alınmış ise yerine diğer memeye benzer bir meme yapılır. 2.3.1.2. Radyoterapi Radyoterapi, kanser hücrelerini öldürmek veya çoğalmalarını engellemek için yüksek enerjili x-ışınları veya diğer türde radyasyonun kullanıldığı bir kanser tedavisi türüdür. Radyoterapi tedavisinde temel amaç tümörlü dokuyu tahrip ederken sağlam dokulara minimal zarar vermektir. (86). Radyoterapinin iki çeşidi vardır. Eksternal (harici) radyoterapi de vücut dışındaki bir makineden kanserli bölgeye ışın gönderilir. İnternal (dahili) radyoterapide ise, doğrudan kanserli doku içine veya yanına, içinde radyoaktif madde bulunan iğne, tel, çekirdek veya kateter yerleştirilir. Radyoterapi uygulama yolu, kanserin türüne ve evresine göre değişmektedir. Radyoterapide kanser hücrelerini öldürmek amacıyla yüksek enerjili ışınlar kullanılır. Birçok kadın meme koruyucu cerrahiden sonra radyoterapi almaktadır. Bazıları ise mastektomi sonrasında radyoterapi görmektedir. Tümörün büyüklüğüne ve bazı diğer 35 faktörlere bağlı olarak tedavi değişebilmektedir. Uygulanan radyasyon o bölgede kalmış olabilecek kanser hücrelerini yok etmektedir. Bazı kadınlara ise cerrahiden önce kanser hücrelerini yok etmek için radyoterapi uygulanarak tümörün küçülmesi sağlanmaktadır. Tümörün büyük olduğu veya çıkarılmasının güç olduğu durumlarda bu yaklaşım tercih edilebilir. Bazı kadınlara cerrahiden önce kemoterapi veya hormon tedavisi de uygulanabilir. Radyoterapi ne zaman uygulanır? Radyoterapi meme cerrahisini takiben 6 ay içerisinde yapılmalıdır. Daha fazla gecikme olması işlemin başarı şansını düşürür. Bu sırada kemoterapi yapılıyorsa ya bitmesi beklenir ya da kemoterapiye ara verilerek radyoterapi yapılır ve daha sonra kemoterapi devam eder. Radyoterapi ne kadar sürer? Radyoterapi ortalama 3 hafta sürer. Hafta içi hergün sıklıkla hastanede yatmaya gerek kalmadan ayaktan yapılır ve hafta sonları ara verilir. Radyoterapinin yan etkileri nelerdir? Halsizlik ve bitkinlik İştahsızlık Memede ödem ve ağırlık hissi Meme cildinde güneş yanığı benzeri değişiklikler Nötropeni (akyuvar sayısında azalma) Uzun dönemde meme hacminde ufalma Halsizlik ve yorgunluk % 61-99 oranında bildirilen kanserin en yaygın ve genel semptomudur. (87). Meme radyoterapisi sırasında oluşan akut yan etkiler çoğunlukla cilt reaksiyonlarına bağlıdır. Yan etkilerde kişinin cilt yapısı, hassasiyeti, vücut yapısı, yaşı, kullanılan ışınların tipi ve enerjileri, radyoterapi alanları etkin rol oynar. (88). 36 Radyoterapi tedavisinin oluşturduğu komplikasyonları en aza indirmek için radyoterapi cihazlarının kalitesine, uygun ışınlarla tedaviyi yapmaya dikkat edilmelidir. Böylece uygun radyoterapi tekniğinin kullanılmasıyla mortalite ve komplikasyonlar azalacaktır. (89). İleri Teknoloji Radyoterapi Radyoterapide ‘lineer hızlandırıcı’ olarak adlandırılan tedavi cihazları nerdeyse son 50 yıldır kullanılıyor. Bu cihazların temel mekanizması şöyle çalışıyor. Elekronlar hızlandırılarak, hastanın ihtiyacına göre farklı enerjilerde elde edilen ışınlar, tümörün bulunduğu yere uygulanıyor. Bu ışınların ortak özelliği; üksek enerjili olması, vücuda hızla girmesi ve tüm vücuda uygulanabilmesidir. Son yıllarda radyoterapi tedavisinde bilgisayar teknolojisndeki gelişmelerden yararlanılıyor. Bilgisayarlı tomografiden elde edilen görüntüler, vücuttaki tümörleri gösteriyor. Radyasyon onkologları ise tümörleri ve sağam dokuları kesit kesit işaretliyor, sonrasında üç boyutlu olarak elde edilen görüntülerin yardımıyla radyasyon fizikçileri tedavi planı yapıyorlar. Tedavide tümöre farklı bölgelerden giren ışınların belli bir emniyet sınırı ile hastalıklı bölgeye verilmesi sağlanıyor. Tedavinin amacı hastalıklı bölgeye tümörü zararsız hale getirmek için mümkün olan en yüksek dozu vermek. Bu arada diğer öenmli nokta ışın verirken sağlıklı dokuyu ya da organları ışından korumak. Çünkü radyasyon normal doku için zaralı olabiliyor. Eğer normal dokular ışınlanmışsa yan etkilerin görülme oranıda yükseliyor. Son yıllarda bu etkişleri azaltacak yani tümöre en yüksek doz verilirken sağlıklı dokuları maksimum düzeyde koruyacak üç boyutlu konformal tedavi ve IMRT geliştirildi. Bu yöntemlerle tedavi alanındaki radyasyonun yoğunluğu ayarlanarak istenen doz dağılımı, ideale yakın oluyor. Tümöre yüksek dozlar uygulanırken, sağlıklı dokular maksimum oranda korunuyor.(90 ACIBADEM) 2.3.2. Meme Kanserinde Sistemik Tedavi 2.3.2.1. Kemoterapi Kemoterapi, antikanser ilaçlarının kullanılarak tümörlerin büyümesinin önlenmesi ya da kontrol altına alınmasıdır. emoterapi, özellikle çoğalan hücrelere karşı seçici öldürücü etkileri olan, doğal veya sentetik kimyasal, biyolojik ajanlar ve hormonlarla yapılan tedavi şeklidir. (91). Kemoterapi prensiplerini ve nasıl etki ettiklerini anlamak için 37 öncelikle normal yaşam döngüsünün (hücre siklusu) bilinmesi çok önemlidir. Yaşam döngüsünün başlıca 5 önemli fazı vardır: 1. Go fazı: Mitoz sonrası hücrelerin dinlendikleri ve hücre bölünmesine aktif olarak katılmadıkları devredir. Bu fazda kemoterapötik ajanların etkisi yok denecek kadar azdır. Normal hücreler zamanlarının çoğunu Go fazında geçirirler, bir uyarıcının etkisiyle çoğalan hücre haline geçebilirler. 2. G1 fazı: Uyarılma sonucunda başlar. Hücre üreme için gerekli olan RNA, enzimler ve diğer proteinler sentez edilir. Hücre bu dönemde kemoterapiye hassastır. 3. S fazı: Yeni DNA sentez edilir, hücre bölünmeye hazırlanır. Hücre bu fazı etkileyen ilaçlara hassastır. 4. G2 fazı: Mitoz için gerekli protein ve RNA sentezi hızlanır. 5. M fazı: Mitoz fazıdır. Dört safhada iki yeni hücre oluşur. Bu iki yeni hücre ya yaşam döngüsüne girer(G1) ya da kemoterapiye dirençli olarak Go fazında istirahate çekilirler. Aslında kanser hücreleri ve normal hücreler benzer hücre sikluslarına sahiptirler. Kanser hücresiyle normal hücre arasındaki en önemli fark, kanser hücrelerinde proliferasyonu frenleyen mekanizmanın bulunmaması ve organizmayı ölüme götüren duraksız bir proliferasyon içinde olmasıdır. Kemoterapötik ajanlar en fazla hücreler proliferatif dönemde iken etkilidirler. Bu bilgi ilaçların geliştilmesi sırasında önem taşımaktadır. Çünkü yaşam döngüsünün bir fazına spesifik etki eden ilaçlar (faz spesifik ilaçlar) yada bütün fazlara etkili (faz spesifik olmayan ilaçlar) geliştirilebilir. Yaşam döngüsünde faz spesifik olmayan kemoterapötik ilaçlar, özellikle alkilleyici ilaçlar ve Platinum deriveleridir ki G0 fazındaki hücrelere karşıda etkilidirler ve sadece aktif olarak bölünen hücrelere değil yavaş büyüyen tümörlere de kısmen etkili bulunmuşlardır. Kemoterapinin amacı kanser hücrelerinin öldürülmesi, metastazın önlenmesi ve kanserin neden olduğu şikayetleri azaltmaktır. (92). Kemoterapi genellikle diğer tedavi yöntemlerini tamamlamak amacı ile yapılır, bu tip kemoterapiler adjuvant kemoterapi olarak adlandırılırlar. Öncelikli olarak yapılan 38 ameliyat yada radyoterapi tedavileri meme kanserinin bölgesel (göğüs) tedavisini amaçlar. Kemoterapi genellikle el ya da koldaki küçük damarlara geçici iğneler aracılığı ile, ya da daha büyük damarlara takılan port adı verilen vücut içi araçlar yardımı ile verilir. Bazı kemoterapi ilaçları hap ya da şurup formunda oral olarak verilebilir. Bunun yanı sıra kas yada deri altına veya tümör bölgesine doğrudan enjeksiyon şeklinde verilen kemoterapi ilaçları da vardır. Kemoterapi sistematik bir tedavi şeklidir, başka bir değişle, kan dolaşımı aracılığı ile vücudun tüm bölgelerine yayılır, vücuttaki tüm doku ve organları etkiler. Bu açıdan bakıldığında, kemoterapi ameliyat ve radyoterapi gibi lokal tedavi amaçlayan tedavilerden farklıdır. Her hastanın özellikleri incelenerek, kanserin en etkin tedavisi hem lokal hem de sistematik tedavilerin uygun bir karışımının uygulanması ile sağlanır. (93). 2.3.2.1.1. Kemoterapinin Verilme Şekilleri Kemoterapi alan meme kanseri hastaları, bir ilaç alabilecekleri gibi birden fazla ilacın birden verildiği karışımları da alabilirler. Çoğu zaman birden fazla ilacın karıştırılarak birden verildiği kombinasyon tedavisi tek ilaçla yapılan tedaviden daha etkili olmaktadır. Kombinasyon tedavisi, karışımında bulunan ilaçların her birinin daha az oranda alınmasına rağmen kanser hücrelerinin kontrol altına alınmasında daha iyi sonuçlar vermiştir. Daha yüksek dozda verilen tek ilaçlık kemoterapi tedavileri ile karşılaştırıldığında kombinasyon kemoterapisi daha iyi sonuçlar vermesinin yanı sıra daha az yan etkilere yol açmaktadır. Günümüzde, farklı kanser türlerinin tedavisinde kullanılan 90 dan fazla kemoterapi ilacı vardır. Kemoterapi meme kanseri hastalarının alabileceği tek tedavi olabileceği gibi ameliyat gibi diğer tedavilerden önce ya da sonra da uygulanabilir. Ameliyat öncesi yapılan ve tümörün boyutunu küçültmeyi amaçlayan kemoterapilere neoadjuvant kemoterapi adı verilir. Bunun yanı sıra, neoadjuvant kemoterapi hastanın tümörü üzerindeki en etkin ilacın ve dozajın bulunması amacı ile de kullanılabilinir. Bu amaçla tedavi süresince tümörün gelişimi gözlemlenir. Ameliyat gibi yerel tedavilerin sonrasında yapılan kemoterapiye adjuvant kemoterapi adı verilir. Çalışmalar göstermiştir ki mastektomi ya da kitlenin alınması lumpektomi operasyonlarının ardından yapılan adjuvant kemoterapi meme kanserinin yeniden oluşması riskini önemli bir ölçüde azaltmaktadır. 39 Kemoterapi ilaçları ve veriliş şekilleri genellikle her hasta için ayrıca düzenlenir. Kemoterapi planlanırken, hastanın yaşı, genel sağlık durumu, kanserin durumunu gösteren aşama (stage) ve sınıfı (grade) gibi parametreler, diğer sağlık problemleri, geçmişte yapılmış ve gelecekte yapılması planlanan tedaviler göz önünde tutulmalıdır. Meme kanseri tedavisinde uygulanan kemoterapi genellikle üç ila altı ay sürer. Bu süre içinde ilaçlar günlük, haftalık, aylık ya da hastanın ilaçlara gösterdiği tepkiler göz önüne alınarak başka aralıklarla verilebilir. Kemoterapi seansları genellikle sürekli olmaz, çünkü kemoterapi ilaçları kanserli hücreler kadar sağlıklı hücreleri de etkiler. Kemoterapinin hastalar üzerindeki etkilerini gözlemlemek için uygulanan pek çok yöntem vardır. Bunların arasında, fiziksel muayeneler, kan testleri, bilgisayarlı tomografiler, MR taramaları ve röntgen çekimleri vardır. (93). 