GENİŞLETİLMİŞ VE GÜNCELLEŞTİRİLMİŞ 5. BASKI TÜRKİY E

GENİŞLETİLMİŞ VE GÜNCELLEŞTİRİLMİŞ 5. BASKI
TÜRKİYE ENDOKRİNOLOJİ VE METABOLİZMA DERNEĞİ
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
ISBN: 978-605-4011-12-4
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR
KILAVUZU
HAZIRLAYANLAR
(Soyad alfabetik sırasına göre)
Ersin Akarsu
Hulusi Atmaca
Mustafa Kemal Balcı
Erol Bolu
Ramis Çolak
Berrin Demirbaş
Rıfat Emral
Melek Eda Ertörer
Gül Gürsoy
Ayşe Nur İzol
Pınar Kadıoğlu
Nur Kebapçı
Fahrettin Keleştemur
İlhan Tarkun
Fatih Tanrıverdi
Kürşad Ünlühızarcı
Murat Yılmaz
Adrenal ve Gonadal Hastalıklar Çalışma Grubu tarafından hazırlanmıştır.
2011 - ANKARA
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU
© Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği • 2011
ISBN: 978-605-4011-12-4
TÜRKİYE ENDOKRİNOLOJİ ve
METABOLİZMA DERNEĞİ
Meşrutiyet Cad., Ali Bey Apt. 29/12
Kızılay 06420, Ankara
Tel. (0312) 425 2072
Faks (0312) 425 2098
E-posta: [email protected]
www.temd.org.tr
Grafik Tasarım ve Yayın Hizmetleri
BAYT Bilimsel Araştırmalar
Basın Yayın ve Tanıtım Ltd. Şti.
Ziya Gökalp Cad. 30/31
Kızılay 06420, Ankara
Tel. (0312) 431 3062
Faks (0312) 431 3602
Baskı
Miki Matbaacılık San. ve Tic. Ltd. Şti.
Matbaacılar Sitesi 560. Sk. No: 27,
İvedik, Ankara
Tel. (0312) 395 21 28
Baskı Tarihi: Ekim 2011
“BÜYÜK İŞLER, MÜHİM TEŞEBBÜSLER;
ANCAK, MÜŞTEREK MESA-İ İLE KABİL-İ TEMİNDİR.”
MUSTAFA KEMAL ATATÜRK, 1925
SUNUM
5
Değerli Meslektaşlarım,
T
anı ve tedavi rehberleri, özellikle günümüz çalışma koşullarında güncel literatürü
devamlı ve ayrıntılı izleme fırsatı bulamayan meslektaşlarımıza, kanıta dayalı verilerin değerlendirmesiyle ülkemiz koşullarına da uygun olabilecek bir öneriler paketi
sunmayı hedeflemektedir.
Her hasta için ayrılan sürenin kısıtlı olduğu çalışma şartlarında bu rehberlere başvurmak işlerimizi çoğu zaman kolaylaştırmakta ve hata riskini azaltmaktadır.
Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Çalışma grupları üyelerinin özverili çalışmaları ile hazırlanan bu rehberler, tamamen derneğimiz olanakları ile hazırlanmış
ve yayımlanmış bulunmaktadır. Gıda ve ilaç endüstrisi gibi başka bir kaynaktan destek
alınmadığından bir çıkar çatışması bulunmamaktadır.
Yararlı olması dileği ile katkıda bulunan tüm üyelerimize teşekkür ederim.
