HİPOFRAKSİYONUN RADYOBİYOLOJİSİ

HİPOFRAKSİYONUN
RADYOBİYOLOJİSİ
Hale Başak Çağlar
Medipol Üniversitesi
Radyasyon Onkolojisi
İstanbul
SUNUM PLANI
• Hipofraksiyonasyonun tanımı
• Radyobiyolojinin 4R’si
• Standart fraksiyonasyon
• LQ model – geçerli mi?
• Radyosensitivite (5. R)
• Stereotaktik tedavilerde 4R
• Hücre siklusu, vasküler etkiler, hipoksi, DNA tamiri
• Diğer faktörler
• Özet
HİPOFRAKSİYONASYON, SRS, SBRT,
SABR
• Konvansiyonel fraksiyonasyon (1.8-2Gy)
• Hipofraksiyonasyon
• 2.5 Gy ve üzerinde fraksiyon dozu
• Stereotaktik radyocerrahi
• Tüm doz tek fraksiyonda verilir
• Genelde intrakranial / spinal
• SBRT / SABR’nin bazı nadir durumları
• Stereotaktik beden radyoterapisi (SBRT)
• SABR
• 1-5/8 fraksiyon (5-20 Gy)
• Farklı tedavi anlayışı
• Normal dokulara anlayışlı değil / küçük alanlar
RADYOBİYOLOJİNİN 4R’Sİ
• Repopulation, Redistribution, Repair,
Reoxygenation
• Emniyetli ve etkin doz fraksiyonasyon
şemalarının uygulanmasına olanak sağlar
• CHART / EORTC 22851
• İlaçların konkomitan kullanımlarında da geçerlidir
• Repopulation, Redistribution, Repair, Reoxygenation
• EGFR blokajı (baş boyun kanserlerinde cetuximab)
• DNA tamir inhibitörlerinin kullanımı
• Glial tümörlerde VEGF inhibitörlerinin kullanımı
4R Kanser Biyolojisini de Açıklayabilir…
Harrington et al, Clinical Oncology 2007
Harrington et al, Clinical Oncology 2013
Radyobiyolojinin 4R’si (birbirine zıt olarak
çalışan faktörler)
• Redistribution: Hücreleri duyarlılaştırır
• Hücrelerin radyoterapiye daha duyarlı hücre siklus fazına
geçmeleri
• Repopulation ve Repair
• Tümör: radyasyon duyarlılığını azaltır
• Normal dokular: Artan toplam tedavi süresi sayesinde
radyasyon toleransında artma
• Reoxygenation: Hücreleri duyarlılaştırır
• Hayatta kalan hipoksik hücrelerin oksijenlenmesi
• Radiosensitivity (5. R)
• Tümörün intrinsik sensitivesi (LQ model)
Radyosensitivite (LQ model) ve
Konvansiyonel Fraksiyonasyon
• Hücrelerin üreme yeteneklerinin kaybını modeller
(İntrinsik radyosensitivite)
• Kolay ve kullanışlıdır
• α (lethal / onarılamaz) ve β (sub-lethal / onarılabilir)
• α/β oranı birçok normal doku ve tümörler için belirlenmiştir ve
klinik kullanıma girmiştir (1)
• Fraksiyone radyoterapi için izodoz
hesaplamalarında kullanılır (2)
• Hiperfraksiyonasyon çalışmaları ile valide
edilmiştir (CHART / CHARTWELL)
Radyosensitivite (LQ model) ve
Hipofraksiyonasyon
• LQ model her fraksiyon arasında tam
reoxygenation olduğunu varsayar
• LQ model matematiksel olarak eğimli bir
sağkalım eğrisi veriyor (β nedeniyle)
• İnvitro uygulamalarda ise lineer sağkalım
eğrisi mevcuttur
• LQ model yüksek doz/fraksiyonda hücre
ölümünü abartıyor mu?
Radyosensitivite (LQ model) ve
Hipofraksiyonasyon – Literatür
• LQ model SBRT için uygulanabilir mi?
• Brenner et al (10-18Gy’e kadar uyumludur) (1)
• Kirkpatrick et al (uyumlu değildir) (2)
• LQ model SBRT için adapte edilebilir mi?