2.3.2.1.2. Kanser Kemoterapisi İlaçları ve Özellikleri Kanser kemoterapisi ilaçları etkilerine göre iki grupta inceleyebiliriz. 1. Hücre siklusuna bağımlı ilaçlar. S fazına dönük ilaçlar (Antimetabolitler): Hücre metabolizmasını ve DNA sentezini bozarak etki ederler. Methotrexate, 5Flourouracil, Cytarabine, Procarbazine, 6 Tyoguanin, 6 Mercaptopurine gibi. M fazına dönük ilaçlar (Bitki alkoloidleri ): Ana hücreden iki yavru hücre oluşmasını engellerler. Vincristine, Vinblastine bu gruptandır. G2 fazına dönük ilaçlar( Antitümör antibiyotikler): RNA, DNA ve protein sentezini etkilerler.Bleomisin, Acytinomycin-D, Daunorubisin gibi. 2- Hücre siklusuna bağımsız ilaçlar Alkilleyici ajanlar: Hücre çekirdeğini, DNA ve RNA sentezini etkilerler. Hızlı çoğalan hücrelerin ölümüne yol açarlar. Nitrojen mustard, Cisplatin, Cyclophashamide, Procarbazine gibi Hormonlar: Tümör ortamını değiştirerek büyüme ve çoğalmayı engellerler, protein sentezini bloke ederler. Estrojenler, Kortikosteroidler gibi. Antibiyotikler: DNA replikasyonunu bozarlar. Adriamisin gibi. (91). 40 Kanser kemoterapisi ilaçları kimyasal yapıları ve hücre aktivitesine göre 6 sınıfa ayrılmaktadırlar: 1. Alkilleyici ajanlar: Sitotoksik etkileri, bünyelerindeki elektrofilik alkil kökü ile target makromoleküllerin nükleofilik parçasının geri dönüşsüz bir kombinasyon yapması ile olmaktadır. Bu gruptaki ilaçlar arasında, Busulfan, Carboplatin, Carmustine, Clorambusil, Cyclophashamide, Dacarbazine, İfosfamide, Lomustine, Melphalan, Nitrojen mustard, Procarbazine, Tiotepa yer almaktadır. 2. Antimetabolitler: Hücrenin normal metabolitleri ile benzerlik gösterdiklerinden onların yerine, enzimler için benzerlik gösterdikleri metabolitlerin yerine geçer veya aynı rolü alarak aktiviteyi bloke eder, azaltır yada makromoleküllerin içine girerek, fonksiyonu olmayan bir makromolekül yaratırlar. Bu grupta; Cytrabine, Methoterxate, 6-Mercaptopurine, 6-Thioguanine yer almaktadır. 3. Bitki alkoloidleri: Podofilotoksinler’den ve vinca alkoloidlerinden semisentetik olarak elde edilen ilaçlardır. Hücre bölünmesini mitoz safhasında durdururlar. Bu grupta; Vincristine, Vinblastine, Etoposide, Teniposide yer almaktadır. 4. Antitümör antibiyotikler: Hücrede DNA ve RNA transkripsiyonunu durdurup, dokularda uzun süre kaldıklarından DNA sentezi boyunca hücre ölümüne yol açarlar. Radyasyonla birlikte verildiklerinde toksisiteyi arttırırlar. ActinomycinD, Adriamycin, Bleomycin, Epirubicin, İdarubicin bu gruptadırlar. 5. Diğer çeşitli yapıda ilaçlar: L-Asparaginase bu grupta yer almaktadır. Escherichia coli veya Erwinia kültürlerinden elde edilen bir enzimdir. Blastik hücrelerde DNA ve RNA sentezini inhibe eder. Bu grup içinde yer alan kortikosteroidler pasif difüzyonla hücre içine girip, glukokortikoid reseptörleri ile bağlanarak çekirdeğe geçer, orada DNA ile bağlanıp transkripsiyon olayını bozarlar. (94). 41 Tablo 2.3. Kanser Kemoterapisi İlaçları ALKİLLEYİCİLER ANTİMETABOLİTLER BİTKİ ANTİBİYOTİKLER DİĞER L-Asparaginaz ALKALOİDLERİ Busulfan 5-Flourourasil Vinka Alkaloitleri Bleomisin Carbustin 6-Merkaptopirin Vinkristin Daktinomisin Siklofosfamid Metotreksat Vinblastin Mitramisin İfosfamid Sitozin Thiotepa Arabinozid (Ara-C) Podofilin Deriveleri Adriamisin Melfalin Hidroksiürea Etoposid Daunorubisin Streptozosin 6-Thioguanin Tenoposid Epirubicin Klorombusil Gemsitabin Sisplatin Karboplatin Prokarbazin Mitomisin C Kortikosteroidler Mitoksantron Dakarbazin Taksanlar Dosetaksel Paklitaksel (Taxol) BCNU (Carmustine): Kullanımı damar içine 15 ila 45 dakika arasında değişmektedir. Daha kısa süreli infüzyonlarda; damarda şiddetli yanma ve kabarma görülmektedir. Yan etkileri arasında kemik iliği baskılanması görülmekte ve bu yan etki genellikle geç ortaya çıkmaktadır. Diğer yan etkileri, uygulanan damar boyunca yanma ve ağrı, yüzde kızarma, bulantı ve kusmadır. Az rastlanan yan etkiler arasında ise, çoğunlukla geri dönüşümlü olan karaciğer ve böbrek fonksiyonlarında bozulma görülmektedir. Uzun dönem tedavi olarak uygulandığı takdirde akciğerlerde hasar (toksisite) oluşmasına sebep olabilmekte yaratabilmektedir. (nefes darlığı yaratmakta) ve bu durumda ölüm riski 42 +Busulfan: Oral olarak kullanılmaktadır. Yan etkileri; düşük doz uygulandığında düşük lökosit sayısı, yüksek dozda uygulandığında ise pansitopenidir. Akciğerde nefes darlığına yol açan fibroza sebep olabilmekte fakat bu nadiren ölümcül olmaktadır. Hormonal olarak, jinekomasti (meme dokusunda büyüme), testislerde hasar veya işlevsizlik, iktidarsızlık ve amenoreye neden olabilmektedir. Böbrek üstü bezi işlevlerinde bozulma ve deride siyahlaşma görülen yan etkileri arasındadır. Cyclophosphamide (Endoksan): Damar içi yada ağız yoluyla kullanılmaktadır. Yan etkileri; kemik iliği baskılanması, hemorajik sistit (kanlı idrarla birlikte mesanede şiddetli yanma hissi), saç kaybı, elektrolit dengesizlikleri (özelikle sodyum), bulantı ve kusmayla ortaya çıkan gastrointestinal hasar ve nadir karaciğer fonksiyon bozukluklarıdır. Akciğerlerde hasarlanması görülebilir. Cinsel olarak; adet atlaması, testislerde ve yumurtalıklarda fonksiyon bozuklukları ortaya çıkabilmektedir. Kısırlık yapabilir. Ifosfamide (Haloksan): Uygulaması damar yoluyla kısa süreli şekilde ve 30 dakika civarında olmasına rağmen uzun süreli uygulamalara (120 saate kadar) çıkılabilmektedir. Mesna kullanımı ve sıvı desteği yüksek doz ifosfomid kullanımından kaynaklanan hematüriyi (kanlı idrar) önlemek amacıyla gereklidir. Saç kaybı, bulantı kusma ve kemik iliği baskılanması bildirilen yan etkiler arasındadır. Ifosfamid yüksek dozda kullanıldığında nörolojik toksisite ortaya çıkabilmektedir. Nöbet geçirme, yürümede zorluk çekme ve güçsüzlük gibi komplikasyonlarla da karşılaşılmıştır. Melphelan (Alkeran): Uygulaması oral yoldandır. Emilim en iyi aç karnına gerçekleşmektedir. Başlıca yan etkisi kemik iliği baskılanmasıdır. Uzun dönem kullanıldığında miyelodisplazi ve lösemi (kan kanseri) riskini artırmaktadır. Diğer yan etkileri, saç kaybı, stomatit (ağızda yaralar), dermatit (ekzema) ve Akciğer fibrozisidir. Bunların yanında, düşük kan basıncıyla şiddetli allerjik reaksiyonlar, terleme ve kalp rahatsızlıkları bildirilmiştir. Chlorambucil (Leukeran): Ağız yoluyla kullanılmaktadır. Kan hücrelerinden eritrosit, lökosit ve trombositlerin düşmesine sebep olan kemik iliği baskılanması doz kısıtlayıcı yan etkisidir. Yüksek dozda uygulandığında, merkezi sinir sistemi üzerinde nöbet ve 43 koma gibi bazı etkileri görülmüştür. Çok sık olmasa da mide barsak sistemde ağrı ve kasılmalar ortaya çıkabilmektedir. Uzun dönem tedavi olarak kullanıldığında akciğerde hasar oluşumuna sebep olabilmektedir. Son olarak bu ajanın kullanılmasıyla sperm oluşumu baskılanabilmektedir. Bleomisin: Kullanımı damar içi, kas içi, derialtı veya intrakavital (Akciğer zarı, karın zarı içine) olarak değişmektedir. Yan etkileri arasında şiddetli ateş ve deri reaksiyonlarının (deride siyaha çalan renk değişimi) yanı sıra deride yanma ve iltihaplanma, tırnak yuvasında şişme ve kalınlaşma görülmektedir. Saç kaybı, kaşıntı ve baş ağrısı da görülebilecek yan etkiler arasındadır. 400U’ dan daha yüksek toplam doza ulaşılması durumunda yüksek akciğer toksisitesi riski gözlenmektedir. Doxorubicin (Adriamycin): Uygulaması damar yoluyladır. Yan etkileri; kemik iliği baskılanması, stomatit (ağızda oluşan yara), bulantı, kusma ve nadiren ishaldir. Deride hiperpigmentasyon (deri renginde koyulaşma) ve tırnaklarda renk değişiklikleri yanı sıra, gözlerde yanma ve aşırı yaşlanma görülebilecek olası yan etkiler arasındadır. Fark edilebilir saç kaybına sebep olur. Radyoterapi almış hastalarda yenileyen yumuşak deri reaksiyonları görülmektedir. Damar dışına sızması durumunda (Ekstravazasyon) sızıntı olan bölgede derin doku hasarına yol açabilir. Ekstravazasyon görülen hastaların %33′ünde ciltte derin yara oluşumu görülmüştür. Oluşan yaranın iyileşmediği durumlarda bazen cerrahi müdahale gerekebilmektedir. Doksorubisin Uygulamasının en önemli yan etkisi kalp hasarı gelişimidir. Uygulanan doza bağımlı gelişen kalp hasarının tıbbi tedavisi oldukça zordur. Bu komplikasyonun ortaya çıkmasında etkili olan risk faktörleri; maksimum doz olan 550mg/m2 doza ulaşılması, hastanın 70 yaş ve üzeri olması, kalp bölgesinden radyoterapi almış olması ve geçmişte kalp krizi yada yüksek kan basıncı gibi kalp hastalıklarına sahip olmasıdır. Mitoxantrone (Novantrone): Uygulaması damar yolundandır. İlacın ekstravazasyona (damar dışına ilaç sızması) yol açmaması için çok dikkatli olunmalıdır. Doz kısıtlayıcı yan etkisi kemik iliği baskılanmasıdır. Diğer yan etkileri; bulantı, kusma ve stomatittir (ağızda yaralar). Nadir görülen yan etkileri arasında ise; kabızlık ve saç kaybı bulunmaktadır. 44 Kalbe yönelik yan etkileri oluşabilmektedir. Bunu önlemek için uygulanan maksimum dozun (toplamdozun) 160mg/m2′yi geçmemesi gerekmektedir. Cytarabine (Ara-C): Kullanımı derialtı, kas içi veya damar içi olarak yapılabilmektedir. Doz kısıtlayıcı toksisitesi, genellikle geç ortaya çıkan kemik iliği baskılanmasıdır. Uygulanan yüksek toplam dozlar kalıcı merkezi sinir sistemi hasarına yol açabilmektedir. Beyincikte meydana gelebilecek hasar; konuşmada zorluk, yürümede zorlanma, görme mekanizmasında bozulma ve bazı nörolojik sorunlara yol açabilir. Beyincikte oluşan hasar genellikle 50 yaş üstü hastalarda ortaya çıkmaktadır. Diğer ortaya çıkabilecek yan etkiler, deride kızarıklık, bulantı ve kusma, ishal, iştah kaybı, ağızda oluşan yaralar, geçici karaciğer fonksiyon bozukluğu, ateş, vücut ağrısı, deride kızarıklık ve gelişebilecek soğuk algınlığı benzeri tablodur. Nadiren akciğerlerde sıvı tutulumu meydana gelebilmektedir. 