Saygılarımla,
Prof. Dr. A. Sadi Gündoğdu
TEMD Başkanı
6
ÖNSÖZ
Değerli Meslektaşlarım,
A
drenal bezler ve gonadlar hayati öneme sahip ve neslin devamıyla ilgili hormonların sentez ve salınım yerleri olmaları nedeniyle hiç şüphe yok ki endokrinolojinin
en ilgi çekici ve önemli salgı bezlerindendir. Öte yandan sekonder hipertansiyonun
endokrin nedenleri denince ilk akla gelen organ da adrenal bezlerdir. Son yıllarda
endokrinolojinin her alanında olduğu gibi adrenal bez ve gonad hastalıkları ile ilgili
konularda da pek çok yeni gelişmeler ortaya çıkmıştır. Özellikle rastlantısal saptanan
adrenal kitlelerin klinik pratikte giderek daha sık görülmeye başlaması, diğer yandan
bu kitlelerin düşük düzeylerde hormon salgılayarak subklinik sendromlara neden olabildiklerinin anlaşılması, konuyu daha da karmaşık ama bir o kadar da ilgi çeker hale
getirmiştir. Yine gonad hastalıkları çeşitlenmiş, örneğin transseksüalizm ve transseksüel kişilerin seks hormon tedavilerinin de endokrinoloji tarafından yönlendirilmesinin
zorunluluğu, bu alandaki perspektifi de ister istemez değiştirmiştir.
Bütün bu nedenlerden ötürü, artık adrenal bez hastalıkları denildiğinde yalnız Addison
hastalığı, feokromositoma, Conn sendromu ya da adrenal Cushing sendromundan, veyahut gonad hastalıkları denildiğinde yalnız hipogonadizmden bahsediyor değiliz. Konular hem farklılaştı, hem de karmaşık hale geldi. Bu yüzden her konuyu kendi başlığı
altında konunun uzmanlarından dinlemek de gereklilik oldu. İşte bu Adrenal Bez ve
Gonad Hastalıkları Kılavuzu da bu gereklilikten hareketle çalışma grubumuzun değerli
üyelerinin katkılarıyla hazırlandı. Elbette eksik bırakılan konular olmuştur. Zaman içinde konulara yenileri eklendikçe ve gerektikçe kılavuz da Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği’nin katkılarıyla yenilenecektir. Bu vesileyle kılavuzun hazırlanmasında
katkı sağlamış olan tüm Adrenal ve Gonadal Hastalıklar Çalışma Grubu üyelerine teşekkür ediyorum. Saygı ve sevgilerimle.
Prof. Dr. Rıfat EMRAL
Adrenal ve Gonadal Hastalıklar Çalışma Grubu Başkanı
İÇİNDEKİLER
HİPOTALAMUS-HİPOFİZ-ADRENAL AKSIN DEĞERLENDİRİLMESİ
ACTH STİMULASYON TESTLERİ
UZUN SÜRELİ GLUKOKORTİKOİD TEDAVİSİNİN KESİLMESİ
7
9-11
12-15
16
PRİMER ADRENAL YETMEZLİK (ADDİSON HASTALIĞI)
17-20
ADRENAL İNSİDENTALOMALAR
21-29
MİNERALOKORTİKOİD HİPERTANSİYON (MH)
30-35
CUSHİNG SENDROMU
36-44
FEOKROMOSİTOMA
45-59
ADRENAL KARSİNOMA
60-62
HİPOTALAMUS-HİPOFİZ-GONADAL AKSIN DEĞERLENDİRİLMESİNDE
TANISAL YAKLAŞIM
63-67
ERKEK HİPOGONADİZMİ
68-75
ANDROJEN YETMEZLİĞİ DÜŞÜNÜLEN ERKEK OLGUNUN TANI VE
DEĞERLENDİRMESİ
76-80
KONJENİTAL ADRENAL HİPERPLAZİ
81-84
POLİKİSTİK OVER SENDROMU
85-93
İNFERTİLİTE
94-113
CİNSEL KİMLİK BOZUKLUKLARI VE TRANSSEKSÜALİZM
114-119
JİNEKOMASTİ
120-124
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
9
HİPOTALAMUS-HİPOFİZ-ADRENAL AKSIN DEĞERLENDİRİLMESİ
Hipotalamus-hipofiz-adrenal (HHA) aksın değerlendirilmesinde farklı testler kullanılmaktadır. Her
bir testin kendisine göe avantajları ve dezavantajları vardır. Hipotalamus-hipofiz-adrenal aksın uygun zamanda uygun test ile değerlendirilmesi hastanın gerekli replasman tedavisini almasında veya
gereksiz glukokortikoid tedaviden korunmada son derece önemlidir. Hipotalamus-hipofiz-adrenal
aksı değerlendiren en önemli test insulin hipoglisemi testidir, bu testindışında HHA aksı değerlendiren diğer testler ise ACTH stimulasyon testleri (1 ve 250 mg), glukagon testi, metirapon testi ve
CRH testidir.