• LQ eğrileri düşük doz/frx için geçerlidir (3)
• Universal Survival Curve (USC) ve tek fraksiyon eşdeğer doz (4)
• PTV dışındaki normal doku için USC daha uyumlu (5)
• LQ model yüksek α/β oranı oran hücreler için SBRT
adaptasyonuna izin verir
• Daha hipoksik ve hızla prolifere olan hücreler için geçerli
LQ model SBRT için uygulanabilir
LQ model SBRT için uygulanabilir
LQ model SBRT için çalışmaz
‘Modest’ doz SBRT
uygulamaları için LQ model
uygun olabilir…
İstisnalar var mı???
Konvansiyonel Fraksiyonasyonda 4R
• Redistribution: Hücreleri duyarlılaştırır
• Hücrelerin radyoterapiye daha duyarlı hücre siklus fazına
geçmeleri
• Repopulation ve Repair
• Tümör: radyasyon duyarlılığını azaltır
• Normal dokular: Artan toplam tedavi süresi sayesinde
radyasyon toleransında artma
• Reoxygenation: Hücreleri duyarlılaştırır
• Hayatta kalan hipoksik hücrelerin oksijenlenmesi
RT ve Redistribution (Reassortment)
• Hücrelerin
radyosensitivitesi
hücre siklusunun farklı
dönemlerinde
değişiklik gösterir
• S fazı en dirençli faz
• Geç G2 ve M fazı en
duyarlı faz
• Sinclair and Morton
Biopysics J, 1965
SBRT ve Redistribution
• HL-60 hücrelerine 4 ve
20Gy RT sonrası
ölçümleri
• 4Gy: Geç S ve G2
fazındaki hücreler 4
saat sonra apoptoz ile
ölüyor
• 20Gy: Hücre
siklusundan bağımsız
ölüm
Fraksiyone RT ve Repopulation
SBRT ve Repopulation/Redistribution
• Konvansiyonel fraksiyonasyonda repopulation 3-
4 haftada başlıyor
• Repopulation: SBRT 1-2 haftada biten tedaviler
• SBRT ile etkisini gösteremez
• Redistribution:
• Hücre siklusu fazları arasında apoptotik ve nekrotik
ölümler
• Cell cyle arrest olamaz
• SBRT ile etkisini gösteremez
Sub-lethal hasarın onarılması (Repair)
• Memeli tümör hücrelerinin
invivo onarımı
• Belli et al, J Natl Cancer
Inst 1967
• Fare deri hücrelerinin tek
ve bölünmüş radyasyon
dozlarındaki tamir
mekanizması
• Emery et al, Radiat Res
1970
SBRT ve Repair
• SBRT: 80 Gy gibi yüksek dozlarda bile DNA tamir
mekanizması çalışıyor (hücre kültürü çalışmaları)
• Doz ile doygunluk yok
• Yüksek radyasyon dozu ile tamir fokusları daha yoğun ve
hızlı oluşuyor
• DNA analizleri
• Gerweck et al, 2006
• Kendini onaran ve onaramayan hücre kültürleri
• 4x5 Gy, 15 Gy ve 30 Gy
• Kendini onaramayan hücrelerde büyüme geriliyor
• En önemli belirleyici hücrenin radyoduyarlılığı
Reoxygenation,
konvansiyonel RT ve SBRT
karşılaştırmasındaki en önemli
‘R’
…eğer tümör hücrelerinin
hipoksik olduğunu varsayarsak
Konvansiyonel Fraksiyonasyon ve
Reoxygenation
• Tümörlerde oksik ve
•
•
•
•
hipoksik alanlar vardır
X-ray oksik hücrelere daha
fazla etkilidir
RT’den hemen sonra
hücrelerin çoğu hipoksiktir
Zamanla reoxygenation ile
değişir
Fraksiyonasyon hipoksiyi
yener
Konvansiyonel Fraksiyonasyon ve
Reoxygenation
• Hipoksi kronik veya akut
•
•
•
•
olabilir
Hipoksik hücreler
radyasyona dirençlidir
Tedavi başarısızlığı
konusunda önemlidir
Hayvan tümör hücrelerinde
reoxygenation
gösterilmiştir
İnsan tümör hücrelerinde
ise indirek
SBRT ve Reoxygenation
• Carlson et al, hiposik durumlar için öngörüler (1)
• Tek 18-24 Gy dozlarda hücre ölümünde kayıplar olabiliyor (3 logs
of cells) – hipoksik hücrelerde yüksek doz/frx kullanmamak???