5-Flourouracil (5-FU): Damar yoluyla ve bazı vücut boşluklarına uygulanabilmektedir. Yan etkileri, bulantı, kusma, ağızda yara (stomatit-mukozit) oluşumu, yemek borusunda yaralar ve mide ülserleridir. Düşük lökosit sayısı görülebileceği gibi, saç kaybı ve tırnaklarda renk değişimi ortaya çıkabilmektedir. Cilt güneşe duyarlı hale geldiği için güneşten sakınma önerilmektedir. Baş ağrısı, görme bozuklukları ve yürürken denge kaybı (serebellar ataksi) gibi yan etkiler nadir görülen yan etkisidir. Göğüs ağrısı, ani ölüm ve düzensiz kalp atışları şeklinde bildirilen kalp hasarı vakaları mevcuttur fakat mekanizması bilinmemektedir. Ayrıca, deride kızarıklık ve kabarma, el-ayaklarda yanma hissine neden olabilmektedir. Gemcitabine (Gemzaar): Uygulaması damar yoluyla 30 dakika civarındadır. Yan etkileri, kanama riskini artıran kemik iliği baskılanmasıdır (azalmış trombosit sayısı). Diğer yan etkileri; deride kızarıklık, ateş , bulantı- kusma ve grip benzeri tablodur. Methotrexate : Ağız yoluyla, kas içine, damar içine veya intratekal (beyni çevreleyen zar bölgesinin içine) uygulanabilmektedir. Kemik iliği baskılanması (enfeksiyon riskini artırır),bulantı, kusma, iştah kaybı görülen yan etkileridir. Dişeti enfeksiyonu, faranjit, mukozal ülser oluşumu diğer yan etkileridir. Karaciğer yetmezliği, deride kızarıklık, kaşıntı, renk değişiklikleri, saç kaybı ve ışığa duyarlılık gibi yan etkiler bildirilmiştir. Yüksek doz kullanıldığında böbrek yetmezliğine neden olabilir. Baş dönmesi, bulanıklık, üşüme, ateş, akciğer fibrozu gibi yan etkilerle de karşılaşılmıştır. 45 Docetaxel (Taxotere):Kullanımı damar yoluyla yapılır. Doz kısıtlayıcı yan etkileri nötropeni (düşük kan akyuvar sayısı) ve nadiren düşük trombosit (kanda pıhtılaşmayı sağlayan hücre sayısında azalma) sayısıdır. Allerjik reaksiyonlara, akciğerde ve bacaklarda şişliklere neden olabilmektedir. Ellerde ve ayaklarda karıncalanma ve hissizlik yaratan sinir hasarı yapabilir. Önerilen uygulama şeması 60-100 mg / m2 bir saatlik infüzyondur.(95). Etoposide (VP-16, VePesid): Kullanımı damar yoluyla en az 30 dakika şeklindedir. İlaç çok hızlı verildiği takdirde şiddetli hipotansiyon (düşük kan basıncı) ortaya çıkabilmektedir. Etoposid aynı zamanda ağız yoluyla da verilebilmektedir. İlacın damar dışına kaçmasından kaçınılmalıdır. Başlıca yan etkisi kemik iliği baskılanmasıdır. Bulantı, kusma ve iştah kaybı ortaya çıkabilir. Diğer yan etkiler, saç kaybı, baş ağrısı, ateş ve düşük kan basıncıdır. Nadiren kalp krizi, kalp yetmezliği, sinir hasarı, yorgunluk, uyku, ve eller-ayaklarda karıncalanma ortaya çıkabilir. Ayrıca lösemi (kan kanseri) gelişim riskinde artış olabileceği görülmüştür. Paclitaxel (Taxol): Uygulaması damar yoluyladır. İlacın uygulaması sırasında allerjik şok ve diğer allerjik reaksiyonlara raslanabilmektedir. Bu reaksiyonlar; hırıltı, nefes darlığı, yüzde kızarma, şişme ve düşen kan basıncı (tansiyon) dır. Taxol’ ün doz kısıtlayıcı yan etkisi kemik iliği baskılanmasıdır. Hissizlik, karıncalanma ve acıyla ortaya çıkan nöropati (sinir hasarı) görülebilen yan etkileridir. Nöropati ilacın kullanımı kesildiğinde geri dönebilmektedir. Fakat şikayetlerin kaybolması genellikle birkaç ay sürmektedir. Kalp atışında yavaşlamaya (bradikardiye) sebep olmaktadır fakat bu kısa sürelidir. Diğer yan etkileri, bulantı, kusma, ishal, ağız yarası, saç kaybı, eklemkas ağrılarını kapsayan soğuk algınlığı sendromu, ateş, deride kızarıklık, baş ağrısı ve yorgunluktur. Monoterapide 135-175 mg / m2 üç saatlik infüzyon biçiminde üç hafada bir verilmesi önerilmektedir.(96). Vinblastine: Uygulaması toplam dozun 1 dakika içinde damardan verilmesi şeklindedir. Bu ilaç şiddetli tahriş edici özeliğe sahip olduğu için deri atına yada kas içine verilmemelidir. Başlıca yan etkisi kemik iliği baskılanmasıdır. Bu yan etki kandaki lökosit (akyuvar), eritrosit ve trombositlerin sayılarında düşmeye sebep olmaktadır. Bu düşüşler; enfeksiyon ve kanama riskini artırdığı gibi, egzersiz toleransının düşmesine ve nefes darlığına da neden olmaktadır. Nadiren bulantı, kusma, kabızlık ve karın ağrıları 46 görülür. Sıkıntı, baş ağrısı, kırıklık, çenede oluşan ağrılar, idrar sorunları ve konvülsiyon (istemsiz kasılma) olarak ortaya çıkan nörotoksisite (sinirsel zarar) bildirilen yan etkilerindendir. Diğer yan etkileri, hafif saç kaybı, ağızda yara oluşumu ve deride güneşe karşı gelişen hassasiyettir. Vincristine (Oncovin): Uygulaması damar yoluyladır. Vinkristin bazen şiddetli ağrı, nöbet, kabızlık ve mesanede fonksiyon bozukluğuna yol açan nörotoksisiteye (sinir sisteminde hasar) sebep olur. Ekstravazasyondan (damar dışına ilaç sızması) kaçınılmalıdır. in’in doz kısıtlayıcı yan etkisi nörotoksisitedir (sinirsel hasar). Vinorelbine (Navelbine): Genellikle 20 ila 30 dakika civarında damardan uygulanmaktadır. Başlıca yen etkisi kemik iliği baskılanmasıdır. Bu yan etki düşük lökosit (kandaki akyuvar hücrelerindeki azalma) ve anemiyi kapsamaktadır. Nörotoksisite (sinir sisteminde oluşan istenmeyen yan etki) hastaların %30′unda, kabızlık ve el-ayaklarda oluşan hissizlik ve karıncalanma gibi şikayetler şeklindedir. Hastaların ¼’ünde saç kaybı görülür. Carboplatin (Paraplatin): Damar içine kullanılmaktadır. Yan etkileri, kemik iliği baskılanması ve özellikle kanama riskini artıran trombositopenidir. Bunların yanı sıra, bulantı, kusma ve nefrotoksisite (böbrek hasarı), nörotoksisite (ayaklarda ellerde hissizlik ve karıncalanma) ve ototoksisite (duyma duyusunda azalma) de görülebilen yan etkiler arasında olsa da bunlar sisplatine göre nispeten daha azdır. Nadir görülen yan etkiler ise(%3′den daha az ) saç kaybı, deride kızarıklık, ağızda yara oluşumu ve soğuk algınlığı benzeri durumdur (ateş, üşüme, titreme, baş ağrısı, eklem ağrısı, kas ağrısı ). Cis-platinum: Damar yoluyla veya vücut boşluklarına kullanılmaktadır. İlacı kullanacak hastanın sıvı dengesinin iyi olması gerekmektedir. Sıvı dengesinin yetersiz kalması durumunda, yan etkilerin daha şiddetli şekilde ortaya çıktığı kanıtlanmıştır. Böbrek fonksiyonları yetersiz olan, duyma güçlüğü çeken, daha önceden nöropatiye (periferal sinir sistemi hasarı) maruz kalmış veya cis-platin alerjisi olan hastalarda uygulanırken son derece tedbirli davranılmalıdır. Yan etkileri; bulantı-kusma, anafilaktik reaksiyonlar (hızlı nabız, hırıltı, düşmüş kan basıncı ve yüzde oluşan ödemler) , böbrek fonksiyonlarında bozulma, işitme zorluğu, ellerde ve ayaklarda karıncalanma ve hissizlik yaratan sinir hasarı, kanama ve enfeksiyona sebep olan kemik 47 iliği baskılanması, elektrolit (sodyum, potasyum, magnezyum) dengesizlikleri ve kalp rahatsızlıklarıdır. Procarbazine (Natulan): Uygulaması ağız yoluyla yada damar yolundandır. Procarbazine’nin bazı gıdalar ve ilaçlarla etkileşimi vardır. Bu nedenle bu gıdalar ve ilaçlar tedavi süresince alınmamalıdır. Bu yan etkiye sebebiyet verebilecek bazı ilaçlar etanol (alkol), efedrin, epinefrindir. Bu ilaçlarla, bulantı ve kusma, görsel rahatsızlıklar ve baş ağrısının yanı sıra, göğüs ağrısı ve anormal nabız gibi kalp rahatsızlıklarına da sebep olabilmektedir. Bira, peynir, şarap, muz gibi gıdalarla yüksek kan basıncı, titreme, eksitasyon (psikomotor aktivitede şiddetli artış)göğüs ağrısı, anormal nabız düzeni gibi kalp rahatsızlıklarına neden olabilir. Kemik iliği baskılanması bu ilacın doz kısıtlayıcı yan etkisidir (kanama ve enfeksiyon riskini artırır). Diğer yan etkiler, bulantı, kusma, ateş, üşüme, terleme, eklem ve kaslarda ağrı yaratan soğuk algınlığı şikayetleridir. Saç kaybı, kaşıntı ve deride kızarıklık bildirilmiştir. Sinir sistemi toksisitesi (yan etkisi) baş dönmesi, yürümede bozukluk, ellerde ve ayaklarda hissizlik ve karıncalanmadır. Işığa karşı duyarlılık ve kadınlarda adet atlaması ve erkeklerde kısırlık yapabilir. (97). Tablo 2.4. Meme kanseri tedavisinde kullanılan kemoterapi kombinasyonları Meme kanseri tedavisinde kullanılan kemoterapi kombinasyonları CMF tedavisi Cyclophosphamide (Cytoxan) (Cyclophosphamide + Methotrexate + Fluorouracil) Methotrexate (Amethopterin, Mexate, Folex) Fluorouracil (Fluorouracil, 5-Fu, Adrucil) CAF tedavisi Cyclophosphamide (Cyclophosphamide + Fluorouracil.+Doksorubisin) Doksorubisin (Adriamycin) Fluorouracil AC tedavisi (Cyclophosphamide + Doksorubisin) Doksorubisin (Adriamycin) Cyclophosphamide ile Paclitaxel (Taxol) Doksirubisin (Adriamycin), ve ardından CMF Cyclophosphamide + Epirubisin (Ellence), ve Florourasil 48 Yukarıda verilenlere ek olarak meme kanseri tedavisinde sıkça kullanılan diğer ilaçlar arasında docetaxel (Taxotere), vinorelbin (Navelbine), gemcitabin (Gemzar), and capecitabine (Xeloda) vardır. 2.3.2.1.3. Kemoterapinin Potansiyel Yan Etkileri Meme kanserinin tedavisi için kemoterapi gören hastalarda, bu tedaviye bağlı olarak görülen yan etkiler bazı faktörlere bağlı olarak oldukça fazla farklılık gösterebilir. Bu faktörlerin arasında, kullanılan ilaçların tipleri, dozajları, ve verilme süreleri vardır Bu açıklanan yan etkiler olası yan etkilerdir ve bazı hastalar bu yan etkilerden hiç etkilenmezken bazı hastalar bir yada bir kaçından etkilenir. Pek çok durumda, meme kanserinin kemoterapi ile tedavisinin yararları, kemoterapinin riskleri, verdiği rahatsızlıklar ve yan etkileri ile karşılaştırılamayacak kadar büyüktür. (98). Kemoterapinin en yaygın yan etkileri: Mide bulantısı ve kusma Saç kaybı (alopecia) Yorgunluk Bazı kemoterapi ilaçları midenin ve bağırsakların iç yüzeyini oluşturan dokuları hassaslaştırabilir. Sisplatin, siklofosfamid, doksorubisin ve yüksek dozlarda verildiğinde etoposide mide bulantısı ve kusmaya yol açması daha yüksek olan kemoterapi ilaçlarıdır. Bazen mide bulantısı ve kusma tedavinin hemen ardından ya da tedaviye başlanması ile başlar. Bazı durumlarda da hastalar beklentilerinden etkilenerek mide bulantısı yaşayabilirler, bu hastaların mide bulantısı ile tedavi arasında kurdukları psikolojik ilişkilendirmenin bir sonucudur. Pek çok durumda, kemoterapinin yan etkisi olarak görülen bulantı ve kusmanın önüne geçilmesi için ilaçlar verilebilir. (98) Saç kaybı (alopecia) kemoterapinin diğer bir yaygın yan etkisidir. Oluşan saç kaybı geçicidir ve bazı kadınlarda saç köklerinin kemoterapi ile zayıflayarak daha hızlı saç dökülmesine yol açması nedeni ile oluşur. Saçlarını kaybeden kadınlarda saç kaybı ikici kemoterapi civarında oluşur. Kemoterapinin bitmesi ile saçlar geri gelir, ancak bazı hastalarda saçlar hastanın kemoterapi öncesi sahip olduğundan farklı olarak geri gelebilir (Düz yada kıvırcık saçlar gibi). 