İnsulin hipoglisemi testi (IHT)
İnsulin tolerans testi olarak da adlandırılır ve altın standart test olarak kabul edilmektedir. İnsulin
hipoglisemi testi hastalar tarafından tolerasyonu bazen zor olan, test sırasında sağlık personeli tarafından gözlem gerektiren, iskemik kalp hastalığı, aritmi, epilepsi hastalarında uygulanmaması gereken,
yaşlılarda ise çok dikkatli olunması gereken komplike bir testir. Ancak HHA aksı bir bütün olarak
değerlendirmesi nedeni ile de önemli bir testtir. Bir diğer avantajı ise aynı zamanda büyüme hormonu (GH) aksını da değerlendirmeye imkan vermesidir. Hastada suni olarak oluşturulan hipogliseminin CRH, ACTH ve kortizol salınımını uyarması prensibine dayanır. Hipotalamus-hipofiz-adrenal
aks için hipoglisemi oldukça kuvvetli bir uyarıcıdır.
Testin hazırlığı ve uygulanması: Gece yarısından sonra hastanın aç kalması gerekir, hasta su içebilir.
Sabah damar yolu açılır, 0.1-0.15 U/kg kristalize insulin intravenöz yolla uygulanır, Cushing sendromu, akromegali gibi insulin direnci ile seyreden hastalıklarda insulin dozu 0.3U/kg’a kadar çıkılabilir. Hipogliseminin belirtileri gözlemlenirken 15 dakikada bir kan şekeri ölçülür. Kan şekeri 40 mg/
dl (2.2mmol/l) altına indiği an başlangıç anı (0. dakika) kabul edilerek 30-45-60-75-90. dakikalarda
kortizol (ve gerekirse GH ölçümü) için kan alınır. İlk insulin enjeksiyonundan 45 dakika sonra hipoglisemi meydana gelmez ise başlangıçta verilen doz kadar insulin tekrar verilir. Test süresince bu
konuda tecrübeli bir sağlık personelinin hastayı gözlem altında tutması gerekir, hastada ciddi hipoglisemi semptomları çıkarsa oral veya parenteral glukoz verilebilir, glukoz vermek testin güvenilirliğini
etkilemez, çünkü hipoglisemi ile HHA aksı uyarılmış durumdadır. Test bittikten sonra hasta birkaç
saat gözlemlenmelidir.
Testin yorumlanması: Hipoglisemik değer elde edilmiş hastada hipoglisemi anı sıfırıncı dakika olarak
alınmalıdır ve bu süreçte HHA aks uyarılmış durumdadır. Test sırasında 20 mg/dl (550 nmol/L)
üzerinde kortizol seviyesi aksın yeterli olduğunun göstergesi kabul edilir. Bazı yayınlar ise 18 mg/dl
(500 nmol/L)’yi normal cevap olarak kabul ederler.
ACTH Stimulasyon testleri
Adrenal yetmezliğin değerlendirilmesinde en yaygın kullanılan testtir. Kullanılan sentetik ACTH analoğu, insan ACTH 1-39 molekülünün 1-24 aminoasid dizilimine sahiptir ve ACTH 1-39 molekülünün tüm biyolojik aktivitesini oluşturur. Uzun yıllardır dünyada kullanılan, İHT’inde görülen yan etkilerin olmaması ve daha kolay olması nedeni ile sık kullanılan bir test olmuştur. Özellikle son 10 yılda
250 mg ACTH uyarımının farmakolojik dozda bir uyarı olduğu, 1 mg ACTH ile uyarımın ise daha
fizyolojik düzeylerde ACTH uyarımını taklit ettiği gösterilmiştir ve günümüzde bu iki doz ile de testler
yapılmaktadır. Bunun dışında uzun ACTH stimulasyon testi de nadir bazı durumlarda kullanılabilir.