• Doz artırımı ile engellenebilir (2,3)
• Oksik duyarlılaştırıcılar kullanılabilir (2,3)
• Brown et al, farklı SBRT şemaları ile radyasyona bağlı
hücre ölümleri araştırmaları (4)
• 3x20Gy hiposik tümörlerde yeterli olamıyor !!!
• NSCLC’de SBRT sonuçları (klinik) iyi
• Direk hücre ölümü dışında ek etkiler var
• Vasküler hasarın sekonder etkileri
• İmmünolojik etkiler
SBRT sonrası (hipotetik)
direk ve indirek etkiler
Etki fraksiyon
sayısına bağlı
olabilir
SBRT: İndirek vasküler hasar
• 3-8Gy/frx dozlarında vasküler hasar daha az belirgin
• Yüksek doz/frx hipoksik hücrelerde reoxygenation’u
engelleyebilir
• Reoxygenation fraksiyonlar arasında olur (bize fraksiyon lazım)
• 10Gy/frx üzerinde heterojen vasküler hasar (1)
• 24 saatte vasküler fonksiyon azalması (2), 7 günden daha az
•
•
•
•
zamanda vasküler fonksiyon kaybı (3), perfüzyon CD11b (stem
cell) ile düzeliyor (4)
<2.5Gy kan akımındaki azalma 6-12 saatte eski haline dönüyor
5-10 Gy, tümör kan akımı 2-3 günde eski haline dönüyor
10-15Gy, tümör kan akımı 1-7 gün boyunca azalıyor
15-20Gy, kan akımı hızla düşüyor
SBRT: İndirek vasküler hasar
• Walker 256 tümör
hücreleri
• X-ray
• Tek doz
• Song CW et al, 1971
SBRT: İndirek vasküler hasar
• Tek 20Gy sonrasında
fonksiyonel vasküler
hacimde hızlı düşüş,
20Gy’in 4 fraksiyonda
verilmesine göre daha
belirgin
• Plazma proteinlerinin
ekstravazasyonu (vasküler
permeabilite) 20Gy
uygulamadan 24 saat
sonra ortaya çıkar
• Park, Griffin et al, 2012
SBRT: İndirek vasküler hasar
• 30Gy/1frx ile tümör boyutu
•
•
•
•
ve vasküler fonksiyonlar
Endotelyal hücre ölümü
Frajil tümör damarlarında
kollaps
Plazma proteinlerinin
ekstravazasyonuna bağlı
intertisyel sıvıda artış
Song CW et al, 1971
SBRT: İndirek vasküler hasar
10Gy
sonrasında
klonojenik
hücre sayımı
İndirek Etkiler: Anti-tümör İmmünite
• SBRT tümör odağını immünojenik bir merkeze
dönüştürüyor: Sistemik immün yanıt artıyor
• High Mobility Group Protein B1 (HMGPB1) salınımı
• SBRT uygulamaları sonrasında başka odaklarda
antitümör etki – klinik kanıt (1)
• Pre-klinik çalışmalarda da gösterilmiş (2)
• >2.5 Gy (3)
• Sadece SBRT ile (4)
• Konvansiyonel RT ile data yok
• ‘Sistem Biyolojisi’
İndirek Etkiler: Kanser Kök Hücresi
• Solid tümörlerde hiyerarşik bir organizasyon mevcuttur ve
içlerinde kendilerini yenileyen kanser kök hücreleri
bulunur
• Kanser kök hücreleri radyorezistandır (1)
• Relapsın nedenidir
• Kanser kök hücreleri perivasküler nişte izole edilmiştir
• Tümör endotel hücreleri kanser kök hücrelerinin yenilenmesi için
gerekli ortamı sağlar (2)
• Endotel hücrelerini hasarlayan SBRT kanser kök
hücrelerini eradike edebilir
• LQ modeli aşan ölümlerin nedeni???
Hipoksi ve reoxygenation
SBRT için önemlidir
İndirek etkiler vardır
İndirek etkiler yoktur…
İndirek Etkiler yoktur: 10-20Gy SBRT
İndirek Etkiler yoktur
İndirek Etkiler yoktur
Özetle…
• Yüksek doz/frx
• LQ model uymaz / uyar
• Vasküler etkiler
• İmmün etkiler
• Kök hücre etkileri
• ‘Modest’ doz/frx
• LQ model uyar
• İndirek hücre ölümü yoktur
• 4R
• En önemlisi reoxygenation
• Neovaskülarizasyon önemli olabilir