49 Akyuvarlar ve alyuvarlar ile plateletlerin sayısının azalması kemoterapinin diğer bir olası yan etkisidir. Akyuvarlar vücudun bağışıklık sisteminin temel taşlarındandır. Normalde bir milimetreküp kanda 4,000 ila 10,000 arasında akyuvar bulunur. Akyuvar sayısının bu normal değerlerin altına inmesine lökopeni denir. Bir kaç çeşit akyuvar hücresi vardır, nötrofil adı verilen akyuvar hücreleri vücudun enfeksiyonlarla savaşmasına yardım ederler. Bu hücrelerin sayısının çok fazla azalmasına nötropeni adı verilir. Nötropeni kemoterapi tedavisi boyunca kontrol edilmesi gereken bir yan etkidir, ve genellikle bağışıklık sistemini güçlendiren ilaçlar yardımı ile tedavi edilebilir. Kemoterapi kandaki alyuvar sayısının azalmasına da neden olabilir. Normalde, bir milimetreküp kanda 4 ila 6 milyon alyuvar hücresi vardır. Alyuvar sayısının normal değerlerin altına düşmesi ile anemi oluşur. Yorgunluk, baş dönmesi, baş ağrısı, nabızda ve soluma hızında artış, anemisi olan hastalarda görülebilen şikayetler arasındadır. (99). Anemi bazı durumlarda ilaçlarla tedavi edilebileceği gibi, alyuvar sayının çok azalması kan naklini gerektirebilir. Kemoterapi gören hastaların bazılarında platelet sayısı normal değeri olan millimetreküpte 150 ila 450 bin adetten daha aza inebilir. Bunun bir sonucu olarak hastalar da küçük ve büyük berelenmelere olan yatkınlığın artması, kesilmeler sonucunda normalden uzun süren kanamalar, burun ve diş eti kanamaları görülebilir. Platelet sayısı aşırı şekilde azalan hastalarda iç kanamalar da görülebilir. Bu gibi durumlarda hastalara platelet aktarımı yapılır. Bunun yanı sıra bazı durumlarda operlvekin (Neumega) gibi ilaçlarda verilebir. Kemoterapi alan kanser hastaları, kemoterapinin erken menopoza ya da kısırlığa yol açabileceğini bilmelidirler. Kemoterapiye başlandığında doğal olarak menopoza girmeye yakın olan kadınların kemoterapinin sonucu olarak daha erken menopoza girme olasılığı daha fazladır. Kemoterapi alan kadınların bir kısmı da menopoza girmekte olan kadınlarda görülen belirtiler görülebilir, bunların arasında ani terlemeler, vajinal kuruluk ve adet dönemlerinde düzensizleşmeler vardır. Bu şikayetler seyrek görülen şikayetler değildirler ve genellikle ilaçla yada kemoterapi tedavisinde yapılan değişikliklerle tedavi edilebilirler. Kemoterapi ilaçları hamilelikte alındıklarında sakat doğumlara neden olabilirler, bu nedenle kadınların kemoterapi boyunca hamile kalmamaları önerilir. Yapay döllenme veya benzeri yöntemlerde kullanılmak amacı ile sperm veya yumurtanın tedavi öncesi alınarak saklanması gibi yöntemler yüksek risk grubundaki kadınlara önerilebilir. 50 Kemoterapinin Bunlar Dışındaki Yan Etkileri Arasında: Enfeksiyon riskinin artması Ağız yaraları Tat alma duygusunda değişmeler İştah azalması İshal ya da Kabızlık* Karıncalanma veya yanma hisleri Ellerde ve ayakta uyuşma hissi Deri rahatsızlıkları (kızarıklık, döküntü, akne) Tırnaklarda koyulaşma, kırılganlaşma yada çatlama Böbrek ve mesane enfeksiyonları Kemoterapinin hemen ardından gelen nezle benzeri belirtiler. (99). 2.3.2.2. Endokrin Tedavi Meme kanseri başta olmak üzere bazı kanserlerin gelişiminde hormonların önemli rolü vardır. Meme kanseri tedavisinde en yeni tedavi biçimi endokrin tedavidir. (100). ABD’ de erkeklerde görülen kanserlerin %20 ‘si, kadınlarda görülenlerin %40 ‘ı hormona duyarlı dokulardan gelişmektedir. Meme kanserinde endojen hormon etkisini gösteren birçok epidemiyolojik veri vardır. Meme kanseri gelişiminde başlıca etkili olan hormonlar östrojen ve progesterondur. Meme kanseri ile endokrin sistem ilişkisi Erken menar Risk artar Geç menopoz Risk artar <50 yaşında ooferektomi Risk azalır Erken (<18-19 yaş) doğum Risk azalır Geç (<30 yaş) doğum Risk artar Hiç doğum yapmamak Risk artar Oral kontraseptif (>8-10 yıl) Risk artar Postmenopozal östrojen – progesteron Risk artar 51 Meme kanserli hastaların, hormonal tedaviye duyarlı olup olmadıklarını belirleyen en önemli kriter tümör dokusunda hormon reseptörlerinin varlığıdır. Tedavi planlamasında immünohistokimyasal olarak bakılmış östrojen ve progesteron reseptörü önemli rol oynamakta; adjuvan endokrin tedaviye yanıtın belirleyicisi olmaktadır. (101). Hormonal tedavi, hormon reseptörü- pozitif meme kanserlerine etkilidir. Bazı kadınlara menopoz sırasında veya sonrasında uygulanan hormon replasman tedavisinden (HRT) oldukça farklıdır. HRT bir meme kanseri tedavi yöntemi değildir; ayrıca meme kanseri tanısı almış hastalarda HRT göreceli olarak güvensiz kabul edilmektedir. Hormonal tedavi östrojen hormonunu bloke ederek, hormonun aktif duruma geçmesini ve meme kanseri hücrelerinin çoğalmasını uyarmasını engeller. Hormonal tedavinin amacı; cerrahi, kemoterapi veya radyoterapi ile gerçekleştirilen ilk tedaviden sonra vücudun herhangi bir yerinde kalmış olabilecek kanser hücrelerinin ortadan kaldırılmasıdır. Meme kanseri hastası iseniz; tedavinin tüm kanser hücrelerini öldürmesini arzu edersiniz ancak her zaman bundan emin olamazsınız. Hormonal tedavi alarak bu riski biraz daha azaltırsınız. Hormon reseptörü-pozitif kanserli birçok hasta için hormonal tedavi en az diğer tadavi yöntemleri kadar etkilidir. Hormonal tedavi; Yüksek risk taşımakla birlikte meme kanseri hastası değilseniz, riski azaltmak için, İnvazif olamayan meme kanserlerinde (DCIS) kanserin tekrarlamam riskini azaltmak için, Cerrahi, kemoterapi veya radyoterapi gibi ilk tedavilerin ardından meme kanserinin yineleme ve yeni kanser oluşuma riskiniz azaltmak için, İnvazif meme kanserlerinde herhangi bir tedaviden önce büyük tümörlerin küçültülmesi için İleri hastalıkların tedavisi için uygulanabilir. Hem menopoz öncesi hem de menopoz sonrası dönemdeki kadınlar için hormonal tedavi bulunmaktadır. Eğer, cerrahi, kemoterapi ve radyoterapi gibi birçok tedavi türünü almanız gerekiyorsa, genellikle diğer tedavi tamamlandıktan sonra en son olarak 52 hormon tedavisi alırsınız. İlk tür tedaviden sonra aldığınız her tedavi ‘ adjuvan ’ olarak adlandırılır. Ancak cerrahiden önce de, büyük tümörlerin küçültülmesi için hormonal tedavi uygulanabilir. Eğer herhangi bir tedaviden önce hormonal tedavi alırsanız bu da ‘ neoadjuvan ‘ tedavi olarak adlandırılır. (101). Kanser tedavisinde kullanılan hormon ve hormon antagonisti ilaçlar meme kanserinin tedavisinde önemli bir yer tutmaktadır. Hormonal tedavi de kullanılan ilaçlar selektif östrojen modülatörleri (SERMs), aromataz inhibitörleri, LHRH analogları, antiandrojenler ve olmak üzere 4 gupta incelenmektedir. Tablo 2.5. Endokrin tedavide kullanılan ilaçların sınıflandırılması Endokrin Tedavide Kullanılan İlaçların Sınıflandırılması Selektif östrojen Aromataz modülatörleri inhibitörleri Tamoksifen LHRH analogları Antiandrojenler Anastrozol, Goserelin Flutamid Toremifen Aminoglutetimide Buserelin Bicalutamid Raloksifen Letrozol Leuprolid Cyproterone Acetate 2.3.2.2.1. Selektif östrojen modülatörleri Östrojen reseptörünü bloke ederler. SERM östrojen reseptöründe östrojenin gelmesi gereken yere gelir ve böylece östrojen reseptörüne bağlanamaz ve hücre çoğalmasını uyaramaz. Tamoksifen Östrojen reseptör blokeridir. Tamoksifen 1973 yılında Nolvadex piyasa adıyla ilerlemiş meme kanserinin tedavisi amacıyla İngiltere'de piyasaya çıktı. İlaç 1977'de ABD'de FDA onayı aldı ve bugün 110' dan fazla ülkede milyonlarca kadın tarafından meme kanseri tedavisi amacı ile kullanılmaktadır. (102). 53 Etki Mekanizması 1- Meme kanseri hücrelerine lokal antitümor etkisi : Meme kanseri hücrelerinin östrojen reseptörüne bağlanan tamoksifen östrojen tarafından uyarılan replikasyonu engeller ve reseptöre bağlı kaldığı sürece bu hücrelerde DNA replikasyonu olmaz. Sonuç olarak kanser hücreleri ölmeye başlar ve tümör küçülür. 2- Periferik antitümor etkisi : Tamoksifen östrojen tarafından regüle edilen proteazların yapımını azaltarak invazyonu önler, lokal stimulan büyüme faktörlerinin yapımını engelleyerek mikrometastazlan azaltır ve mikrometastazların damarlanma potansiyelini düşürür. 3- Fizyolojik etkileri: Meme dokusuna antiöstrojenik etkisi olan tamoksifenin postmenopozal kadınlarda kemik ve kan lipidleri düzeylerine östrojenik etkisi vardır.En sıra dışı etki postmenopozal uterusta görülür. Bazı kadınlarda östrojenik etki oluşurken bazılarında tamamen antiöstrojenik etki görülür ve endcmetrial atrofı olur. Tamoksifenin premenopozal uterusa pek etkisi yoktur. (103). Yan Etkisi Meme kanseri olan vakalarda, yan etkiler genellikle hafiftir ve nadiren tedavinin kesilmesini gerektirecek kadar ciddidir. Metastatik meme kanseri: Bazen tümörün olumlu yanıt vermesine bağlı kemik ve tümör ağrısında ve lokal hastalık belirtilerinde artış oluşabilir. Kemik ağrısı olan hastalarda analjezik kullanımı gerekebilir. Yumuşak doku hastalığı olan hastalarda önceki lezyonlarda boyut artışı, lezyonun çevresinde eritem ve/veya yeni oluşumlar gözlenebilir. Tamoksifen tedavisinden kısa süre sonra ortaya çıkabilen kemik ağrısı veya hastalığın alevlenmesi genellikle kısa sürede azalır. Bu tip hastalarda en sık gözlenen yan etki sıcak basmalarıdır. Ayrıca hiperkalsemi, periferik ödem, tad alma bozukluğu, vulva kaşıntısı, depresyon, sersemlik hissi, baş dönmesi, başağrısı, saçlarda incelme ve/veya kısmi saç dökülmesi ve vajinal kuruluk diğer sık olmayan yan etkilerdir. Premenopoz: Sıcak basması, amenore, adet düzensizliği, oligomenore, kemik ağrısı, bulantı, öksürük, ödem, halsizlik, eklem adale ağrısı, ağrı, ovaryum kisti, depresyon, karın krampları, anoreksi klinik çalışmalarda %2’nin üzerindeki sıklıkta görülen yan etkilerdir. Erkek meme kanseri: Meme kanseri bulunan erkekler tamoksifeni genellikle iyi tolere ederler. Kaynaklara göre erkeklerde 54 gözlenebilen yan etkiler kadınlardakine benzerlik gösterir. Tamoksifen tedavisinin kesilmesi ile libido kaybı ve