10
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
Standard (250 mg) ACTH stimulasyon testi: Test öncesi açlık şart olmamakla birlikte yaygın olarak
açlık ve sabah saatleri tercih edilir. 250 mg ACTH intravenöz yolla kullanılır ve bunun öncesi ile
enjeksiyondan 30-60-90 dakika sonra kortizol ölçümü yapılır. Bazı araştırıcılar 30 veya 60 dakikalık
testin yeterli olduğunu düşünürler ama son yıllarda yapılan çalışmalar göstermiştir ki 60 dakikada
testi sonlandırmak %11 vakada yanlış olarak adrenal yetmezlikle uyumlu sonuçlar verebilmektedir.
Düşük (1 mg) doz ACTH testi: Son yıllarda yaygın bir şekilde kulanılmaya başlanmıştır. Bir microgram ACTH’nın adrenal bezi maksimal uyaracak kapasitede olduğu gösterilmiştir. Testin yapılma
şekli standard doz ACTH testi ile aynıdır. En önemli endikasyonu (hipofiz cerrahisi sonrası erken
dönem gibi) erken dönemdeki sekonder adrenal yetmezliklerdir. Önemli problem hazır 1 mg ACTH
yokluğudur, 250 mg ACTH’dan dilusyonla hazırlanmaktadır. Hazırlanan solusyon buzdolabında 4
ay kadar muhafaza edilebilmektedir.
Yorum: Düşük doz ve standard doz ACTH stimulasyon testi ile adrenal yetmezlik tanısı konabilir, ancak
olayın primer mi yoksa sekonder mi olduğu ise plazma ACTH düzeyi ile belirlenir. ACTH stimulasyon
testlerinde herhangi bir anda kortizol düzeyinin 18-20 mg/dl’den büyük olması yeterli cevap olarak
kabul edilir. Ancak düşük doz ACTH testi için kortizol cut-off değerinin 12 mg/dl olduğunu gösteren
ülkemizde yapılmış yayınlar da vardır. Standard doz veya düşük doz ACTH testine yeterli cevap veren
bir kişi çeşitli stres olayları karşısında glukokortikoid ihtiyacı göstermez, ancak ACTH eksikliği yeni
başlamışsa (erken dönem hipofiz cerrahisi gibi), adrenal bezlerin atrofiye uğraması için yeterli zaman
geçmemiş olacağından standard doz ACTH testi yanlış olarak normal cevap ortaya çıkarabilir. Böyle
durumlarda düşük doz test veya (kontendikasyon yok ise) İHT daha uygundur.
Glukagon testi
Subkutan veya intramuskuler kullanımı ile HHA aksı değerlendirmede kullanılan bir testtir. Bir
gecelik açlığı takiben intramuskuler olarak 1 mg glukagon uygulanır ve uygulama öncesi ile enjeksiyondan sonraki 90-120-180-210-240. dakikalarda kortizol için kan alınır. En sık yan etki olarak
bulantı görülebilir, oldukça güvenilir bir testtir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda glukagon
testi ile en düşük kortizol değerinin 9.1 mg/dl olduğu gösterilmiştir.
Metirapon test
Metirapon, hipofiz ve adrenal rezervi birlikte değerlendirebilen, bu nedenle primer ve sekonder adrenal yetmezlik tanısında kullanılabilen bir testtir. Metirapon 11 beta hidroksilaz enzimini inhibe
ederek kortizol biyosentezini azaltır, buna bağlı olarak ACTH uyarımı olur ve inhibe olan 11 beta
hidroksilaz enziminin proksimalindeki hormon (11 deoksikortizol) artar. Metirapon testine normal
cevap alınması kişinin stresi kaldırabileceğini gösterir. Primer adrenal yetmezlik şüphesi kuvvetli olan
hastalarda metirapon testi yapılmamalı, ACTH testi tercih edilmelidir. Metirapon testinin en çok
tercih edildiği yer sekonder adrenal yetmezlik düşünülen ama ACTH testine normale yakın cevap
veren hastalardır.