impotans gözlenebilir. Ayrıca oligospermi bulunan erkeklerde LH, FSH, testesteron ve östrojen seviyeleri yükselmiştir. Bunların klinikteki etkisi bildirilmemiştir. Adjuvan meme kanseri: Klinik çalışmalarda plaseboya kıyaslandığında sıcak basmaları, vajinal akıntı ve düzensiz adet tamoksifen grubunda daha fazla gözlenebilen yan etkilerdir. Trombotik durumlar dışındaki yan etkiler her iki grupta farklılık göstermemiştir. Diğer hastalık gruplarında gözlenebilen en belirgin yan etkiler; sıcak basması, hafif bulantı ve kusmadır. Diğer yan etkiler arasında; kilo artışı veya azalışı, ödem, vajinal kanama, vajinal akıntı, vulvada kaşıntı, deri kaşıntısı, kuru deri, alopesi, midede hassasiyet, gastrointestinal ağrı, metastaz ağrısı, tümör ağrısı ve alevlenmesi, baş dönmesi, baş ağrısı, depresyon, konfüzyon, yorgunluk ve kas krampları yer alır. Yüksek risk grubu kadınlarda meme kanseri olasılığının azaltılması: Tamoksifen tedavisi sırasında belirgin olarak endometrial kanser, pulmoner emboli, derin ven trombozu, inme, katarakt oluşumu ve katarakt cerrahisi gibi yan etkiler rapor edilmiştir. Meme kanseri tedavisi için tamoksifen alan hastalarda trombosit sayısında geçici düşüşler ve lökopeni bildirilmiştir. Kabızlık, eritema multiforme, StavensJohnson Sendrom’u, bülloz pemfigo, interstisyel pnömoni, nadiren serum trigliserid seviyelerinde yükselme, pankreatit gibi çok daha nadir yan etkilere rastlanabilir. Yan etkilerin ciddiyeti durumunda, bunları kontrol altına alabilmek için; hastalığın kontrolü kaybedilmeden, basit dozaj azaltılmalarına gidilebilir. Eğer, yan etkiler buna cevap vermezse, tedavinin durdurulması gerekebilir. (104). İlaç Etkileşimleri Tamoksifen, eğer birlikte kullanılırsa, kumarin tipi antikoagülanların etkisini potansiyalize edebilir. Kumarin tipi antikoagülan alan hastalar, tamoksifen tedavisinin başlanması ya da bırakılması sırasında yakından izlenmeli, serum protrombin zamanı dikkatle gözlenmelidir. Bromokriptin ile birlikte kullanılması durumunda serum tamoksifen ve N-desmetil tamoksifen seviyelerinin yükseldiği bildirilmiştir. Birkaç postmenopozal hastada tiroid bağlayıcı protein artışına bağlı serum T4 seviyelerinde yükselme tespit edilmiştir. Daha önce hiperlipidemisi olan hastalarda kan lipid ve kolesterol değerlerinin periodik olarak ölçülmesi önerilmektedir. (105). 55 Gebelik Katekorisi ABD-D Avustralya-B3 Toremifen Toremifen, tamoksifenin klorlanmış analoğudur. Tamoksifen ile aynı spesifik etki ve yan etkileri gösterirle. (106). Preklinik çalışmalar, toremifenin endometriumda tamoksifenden daha az DNA hasarına neden olduğunu göstermektedir. DNA' da oluşan bu değişiklik, genetik değişikliklerin ve hücresel düzeyde kanser ilerlemesinin önemli bir mediatörü olabilir. Bununla birlikte, toremifenin farelerde tamoksifen ile aynı derecede insan endometrial kanserinin gelişimini stimule ettiği gösterilmiştir. Toremifen ve tamoksifen benzer değişikliklere neden olmakla birlikte toremifen serum HDL düzeylerinde %14'lük bir yükselmeye neden olur iken tamoksifen %5'lik azalmaya neden olmaktadır. Yapılan çalışmalar, metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde toremifenin tamoksifen kadar etkili olduğunu göstermiştir. Toremifen östrojen reseptörü (ER) (+) ya da ER ekspresyonu bilinmeyen metastatik meme kanseri hastalarında neoadjuvan tedavi olarak da kullanılabilir. Sıcak basması, terleme, bulantı ve/veya kusma, vajinal akıntı, baş dönmesi, ödem, vajinal kanama, karaciğer fonksiyonlarında anormallik, görme değişiklikleri, tromboembolik olaylar gibi yan etkiler her iki ajanla da eşit sıklıkta oluşmaktadır. (107). Raloksifen Raloksifen ER'ne bağlanabilen bir benzotiofen derivesidir. Kemik dokusu ve kolesterol metabolizması üzerine olan östrojenik ve uterus ve meme dokusu üzerine olan antiöstrojenik etkileri nedeniyle SERM grubunun bir üyesidir. Tamoksifen'e dirençli metastatik meme kanseri hastalarında raloksifenin etkilerinin incelendiği FazII çalışmaları bildirilmiştir. Raloksifen'in kemik dansitesi serum lipidleri üzerine olan etkileri nedeniyle, meral kanseri öyküsü olmayan ancak meme kanseri riski taşıyan postmenopozal kadınlarda hormon replasman tedavisine alternatif bir tedavi yaklaşımı olarak denenmistir. 56 Aromataz inhibitörleri bugün hormon reseptörü – pozitif meme kanserli hastaların tedavisinde kullanılmaktadır. Menopoz öncesi kadınların hormonal tedavisinde ise antiöstrojenler tercih edilen tedavi seçeneğidir. (108). 2.3.2.2.2. Aromataz inhibitörleri Hormon reseptörü-pozitif meme kanserli post – menopozal kadınlarda üretilen östrojen miktarını azaltır. Östrojen hormonu, hormon reseptörlerin çoğalma sinyali gönderir. Vücutta daha az östrojen olduğu zaman, hormon reseptörleri daha az çoğalma sinyali alacak ve kanser büyümesi yavaşlatılacak veya durdurulabilecektir. Aromataz inhibitörleri, androjenin östrojene dönüşmesini sağlayan aromataz adlı enzimi durdurmakta ve böylece yumurtalıklar dışında üretilen östrojen miktarı azaltılmaktadır. Bu da kan dolaşımında daha az östrojen olması, östrojen reseptörlerine daha az östrojen ulaşması ve daha az kanser hücresi çoğalması anlamına gelir. Aminoglutetimid ilk olarak bulunan aromataz inhibitörüdür, megesterol asetat ile yapılan metastatik meme kanserlerinin ikinci basamak tedavisi ile karşılaştırıldığında metastatik meme kanserinin tedavisinde %20 -40 oranında yanıt oluşturur. Anastrozol ve letrozol adlı aminoglutetimidden daha güçlü aromataz inhibisyonuna neden olan iki yeni aromataz inhibitörleri postmenopozal metastatik meme kanserli kadınların ikinci basamak tedavisinde kullanılmaktadır. (109). Anastrozol Anastrozol, aminoglutetimide benzeyen bir triazol derivesidir . Anastrozol, aromataz enzimi için daha selektif olduğu ve adrenal steroid sentezini bozmadığı için aminoglutetimid ile kıyasla kortikosteroid tedavisi desteği gerekmemektedir. Son zamanlarda 764 hastayı içeren, faz III çalışmaları sürdürülmektedir. Tamoksifene duyarlı metastatik meme kanserli postmenopozal kadınlarda anastrozolün iki farklı dozu uygulandı. Megestrol asetat'ın standart dozu (günlük 40mg/4kez oral yoldan)'nun uygulanımı ile anastrozol'ün Img/gün ve lOmg/gün dozlarının uygulanımı karşılaştırıldı. Bu tedavi şekilleri arasında yanıt oranı ve hastalığın ilerlemesi yönünden farklılık bulunamadı. Fakat ortalama 31 aylık izlem periyodunda anastrozol kullanılan grubun yaşam süresinin megesterol asetata göre anlamlı bir şekilde arttığı bildirilmektedir. 57 Anostrozolün l0mg/gün ile 1mg/gün olarak alınan grupları arasında yaşam süresi açısından bir farklılık saptanmamıştır. Ortalama yaşam süreleri 1mg/gün anastrozol uygulanan grupta 26.7 ay, l0mg/gün anastrozol uygulanan grupta 25.5 ve megesterol asetat uygulanan grupta 22.5 ay olarak tespit edildi. Anastrozol, megesterol asetat'dan daha iyi tolere edildi. Ayrıca, anastrozol kullanılan grupta kısmi ya da tam yanıt veya hastalığın altı ay süre ile stabilizasyonu anastrozol kullanan grupta megesterol asetat kullanan gruba göre daha iyi olarak tespit edildi. (110) Letrozol Letrozol, bir triazol derivesidir. Postmenopozal metastatik meme kanseri nedeni ile tedavi amaçlı tamoksifen kullanımı esnasında hastalığın ilerlemesi ya da relaps göstermesi halinde kullanılan letrozol ile ilgili faz III çalışmalar vardır. Letrozol ile megesterol asetat'ın karşılaştırılmasını içeren ilk çalışmanın sonucunda letrozolün yanıt oranını arttırdığı ve tedavi sağladığı bulunmuştur. Letrozolün 2.5 mg/gün dozunda (% 23.6) kullanımının ,0.5 mg/gün (% 12.8) olarak kullanımından daha iyi yanıt oranına sahip olduğu bulunmuştur. (111). Eksemestan Yeni geliştirilen bir aromataz inhibitörüdür. Bu ilaç formestan ile benzer yanıt oranına sahiptir tedavilere dirençli hastalarda yapılan bir diğer çalışmada 25mg/gün eksemestan İM uygulanmasına yanıt oranı %25 olarak belirlendi. Bir başka çalışmada, 128 postmenopozal kadril 25mg/gün eksemastan uygulanımına yanıt oranı %21 olarak belirlendi. (112). 2.3.2.2.3. LHRH Analogları Tedavinin ana amacı LHRH ile lüteinleştirici hormon (LH) arasındaki negatif geri bildirim ve baskılama mekanizmasından faydalanmaktır. LHRH analogları ön hipofiz düzeyinde LH sekresyonunu bloke ederek etki gösterirler. Bu gruptaki ilaçlar goserelin, buserelin, leuprolid’ dir. LHRH analogları ile tedavide sıklıkla gelişen yan etkiler; flare fenomeni (hastalık bulgularında alevlenme), sıcak basması, cinsel istekte (libido) azalma, kilo kaybı, depresyon, osteopeni ve osteoporoz, anemi, kas atrofisi, jinekomasti 58 ve yüksek yoğunluklu yağ (HDL) düzeyindeki düşüştür. Bu klinik tablo sıklıkla andropoz olarak adlandırılmaktadır. Goserelin Hormonal müdahaleye uygun prostat kanserinde ve menopoz öncesi ve menopoza yaklaşmış kadınlarda görülen meme kanserinde kullanılır. Endometriozisin, ağrı dahil semptomlarının hafifletilmesinde ve endometriyal lezyonların büyüklük ve sayısını azaltarak kontrol altına alınmasında; uterus fibroidleri (miyoma uteri) endikedir. Fibroidlerin tedavisinde kullanıldığında goserelin lezyonları küçültür, hastanın hematolojik durumunu iyileştirir ve ağrı dahil olmak üzere semptomları azaltır. Operasyon tekniğini kolaylaştırmak ve operasyondaki kan kaybını azaltmak amacıyla cerrahiye adjuvan olarak ta kullanılmaktadır. 2.3.2.2.4. Antiandrojenler Flutamide Flutamide, nonsteroidal güçlü bir antiandrojendir. Hücrelere androjen girişini inhibe ederek veya hedef organlarda androjenlerin reseptöre bağlanmasını engelleyerek bu antiandrojenik etkiyi oluşturur. Androjen sekresyonu üzerinde etkisi yoktur. En sık rastlanan yan etkileri, diyare ve abdominal şişlik, sıcak basması, libido kaybı, empotans, bulantı, kusma ve jinekomastidir. İlacın standart dozu sekiz saatte bir 250 mg’ dır. Oral kullanılır. Bicalutamide Bir diğer nonsteroidal antiandrojendir. Flutamid benzer etki gösterir. Diyare daha az görülür. Cyproterone Acetate Progesteron etkisi de olan steroidal bir antiandrojendir. Androjen reseptörlerine bağlanarak androjene duyarlı dokularda antiandrojen etki yapar. 