Testin yapılışı: Gece tek doz 30 mg/kg metirapon az bir gıda ile alınır, sabah saat 08:00’da 11 deoksikortizol ve kortizol için kan alınır. Normal hipofiz adrenal aksı olanlarda sabah plazma 11 deoksikortizol
düzeyi > 7 mg/dl olur. Fenitoin kullananlar, metiraponu hızlı metabolize edenler ve %4 kadar sağlıklı
insanlarda yeterince enzim inhibisyonu olmamasına bağlı yanlış sonuç çıkabilir, bunu önlemek için eş
zamanlı kortizol ölçümü yapılır. Sabah kortizolünün < 10 mg/dl olması yeterli inhibisyon demektir.
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
11
CRH testi
İnsan veya ovine CRH kullanılır, ovine CRH yarı ömrünün uzun olması nedeni ile tercih edilir.
Doğrudan hipofizi uyararak ACTH ve kortizol ölçümü prensibine dayanır. Genel olarak adrenal yetmezlik tanısında uygun bir test değildir, bu konuda bazal kortizol, ACTH ölçümü ve ACTH testleri
daha faydalıdır. Daha ziyade Cushing sendromu’nun farklı etiyolojilerin araştırılmasında kullanılır
(Detaylar için bakınız Cushing sendromu).
Kaynaklar
1. Grinspoon SK, Biller BM. Clinical review 62: laboratory assessment of adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 79: 923-931, 1994.
2. Hurel SJ, Thompson CJ, Watson MJ, Harris MM; Baylis PH, Kendall-Taylor P. The short Synacthen test
and insulin stress test in the assessment of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Clin Endocrinol 44:
141-146, 1996.
3. Dickstein G, Shechner C, Nicholson WE, Rosner I, Shen-Orr Z, Adawi F, Lahav M. Adrenocorticotropin
stimulation test: effects of basal cortisol level, time of day, and suggested new sensitive low dose test. J Clin
Endocrinol Metab 72: 773-778, 1991
4. Dökmetaş HS, Çolak R, Keleştimur F, Selçuklu A, Ünlühızarcı K, Bayram F. A comparison between the
1 mg adrenocorticotropin (ACTH) test, the short ACTH (250 mg) test, the insulin tolerance test in the
assessment of hypothalamo-pituitary adrenal axis immediately after pituitary surgery. J Clin Endocrinol
Metab 85: 3713-3719, 2000
5. Can basal cortisol measurement be alternative to the insulin tolerance test in the assessment of the
hypothalamic-pituitary-adrenal axis before and after pituitary surgery. Eur J Endocrinol 163: 377-382,
2010.
6. Karaca Z, Lale A, Tanrıverdi F, Kula M, Ünlühızarcı K, Keleştimur F. The comparison of low and standard
dose ACTH and glucagon stimulation tests in the evaluation of hypothalamo-pituitary-adrenal axis in
healthy adults. Pituitary 14: 134-140, 2011
12
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
ACTH STİMULASYON TESTLERİ
Hipokortizolizm şüphesi olan hastaları değerlendirmek için en yaygın olarak kullanılan test ACTH
stimulasyon testidir. Bu testte kullanılan sentetik ACTH analoğu, insan ACTH 1-39 molekülünün
1-24 aminoasid dizisine sahiptir ve ACTH 1-39 molekülünün tüm biyolojik aktivitesini oluşturur.
ACTH stimulasyon testi uzun yıllardır tüm dünyada kullanılmaktadır ve nispeten iyi standardize
edilmiştir. İnsülin hipoglisemi testine (İHT) kıyasla etkilerinin olmaması, daha ucuz ve daha kolay
olması, ACTH stimulasyon testini İHT’ye alternatif bir test haline getirmiştir.