59 3. TARTIŞMA VE SONUÇ Meme kanserinin klinik davranışı değişkenlik gösterir. Meme kanseri tanısı konan hastalar uzun süre metastaz riski taşırlar ve iyileşme sürecini tanımlamak zordur. Meme kanserinin klinik öyküsü de değişkendir ve hastalığın aynı klinik evresine sahip tedavi edilmemi_ hastaların sağ kalım süresi birkaç ay ile birkaç on yıl arasında değişme gösterir. (113). Bugüne değin meme kanseri için pek çok etkili tedavi modeli geliştirilmiştir. Ancak, her tedavi stratejisi sadece meme kanserli bazı bireyler için etkili olmuştur. Bu nedenle, hastalığın doğal öyküsünü önceden tahmin edebilen, en elverişli tedavi stratejisini saptamaya izin veren ve hastalığın geleceğini değerlendirebilen prognostik işaretleyicileri ortaya koymak çok önemlidir. Meme kanserinde prognostik faktörlerin sağ kalıma etkilerinin anlaşılması için öncelikle hastalığın doğal seyrinin ortaya konması ve hiç tedavi edilmemiş hastalarda hastalığın nasıl seyrettiğinin gösterilmesi gerekliliği araştırmacıları bu yöne sevk etmiştir. Bloom ve ark. 1805-1933 yılları arasında Middlesex hastanesinde yaptığı 250 olgu serilik bir araştırmalarında; cerrahi, hormon ya da kemoterapi uygulanmamı hastalardan % 18 ‘nin 5 yıl, % 4’nün ise 10 yıl kadar yaşaması meme kanserinde sağ kalımın çok çeşitli değişkenlere bağlı olduğunu ve tedavi edilmese bile bazı olgularda sağ kalımın uzayabileceğini göstermiştir. (113). Amerikan Ulusal Kanser Enstitüsü’nün 1977’de histolojik olarak meme kanseri tanısı alan ve tedavi uygulanan büyük bir olgu grubundan elde ettiği verilere göre, iki farklı alt grup göze çarpmaktadır. Meme kanseri dışı nedenlerle olan ölümler göz ardı edildiğinde alt gruplardan birinde yıllık mortalite oranı % 2,5 kadardır ve bu grup toplamın % 60’ını oluşturmaktadır. Diğer % 40’lık grupta ise hastalık çok daha agresif bir seyir izlemiş ve yıllık mortalite oranı % 25 olarak bulunmuştur. Bu oran Middlesex sonuçları ile benzerlik göstermektedir. (114). Meme kanserinin tek bir hastalık olmayıp, farklı seyir ve prognozlara sahip, farklı 60 patolojik süreçlerin birleşimi şeklinde değerlendirilmesi gerektiği görüşü giderek yaygınlık kazanmaktadır. Uzun süreli sağ kalım esas olarak ve yalnızca erken tanıyla değil tümörün biyolojik davranışı ve malignite potansiyeli ile belirlenmektedir. Klinik anlamda tanı için erken kavramı, gerçekte biyolojik olarak hiç de erken değildir. Meme kanserinde iyileşmenin tarifi de karmaşıktır. (115). En sık kullanılan kavram istatistiki iyileşmedir. Bir hasta grubunda ölüm hızı, aynı yaş ve cins dağılımına sahip normal nüfusun tüm nedenlerle ölüm hızına eşit olduğunda hastalar istatistiki olarak iyileşmiş sayılır. Bir birey için hastalığın tamamen ortadan kalkması ise klinik iyileşme anlamını taşır. Bir grubun uzun süreli takibinde meme kanserinden ölüm riski, genel nüfusta aynı yaş grubundaki kadınlardan farksız olduğunda; o grupta klinik iyileşme söz konusudur. Meme kanserli hastalarda istatistik iyileşmeyi değerlendiren çalışmaların tümü devam eden bir mortalite riski olduğunu göstermiştir. (116). Bu çalışmalarda meme kanserli hastaların sağ kalım eğrisi hiçbir zaman normal nüfusa paralel hale gelmemekte, 25-40 yıl sonra bile mortalite riski artmış olarak devam etmektedir. İstatistiki iyileşme gösterilememekle birlikte klinik iyileşmenin gösterilmesi amacıyla yapılmış “Memorial Sloan Kettering” kanser merkezi kaynaklı 1458 hastalık bir seride hastaların tümünde % 21’lik bir klinik iyileşme oranı verilmiştir. (117). Meme kanserli hastaların; hastalıklarının doğal seyri ve iyileşme kriterleri anlaşıldıktan sonra hastaları sınıflamak gereği doğmuştur. Çünkü meme kanserli hastalar hekime başvurduklarında hastalıklarının yayılmaları bakımından birbirlerinden farklılıklar gösterir. Gerek tedavi planının yapılmasında gerek prognoz tayininde gerekse tedavi için uygulanan çeşitli yöntemlerin etki farkını ortaya koymada; hastaları hastalıklarının yayılma derecesine göre gruplara ayırma yani evreleme en güvenilir yoldur. Araştırmaya dahil ettiğimiz 212 hastanın yaş dağılımlarına baktığımızda hastaların % 85,7'sinin 40 yaş ve üstü hastalardan oluştuğunu belirledik. Bu bulgu, "yaş" ın meme kanserinde en önemli bağımsız risk faktörü olduğu gerçeğiyle örtüşmektedir. Meme kanserli hastaların % 80'inden fazlası 40 yaş üzerindedir. 1381 olguluk bir çalışmada 40-70 yaş grubunda meme kanserli olgu sayısı, tüm olguların % 67,5'unu oluşturmaktadır. (118). Meme kanseri görülme sıklığı premenopozal dönmede daha az görülmektedir. Yaşla birlikte görülme sıklığı da artmaktadır. İnsidans eğrisi menapoza 61 kadar her on yılda iki kat artarak dik bir şekilde yükselir.12 Meme kanserinin büyük bir kısmı postmenopozal dönemde görülmektedir. Çalışmamızda hastaların eğitim durumları da incelendi. Hiç eğitim almamış, ilkokul mezunu ve ortaokul mezunu hastaların toplam oranı % 41.9 iken, lise ve üniversite mezunu olanların oranı % 58,1'dır. Bulgular analiz edildiğinde eğitim durumu ile meme kanseri ortaya çıkması arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmazken, eğitim durumu ile meme kanserinin evresi arasında istatistiksel olarak oldukça anlamlı bir ilişki bulundu. Eğitim düzeyi arttıkça tümör evresi küçülmektedir. Literatürde de düşük eğitim düzeyli kadınlarda kanserin daha ileri evrelerde fark edildiği ve müdahale edildiğine dair yayınlar mevcuttur. (119). Araştırdığımız hastaların başvuru şikayetlerine baktığımızda en sık başvuru şikayetinin 'ele gelen kitle' olduğunu görüyoruz (% 82. 7). Literatürde de meme kanserli kadınların % 70'inde ilk bulgunun memede bir kitlenin varlığı olduğu vurgulanmaktadır. 212 hastanın 22'sinde(% 10,3) meme kanseri açısından aile öyküsü pozitif bulundu. Bu 22 hastanın; on birinde birinci derecede, sekizinde ikinci derecede, üçünde ise üçüncü derecede yakınlık saptandı. Bu konudaki literatür bilgilerimize göre; ailesinde meme kanseri olanlarda meme kanseri olma riski vardır. Bu risk özellikle birinci derecede akrabalarında (anne, kız kardeş, kızı) meme kanseri olanlarda iki kat artar. İki veya daha fazla birinci derecede akrabasında meme kanseri varsa bu risk çok daha fazla artar. Akrabalarında meme kanseri oluşumu ne kadar erkense o kişide risk o kadar artar, 50 yaşını geçen birinde artık ailesel hastalığa bağlı yüksek risk periyodu geçmiştir. Çalışmada incelenen hastaların rahatsızlıklarının tespit edilme yolu da incelendi. Burada kastettiğimiz, hastanın ilk bulgularının kim tarafında tespit edildiğidir. Buna göre, hastaların büyük bir bölümünde memedeki lezyonun tespiti hastanın kendini muayenesi sırasında saptandığı (% 52. 8), doktor muayene sırasında ise % 30. 6 hastanın memesinde lezyonun fark edildiği belirlendi. % 16,5 hastada ise memedeki lezyon rutin taramalar sırasında fark edildi. Bu veri bize, kendi kendini muayene ve rutin tarama yöntemlerinin meme kanserinde hastalığı tespit etmedeki önemini işaret etmektedir. Bu konuda yapılmış farklı çalışmalarda da kendi kendini muayene eğitimlerinin hastalığın erken evrede tespitinde önemi vurgulanmaktadır. Dünyada birçok tıbbi organizasyon 62 meme kanserinin erken tanısını sağlamak için kendi kendini muayene yöntemini tavsiye etmektedir. (120). Çalışmamızda en sık görülen tümör evresi % 31,1 ile evre IIA olarak saptandı. Bunu izleyen sıklıkta, evre IIB (% 28,3) ve evre I (% 11,3) gelmektedir. Bu veriler bize, evre I' de teşhis edilmiş olan hasta sayısının oldukça az olduğunu göstermektedir. Evrelendirme, optimum tedavinin seçimi ve prognozun belirlenmesi açısından çok önemlidir. Bir çalışmada evrelere göre beş yıllık sağ kalım oranları şu şekilde bildirilmiştir; evre I' de % 96, evre II' de % 82, evre III' te % 53 ve evre IV' te % 18. (121). İncelediğimiz hastaların % 94,4’ünün adjuvan kemoterapi aldığını belirledik. Bu tedavi hastanemizde onkologlar tarafından uygulanmaktadır. Hastalara uygulanan en sık kemoterapi kürlerinin CAF (5-florourasil + doksorubisin + siklofosfamid), AC (doksorubisin + siklofosfamid) ve EC (epirubisin + siklofosfamid) olduğunu tespit ettik. Yapılan çalışmalarda meme kanserli hastalara en sık uygulanan kemoterapi kürlerinin CAF ve CMF (siklofosfamid + adriamisin + 5-florourasil) olduğu vurgulanmaktadır, her iki kür ile de elde edilen cevap oranı % 20-70 arasındadır(ortalama % 50).(122). Endokrin tedavi modaliteleri olarak hastalara en sık uygulanan tedavi tamoksifendir (% 50,4). Tamoksifen günümüzde özellikle endokrin duyarlı erken evre meme kanserinde cerrahi sonrası adjuvan tedavi amacıyla yaygın olarak kullanılmaktadır. Aksiller nodal tutulumu olan premenopozal kadınlarda adjuvan kemoterapi, postmenopozal kadınlarda ise tamoksifen, nükse kadar olan süreyi ve genel yaşama süresini uzatmaktadır. Çalışmada araştırılan hastaların % 58,9'una adjuvan radyoterapi uygulandığı bulunmuştur. Bu uygulama hastanemizde radyasyon onkologları tarafından yapılmıştır. Meme kanserinde cerrahiden sonra uygulanan radyoterapinin yaşam süresi üzerindeki etkisi, lokal ve bölgesel nüksleri önlemedeki katkısı açıkça belirtilmiştir. (123). Meme kanseri açısından yaş, en önemli bağımsız risk faktörlerinden biridir. 40 yaş üstü kadınlarda ayda bir kendi kendini muayene ve yılda bir klinik muayene ve mamografi takipleri mutlaka önerilmelidir. Eğitim durumu ve tümör evresi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmuştur; eğitim düzeyi azaldıkça tümör evresi artmaktadır. Bu nedenle, özellikle 63 düşük eğitim düzeyindeki kadınlara bu konunun önemi hakkında eğitim verilmesi, tarama amaçlı doktor kontrollerini ihmal etmemelerinin vurgulanması önemlidir. Çalışmamızda 'ele gelen kitle' meme kanserinde ilk fark edilen bulgu olarak saptandı. Bu yüzden kendi kendini muayenenin önemi açıktır. Son zamanlarda meme kanserinin biyolojik davranışının daha iyi anlaşılarak radikal ve memeyi koruyucu cerrahi yöntemler arasında belirgin bir fark olmadığının gözlenmesi ile ülkemizde de sınırlı cerrahi girişim + postoperatif radyoterapi giderek benimsenmektedir. Ancak bizim serimizde meme koruyucu cerrahi sayısının literatür bilgilerine göre çok az olduğu tespit edildi. Bu yüzden postoperatif radyoterapi konusundaki altyapı eksiklikleri giderilmeli, hastaların postoperatif daha yakın takip olanakları geliştirilmeli ve böylece meme koruyucu cerrahi oranının artırılması sağlanmalıdır. Sonuç olarak, meme kanseri tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de oldukça sık görülen bir hastalıktır. Bu hastalıkla ilgili en etkin yaklaşım, hastalığı erken dönemde tespit etmeye yönelik ve doğru tedaviye yönelik çalışma ve programları geliştirmek olacaktır. 