Sabah saat 08.00’deki kortizol düzeyi tanı için yeterli olabilir. Kortizol sekresyonunun sirkadyen
ritmisitesi sebebiyle standardizasyonu sağlamak için günün belli saatlerinde kan örneği alımı önemlidir. Eğer saat 08.00’deki kortizol düzeyleri tekrarlanan örnekte 80-110 nmol/L’den düşükse adrenal
yetmezlik ihtimali yüksek demektir ve destek tedavisi önerilmesi doğru olur. Bunun aksine 500
nmol/L’nin (18μg/dl) üzerindeki değerler adrenal yetmezliği ekarte eder. Eğer ölçülen değer bu sınırlar arasında ise o zaman uyarı testlerine ihtiyaç duyulur. Fizyolojik reaksiyon için eşik değer; cerrahi,
myokard infarktüsü veya sepsis sırasında ulaşılan maksimal kortizol değerine kıyaslanarak türetilmiştir. Çoğu yayınlar eşik değer olarak pik kortizol seviyesini 500nmol/L olarak da kabul eder, fakat
hastalığın kronik seyriyle kortizol cevabının fonksiyonu arasındaki ilişki belirsizdir.
Testin Yapılışı
ACTH testinde, 250 mikrogram ACTH 1-24 intravenöz olarak verilir ve serum kortizol seviyesi
30-60 dakika sonra ölçülür.
ACTH stimulasyon testi üç şekilde uygulanabilir:
1. Standard, kısa veya hızlı ACTH stimulasyon testi (SDT)
2. Düşük doz veya fizyolojik doz ACTH stimulasyon testi (DDT)
3. Uzun ACTH stimulasyon testi
Standard doz ACTH stimulasyon testi
Test öncesi açlık şart olmamakla birlikte, genel olarak açlık durumu tercih edilir. Test sabah yapılmalıdır. 250 μg Synacten i.v. veya i.m. olarak uygulanabilir. Ancak en çok i.v. yol kullanılmaktadır.
Synacten verilmeden önce (0. Dakika) ve verildikten 30 dakika ve 60 dakika sonra plazma kortizol
ölçümleri yapılır. Bazı araştırıcılar sadece 30. Dakika kortizol ölçümünün yeterli olduğunu kabul
ederler. Ancak bazı vakalarda en yüksek kortizol cevabına 60. Dakikada ulaşılabileceği unutulmamalıdır. SDT’de kullanılan ACTH dozu farmakolojiktir.
Düşük doz ACTH stimulasyon testi (DDT)
Son yıllarda yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır. DDT’de kullanılan 1 μg’lık ACTH’nın adrenal bezi maksimal bir şekilde uyaracak en düşük fizyolojik doz olduğuna inanılmaktadır. Testin
yapılması SDT ile aynıdır. Bu test SDT kadar iyi standardize edilmemiştir. Testin en önemli endikasyonu erken sekonder adrenal yetmezlik düşünülen vakalardır ( hipofiz cerrahisinden hemen
sonraki erken dönem gibi). Bu vakalarda DDT’nin İHT ve SDT’den daha iyi sonuçlar verdiği
bildirilmiştir. En önemli problemlerden birisi henüz 1μg’lık dozun 250 μg’lık ACTH’dan hazırlanması gerekmesidir.
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
13
Uzun ACTH stimulasyon testi
Günümüzde kullanım alanı çok azdır. Verilen doz aşırı farmakolojik bir dozdur. Bu yöntemle 1 mg
Synacten i.m. olarak yapıldıktan sonra (yapılmadan hemen önce bazal kortizol tayini için kan alınır)
30, 60,120. Dakikalarda ve daha sonra 4,8,12 ve 24 saatlere kortizol ölçümleri yapılır. Nadiren test
48 hatta 72 saate kadar uzatılabilir. Primer adrenal yetmezlikte kortizol düzeyi düşüktür ve yükselme
göstermez. Fakat sekonder adrenal yetmezlikte 1. Saatte normal kortizol düzeyi elde edilmediği halde
4. Saatte artış tespit edilebilir.
Normal Değerler
Radyoimmunasssay yöntemle yapılan plazma kortizol ölçümlerinde test esnasında herhangi bir anda
18 veya 20 μg/dl üzerinde değerler normal adrenal fonksiyonu gösterir. Testin beklenmeyen yan etkileri
yoktur. Bazı olgularda enjeksiyon yerinde kızarıklık, kaşıntı, ürtiker, dispne ve fenalık hissi oluşabilir.