64 KAYNAKLAR 1. Matsui W. Breast Cancer.http://www.nlm.nih.gov Erişim Tarihi: (Mayıs 2012). 2. Zincir H.“Malatya İl Merkezinde 40 Yaş Üzeri Kadınların Meme Kanseri ve Korunma Konusunda Bilgi, Tutum ve Davranışları”. İnönü Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Halk Sağlığı Ana Bilim Dalı, Yayımlanmamış Yüksek Lisans Tezi, Malatya 1999. 3. Bottorff J.L., Johnson J.L. Bhagat R., Grewal S., Balneaves L.G., Clarke H., Hilton B.A. Beliefs Related to Breast Health Practices: The Perceptions of South Asian Women Living in Canada. Social Science and Medicine; 1998, 47(12):2075-2085. 4. Sevil Ü, Ünsal Ş. Meme kanserinde risk faktörleri ve erken tanı. Hemşirelik Forumu, 2002, 5(6): 32-39. 5. Lemone P., Burke K:M., “Medical Surgial Nursing -Criitical Thinking in Client Care”, California, 1996, s 2039-2057 6. Carpenter L.C., “Nursing Care of Clients with Breast Disorders” Clinical Management for Continuity of Care-5,Edi: Black J.M., Jacobs E.M., W.B. Saunders Comopany, London 1998 7. Topuz E, Aydıner A, Dinçer M. Meme Kanseri. Nobel Tıp Kitabevi. 2003, 1. 8. Haagensen CD. Anatomy of the mammary glands. In: Haagensen CD, Ed. Diseases of the breast. 3th Ed., London: Saunders Co, 1986:1-46. 9. Ross MH, Romrell LJ. Histology. A text and atlas. Baltimore: Williams and Wilkins, 1989 65 10. Osborne MP. Breast development and anatomy. In: Haris JR, Lippman ME, Morrow M, Hellman S, Eds. Diseases of the breast. New York: Lippincott-Raven, 1996:1-14. 11. Spratt JS, Tobin GR. Gross anatomy of the breast. In: Donegan WL, Spratt JS, Eds. Cancer of the breast. 4th Ed., London: Saunders Co, 1995: 22-42. 12. McCarthy K, Carpenter SA, Georgiade GS. The breast: embryology, anatomy, and physiology. In: Georgiade NG, Georgiade GS, Riefkohl R, Eds. Aesthetic Surgery of the Breast. New York: Saunders Co, 1990: 3-17. 13. Georgiade NG, Georgiade GS, Riefkohl R. Aesthetic Breast Surgery. In : McCarthy JG, Ed. Plastic Surgery. 9th ed, New York: Saunders Co.1990: 38393896. 14. Greenlee RT, Murray T, Bolden S, et al. Cancer statistics 2000. Cancer J Clin 2000;50:7-33. 15. Boring CC, Squires TS, Tong T. Cancer statistics 1993. Cancer J Clin 1993;43:426. 16. Burgut R, Tuncer, Bozdemir N. Türkiye’de 16 merkezin kanser verilerinin değerlendirilmesi. In: Tuncer, Burgut R, Bozdemir N, Eds. TUB TAK ve Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Yayını, 1994. 17. Muir C, Waterhouse J, Mack T, et al. Cancer incidence in five continents. Internatıonal Agency for Cancer Research, Lyon: Scientific Publication, 1987;5. 18. Seer J. Cancer statistics review 1973–1990. In: Miller B, Gloeckler R, Hankey B, Eds. Breast. Bethesda: NIH publication, 1992. 85 19. Freeman HP. Cancer in the socio-economically disadvantaged. C.A. Caner J Clin 1987;39:267-287. 20. Buell P. Changing incidence of breast cancer in Japanese Amerikan women. JNCI 1974;51:479-487. 66 21. Bitiren M, Özardalı İ, Baba F, Eraslan H. Erkek meme kanserleri: Anadolu tıp dergisi 2003; 5(1): 35-39. 22. Alıcı S, Kösem M, Çalka Ö, Kotan Ç, Mercan R. Erkek meme karsinomu (Olgu Sunumu). Türkderm 2003; 37(2): 17-119. 23. Çöl M., Erçevik E., Genç Y. Bor Madenlerinde Çalışan İşçiler ve Ailelerinde Kanser Araştırması. Sağlık ve Toplum Ocak-Mart; 2000, 10(1):15-20. 24. Akın S. (2002) “Kanser Epidemiyolojisi ve Kanserin Önlenmesi” (çeviri: Griggs, J.J. Çavuşoğlu H. (Andreoli, T.E.) (ed) Cecil Essentials of Medicine. Tavaslı Matbaacılık. ss. 489-492. 25. Koçoğlu, H. “Sorular ve Cevaplarla Kanser: Kanser Üzerine Bilmeniz Gereken Herşey” (Çeviri) Speechley, Val and Rosenfield, Maxine. Ankara 2000. 26. Karayurt Ö. Meme Kanseri www.saglik.gov.tr Erişim Tarihi: 2012. 27. Sağlık Bakanlığı Kanser İstatistikleri www.saglik.gov.tr (Son Erişim: Eylül 2012) 28. Campbell J.B. Breast Cancer-Race, Ethnicity, and Survival: Aliterature Review. Breast Cancer Research and Treatment; 2002, 74:187-192. 29. Kelsey, J.L., Gammon, M.D. The Epidemiology of Breast Cancer. CA-A Cancer Journal for Clinicians May/June; 1991, 41(3):146-165. 30. Çevikbaş U. “Neoplazi” (çeviri:Kumar V., Cotran R., Robbins S.) Basic Pathology. Nobel Tıp Kitabevleri Ltd. Şti., 2003, 166-210. 31. Clavel-Chapelon F., Gerber M. Reproductive Factors and Breast Cancer Risk. Do They Differ According to Age At Diagnosis? Breast Cancer Research and Treatment; 2002, 72:107-115 32. Manjer J., Berglund B.L., Garne J.P., Janzon L., Malina J. Breast Cancer Incidence in Relation to Smoking Cessation. Breast Cancer Research and Treatment; 2000, 61:121-129. 67 33. Bentley J.R., Delfino R.J., Taylor T.H., Howe S., Anton-Culver H. Differences in Breast Cancer Stage at Diagnosis Between Non-Hispanic White and Hispanic Populations, San Diego County 1988-1993. Breast Cancer Research and Treatment; 1998, 50:1-9. 34. Özdemir O. ve Çalışkan D. Meme Kanserinin Erken Tanısında Kullanılan Yöntemler. Sağlık ve Toplum; 2002, 12(4):10-14. 35. Ülgey N.A. “Meme Kanseri Cerrahisinde Meme Koruyucu Girişimler ve Sonuçları”. Gülhane Askeri Tıp Akademisi Askeri Tıp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dalı Başkanlığı. Yayımlanmamış Yüksek Lisans Tezi, Ankara 1999. 36. Wang D.Y., DeStavola B.L.. Allen D.S., Fentiman I.S., Bulbrook R.D., Hayward J.L., Reed M.J. Breast Cancer Risk is Positively Associated with Height. Breast Cancer Research and Treatment; 1997, 43:123-128. 37. Remennick L.I. Preventive Behavior Among Recent Immigrants: RussianSpeaking Women and Cancer Screening in Israel. Social Science and Medicine; 1999, 48: 1669-1684. 38. Cuzick J. Epidemiology of Breast Cancer. The Breast; 2003, 12: 405-411. 39. Evrüke C. (2001) Meme Kanseri Risk Faktörleri http://www.cu.edu.tr/content/shtml/Turkish/basin/2001/0520010052.shtml. Son Erişim: Ağustos 2012. 40. Causes of Breast Cancer. http://www.cancerbackup.org.uk/Cancertype/Breast. (Erişim Tarihi: 2012). 41. National Health Services Breast Screening Programmes. http://cancerscreening.org. uk/breastscreen (Erişim Tarihi: Mart 2012). 42. Demirtaş T. Meme Kanserinin Erken Tanısında Kendi Kendine Meme Muayenesinin Önemi ve Meme Kanseri Hakkında Üniversitemiz Medikal ve Paramedikal Son Sınıf Kız Öğrencilerinin Bilgi Düzeylerinin Karşılaştırılması. Atatürk Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Hemşirelik Ana Bilim Dalı, Yayımlanmamış Yüksek Lisans Tezi, Erzurum, 1995. 68 43. Kutluk T., Kars A. Kanser Konusunda Genel Bilgiler. Türk Kanser Araştırma ve Savaş Kurumu Yayınları, 1992. 44. Reuters “Why Women Delay Reporting Breast Cancer Symptoms”, British Journal of General Practice; 2001, 51: 967-971 45. Bartelink H., Benz C., Cleveland D., Dorn R., Gralow J., Gradishar W.J., Grant K., Heimann R., Hellman S., Hudis C., Kerbel R., Lippman M., Lung J., Posner M.C., Steeg P., Vestal R., Weichselbaum R.R., Zetter B. “Expediton Inspiration Fund for Breast Cancer Research Meeting 2003”, Breast Cancer Research and Treatment; 2003, 80: 139-144. 46. American Cancer Society Guidelines for The Early Detection of Cancer. CA Cancer Journal for Clinicians; 2001, 51: 87-88. 47. Isaacs C., Peshkin B.N., Schwartz M., DeMArco T.A., Main D., Lerman C. “Breast and Overian Cancer Screening Practices in Healthy Women with A Strong Family History of Breast or Ovarian Cancer”, Breast Cancer Research and Treatment; 2002, 71: 103-112. 48. Winchester DJ, Chang HR, Graves TA et al:A comparative analysis of lobular and ductal carcinoma of the breast: presentation, treatment, and outcomes. J Am Coll Surg; 1998;186:416 422. 49. Engin K,Çetintaş SK: Meme Kanserleri. Nobel Tıp Kitabevleri. 2005:172. 50. Pathefsky AS, Schwartz GF, Finkelstein SD et al: Heterogeneity of intraductal carcinoma of the breast. Cancer 6, 1989;3:731-741. 51. Fisher ER: Ultrastructure of the human breast and its disorders. Am J Clin Pathol 1976; 66:291-374. 52. Topuz E, Aydıner A, Dinçer M. Meme Kanseri. Nobel Tıp Kitabevi. 2003: 251. Kon-Consensus Development Panel: Consensus statetement: teratment of earlystage breast cancer. J Natl Cancer Inst Monogr 1992; 11:1. 69 53. Hossfeld D.K., Sherman C.D., “Klinik Onkoloji” , Ulualararası Kanserle Savaş Birliği-5, Ed. Kars A, Sarıalioğlu F, Fırat D., Ankara,Başbakanlık Basım Evi, 1992, 236. 54. Lemone P., Burke K:M., “Medical Surgial Nursing -Criitical Thinking in Client Care”, California, 1996, s 2039-2057 55. Carpenter L.C., “Nursing Care of Clients with Breast Disorders” Clinical Management for Continuity of Care-5, Edi: Black J.M., Jacobs E.M., W.B. Saunders Comopany, London 1998. 56. Black J.M., Jacops E.M., “Clinical Manegement for Continuo of Care” Five Edition, W.B. Saunder Company, Phdelphia, 1997. 57. Bilir N. Türkiye’de ve Dünya da Kanser Sorunu. Birinci Kanser Sempoz-yumu, Panel ve Bildiriler Kitapçığı, Sağlık Bakanlığı Kanser Savaş Daire Başkanlığı, Ankara. 1991, 1–9. 58. Siahpush M., Singh G.K. “Sociodemographic Variations in Breast Cancer Screening Behavior Among Australian Women: Results from The 1995 National Health Survey”, Preventive Medicine; 2002, 35: 174-180. 59. Baum M. “The Changing Face of Breast Cancer-Past, Present and Future Perspectives”, Breast Cancer Research and Treatment; 2002, 75: S1-S5. 60. Liu X., Sennett C., Legorreta A.P. “Mammography Utilization Among California Women Age 40-49 In A Managed Care Environment”, Breast Cancer Research and Treatment; 2001, 67: 181-186. 61. Trief P.M., Khan S. “Assessing Emotional Distress of Women With Breast Cancer: A Survey of Surgical Oncologists”, Breast Cancer Research and Treatment; 1997, 42: 275-281. 62. Giuliano A., Papenfuss M., Zapien J.G., Tilousi S., Nuvayestewa L. “Breast Cancer Screening Among Southwest American Indian Women Living OnReservation”, Preventive Medicine; 1998, 27: 135-143. 70 63. Schaler R.R., Rose D.P. “Mammography Screening and Breast Cancer Biology in African American Women-A Review”, Cancer Detection and Prevention; 2002, 26: 180- 191. 64. Strickland C.J., Feigl P., Upchurch C., King D.K., Pierce H.I., Grevstad P.K., Bearden J.D., Dawson M., Loewen W.C., Meyskens F.L. “Improving Breast SelfExamination Complience: A Southwest Oncology Group Randomized Trial of Three Interventions”, Preventive Medicine, 1997, 26, 320-332. 65. Haji-Mahmoodi M., Montazari A., Jarvandi S., Ebrahimi M., Haghighat S., Harirchi I. “Breast Self-Examination:Knowledge, Attitudes, and Practices Among Female Health Care Workers in Tehran, Iran”, The Breast Journal; 2002, 8(4): 222-225 66. Anna C., Purdy R.N. “Breast Cancer”. http://healthlink.mcw.edu/article/ 939872938.html (Erişim Tarihi: 2012). 67. Tang T.S., Solomon I.J., McCracken L.M. “Cultural Barriers to Mammography, Clinical Breast Exam, and Breast Self_Exam Among Chinese-American Women 60 and Older”, Preventive Medicine; 2000, 31: 575-583. 68. Iannotti R.J., Finney L.J., Sander A.A., De Leon J.M. “Effect of Clinical Breast Examination Training on Practitioner’s Perceived Competence”, Cancer Detection and Prevention; 2002, 26: 146-148. 69. Lampic C., Thurfjell E., Sjöden P.O. “The Influence of A False-Positive Mammogram On A Woman’s Subsequent Behaviour for Detecting Breast Cancer”, European Journal of Cancer; 2003, 39: 1730-1737. 70. Lane D.S., Zapka J., Breen N., Messina C.R., Fotheringhams D.J. “A Systems Model of Clinical Preventive Care: The Case of Breast Cancer Screening Among Older Women”, Preventive Medicine; 2000, 31: 481-493. 71. Oestreicher N., White E., Lehman C.D., Mandelson M.T., Porter P.L., Taplin S.H. “Predictors of Sensitivity of Clinical Breast Examination (CBE)”, Breast Cancer Research and Treatment; 2002, 76: 73-81. 71 72. Baldi V., Cicalese A., Coppala G., Scarano M., Gatto E. (2003) Results of Mammographic Screening 1994-1997 Parallel Session Friday 2 October 1998 (http://www.sciencedirect.com). 73. Sadıkoğlu, G. “1. Basamakta Meme Kanserli Hastaya Yaklaşım”. http://ailehekimligi. uludag.edu.tr/seminer17.html. (Erişim Tarihi: Aralık 2003). 74. Beaton D.E., Schemitsch E. “Measures of Health-Related Quality of Life and Physical Function”, Clinical Orthopaedics and Related Research; 2003, 413: 8089. 75. Ernst M.F., Roukema J.A., Coebergh J.W.W., Van Driel O.J.R., Van Beek M.W.P.M., Va Der Sangen M.J.C., Voogd A.C. “Breast Cancers Found by Screening: Earlier Detection, Lower Malignant Potential or Both?”, Breast Cancer Research and Treatment; 2002, 76: 19-25. 76. Feig S.A., Hendrick R.E. “Radiation Risk From Screening Mammography of Women Aged 40-49 Years”, Journal of The National Cancer Institute Monographs; 1997, 22: 119-124. 77. American Joint Committee on Cancer. Breast in Bears, O.H. et al(eds) Manual for staging of Cancer Philadelphia J.B. Lippincott, 1992. 78. Bland KI, Vezeridis MP, Copeland III EM. Breast in Schwartz SI, Principles of Surgery, Sewenth Edition, International Edition, McGraw- Hill, US, 1999. 79. İğci A. Erken Evre Meme Kanserinde Cerrahi Tedavi. Türkiye Klinikleri Cerrahi Dergisi, 2002, 7:67-77. 80. Ünal G. Meme Hastalıkları in Ünal G, Ünal H. Erken Evre Meme Kanserlerinde Meme Koruyucu Ameliyatlar. Nobel Tıp Kitapevleri, İstanbul, 2001. 81. Robinson JO. Treatment of breast cancer through the ages. Am J Surg. 1986, 151:317-333. 82. Fisher B. A commentary on the role of the surgeon in primary breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 1981, 1:17-26. 72 83. Morrow M, Strom EA, Basett LW, et al. , Standart for breast conservation therapy in the management of invasive breast carcinoma. CA Cancer J Clin. 2002, 52:277300. 84. Sener SF. Sentinel Lymphadenectomy for breast cancer. A standart of surgical care?. Cancer pract. 2000, 8:195-196. 85. Bland KI, Vezeridis MP, Copeland III EM. Breast in Schwartz SI, Principles of Surgery, Sewenth Edition, International Edition, McGraw- Hill, US, 1999. 86. Rubin P, Special issue:Late effects of normal tissues LENT Concensus conference; including RTOG/EORTG SOMA scalwes, San Francisco, California. August 26-28,1992. İnt. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.1995;31:1035-1360 87. Pinto BM, Maruyana NC. Exercise in the rehabilitation of breast cancer survivors. Psychooncology 1999;8:191-206 88. Perez C,Brady L. Principales and Practice of Radiation Oncology, 4 th edition, Raven-Lipincott; 2004 89. Brennan M J, DePompolo R W, Garden F. H: Cardiovascular, pulmonary and cancer rehabilitation. 3. Cancer Rehabilitation. Arch Phys Med Rehabil 1996; 77:52 58. 90. http://www.acibadem.com.tr (Erişim Tarihi: 2012) 91. Pizzo PA, Poplack DG. Principles and Practice of Ppediatric Oncology. Third ed. (1997). Lippincott & Raven, 215-272. 92. Gibson F, Ewans M. Pediatric Oncology Acute Nursing Care. London, Whurr Publisher, 1999. 93. http://www.kanser.org/toplum/pdf/Kemoterapi_Rehberi. (Erişim Tarihi: 2012) 94. Devita VT (1997) Principles of chemotherapy, in Devita VT, Hellman S, Rosenberg S, Principles and Practice of Oncology. Philadelphia: JB Lippincott. 73 95. Marty-Bernard C, Cardoso F,Piccart MJ. Use and abuse of taxanes in the management of metastatic breast cancer. Eur J C ancer 2003;39:1978-1989. 96. Esteva FJ,Valero V, Pusztai L, et al.Chemotherapy of metastatic brast cancer : what to expect in 2001 and beyond. The Oncologist 2001; 6:133-146 97. Kanseroloji, http://www.kanseroloji.com/94 Erişim Tarihi: 2012 98. Onkoloji hastaları için kemoterapi el kitabı, http://www.drruchanuslu.com/pdf/elkitabi.pdf, Erişim Tarihi: 2012 99. Tükel S. ,Meme tarama ve tanı merkezi, http://www.metam.org/index.php?option Erişim Tarihi: 2012 100. Piccart MJ, Cardoso F, Atalay G, Biganzoli L. Progress in systemic therapy for breast cancer. Eur J Can cer 2002;38(supl:3):S23-S24 101. Buzdar AU, Hortobagyi G.Update on endocrine therapy for breast cancer. Clinical Cancer Research. 1998;4(3):527-34 102. Lemer Lİ, Holthaus F J, Thompson CR: A nonsteroidal estrogen antagonist l–p– 2 diethylaminoethoxyphenyl –1–phenyl 2–p– metoxy phenyethanol. Endocrinol, 63.215 318,1958. 103. Jordan VC: Tamoxifen for the treatment and prevention of breast cancer. pp. 257264, PRR Inc. NewYork, 1999. 104. Lippman ME, Bolan G: Oestrogen responsive human breast cancer in long –term tissue culture. Nature, 1975, 256: 592- 593. 105. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group: Tamoxifen for early breast cancer: An overview of the randomised trials. Lancet, 1998, 351: 1451– 1467. 106. Hemminki K, Rajaniemi H, Lindahl B, et al. Tamoxifen induced DNA adducts in endometrial samples from breast cancer patients. Cancer Res., 1996, 56:4374–7. 107. Holli K, Joensuu H, Valavaaro R, et al. Interim results of the Finnish toremifene vs tamoxifen adjuvant trial. Breast Cancer Res Treat., 1998, 50:283–5. 74 108. Black U, Şato M, Rowley ER, et al. Raloksifene (LY139481 HCI) prevents bone loss and reduces serum cholesterol vvithout causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats. J Clin Invest. 93:63-9,1994. 33. Buzdar AU, Marcus C, Holmes F, et 109. Harvey HA. Emerging role of aromatase inhibitors indi treatment of breast cancer. Oncology. 1998, 12(suppl 5):32 110. Brodie AM, Njar VC. Aromatase inhibitors and breal cancer. Semin Oncol. 1996, 23:10-20. 111. Dombernovvsky P, Smith I, Falkson G, et al. Letrozol new oral aromatase inhibitor for advanced breast can double-blind randomized trial shovving a döşe ef fect improved efficacy and tolerability compared with megei-ltrol acetate. J Clin Oncoll, 1998, 6:453-61. 112. Lonning PE Pharmacology and clinical experience with exemestane. Expert Opin Investig Drugs. 2000, 9(8): 1897- 905. 113. Bloom H. Richardson W. Harrier E. Natural History of Untreated Breast Cancer (1805-1933). BMJ 1962; 2:213. 114. Brinkley D. Haybittel J. Long Term Survival of Women With Breast Cancer. Lancet 1984; 1:1118. 115. Haybittle J. The Evidence For Cure in Female Breast Cancer. Comment Res Breast Dis 1983; 3:181. 116. Harris J. Hellman S. Observations On Survival Curve Analysis With Particular Reference to Breast Cancer Treatment. Cancer 1986; 57:925. 117. Adanir F, Berg J, Jobert L. Long term follow-up breast cancer patients: The thirty year report. Cancer, 1974; 33: 1145 118. Spatt JS, Donegan WL, Sigestad CP. pidemiology and Etiology. In Donegan Wl, Spratt JS(eds) Cancer of The Breast, Philadelphia, W.B. Saunders Co., 1995. 75 119. Marian E. Gornick, Paul W. Eggers, Gerald F. Riley. Associations of Race, Education, and Patterns of Preventive Service Use with Stage of Cancer at Time of Diagnosis. Health Services Research 2004;39 (5), 1403–1428. 120. Rimer BK.Breast Cancer Screening. In Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Hellman S(eds). Diseases of The Breast, Philadelphia. Lippincott Co., 1996 121. Henson DE, Tarone RE. On the possible role of involution in the natural history of breast cancer. Cancer 1993; 71:2154-2156. 122. Bland KI. Copeland III EM. Breast in: Schwartz SI, Shires GT, Spencer FC, eds. Principles of Surgery. East Norwalk: McGraw-Hill inc 1994;531-587. 123. Perez AC, Garcia MD, Kuske RR, Levitt SH. Breast in: Perez AC, Brady LW, eds. Principles and practice of radiation oncology. Philadelphia: Lippincott company 1992:877-947. 76 ÖZGEÇMİŞ Adı–Soyadı : Birkan SÖNMEZ Baba Adı : Arif Sönmez Ana Adı : Sultan Sönmez Doğum Yeri : Kayseri Doğum Tarihi : 18 /10/ 1989 İlk, orta ve lise öğrenimimi Kayseri ’ de tamamladıktan sonra 2008 yılında Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi‘ni kazandım. 2011 yılında Anadolu Üniversitesi İktisadi Bilimler Fakültesi İşletme Bölümünden mezun oldum. Halen Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi’ nde öğrenimimi sürdürmekteyim. Adres : Yenidoğan Mahallesi Kayabağlar Cad. Öznur sok. Baykent 2 apt. Kat:8 no: 22 TALAS/KAYSERİ Tel : 0531 302 66 57 E–mail : [email protected]