Yorum
Bir saatlik ACTH stimulasyon testine subnormal kortizol cevabı adrenal yetersizlik için tanı koydurucudur. Normal cevaplar adrenal yetersizliği ekarte ettirir. Bu testler primer veya sekonder adrenal
yetersizlik arasında ayırıcı tanı yapılmasını sağlamaz. Ama teste cevap yetersizse, bazal plazma ACTH
düzeyinin ölçülmesi yardımcı olabilir. ACTH seviyesi yüksekse hastada primer adrenal yetersizlik
mevcuttur; tersine ACTH düşükse, bu durumda tanı sekonder ya da tersiyer adrenal yetersizliktir.
Ancak birçok vakada ACTH düzeyi yardımcı olmayabilir.
Bir saatlik standart ACTH testinin, strese (ör; major cerahi) yeterli cevabın olup olmayacağını ortaya
koymadaki güvenilirliliği halen tartışma konusudur. SDT ile parsiyel adrenokortikal yetmezliği maskeleyebilen suprafizyolojik uyarı oluşturulmaktadır. Bu durumdaki bazı hastalar ACTH stimulasyon
testine normal yanıt verirler, buna karşılık bu hastalarda İHT ve DDT ile alınan cevap ise yetersiz
bulunacaktır.
SDT ve DDT’e normal cevap veren bir kişi, cerrahi veya bir başka stres karşısında glukokotrikoid
desteğine ihtiyaç göstermez. Bunun bir istisnası , hipofizektomi yapılan bir hastada olduğu gibi
akut olarak ACTH eksikliği oluşan kişidir. ACTH sekresyonu kesildikten sonraki birkaç gün içinde
adrenaller farmakolojik dozlarda eksojen ACTH’ ya normal olarak cevap verebilirler, ama İHT veya
DDT’e ise yetersiz cevap alınır. Dolayısıyla bu gibi durumlarda SDT’e güvenmek gerekir.
Glukagon stimülasyon testi
Glukagon subkutan(sk) ve intramuskuler (i.m.) yollardan uygulandığında ACTH salgısını etkin bir
şekilde artırarak HPA aksın değerlendirilmesini sağlamaktadır. Teste cevap olarak ACTH salgılanmaktadır. ACTH salgılanma mekanizması halen bilinmemekle birlikte glukagona bağlı katekolamin
salgısı ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.
Prosedür ve teste bağlı yan etkiler
Hastaya bir gecelik açlıktan sonra 1 mg Glukagon im. (90 kg’dan ağır hastalara 1,5 mg glukagon)
olarak uygulanır. Glukagon enjeksiyonundan önce (0. Dk) ve enjeksiyon sonrası 90,120, 150, 180
ve 240. dakikalarda kortizol ölçümü için kan alınır.
14
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
Glukagon stimülasyon testinin tolerabilitesi iyidir ve teste bağlı önemli bir kontrendikasyon ve yan
etki bildirilmemiştir. En sık bildirilen yan etkiler bulantı( yaklaşık %20 hastada bildirilmiş) ve daha
az sıklıkta kusma ve karın kramplarıdır. Sık olmamakla birlikte testin ilk 3 saatinde rebound hipoglisemi yönünden dikkatli olmak gereklidir.
Sonuçların yorumlanması
Literatürdeki çalışmalar temel alındığında pik kortizol düzeyi 500 nmol/l (18 μg/dl) veya 550 nmol
(20 μg/dl) altında ise yetersiz cevap olarak değerlendirilir. Her ne kadar çalışmalarda cut-off değerler
önerilse de ideal olanı her merkezin kendi laboratuarında ve kendi normallerinden elde ettiği değerleri kullanmasıdır.
Non klasik konjenital adrenal hiperplazide ACTH testi
1) Tanım: Kortizol biyosentez basamağındaki enzim ( en sık 21 hidroksilaz ve 11 beta hidroksilaz)
aktivitelerinde meydana gelen defektler sonucu artan ACTH’ya bağlı olarak adrenal andojenlerin
dolaşımda yükselmesi ile karakterize genetik bir hastalıktır.
2) Prevelans: Farklı toplumlarda 21 hidroksilaz ve 11 beta hidroksilaz eksikliği için değişik rakamlar
bildirilmiştir. Ortalama olarak hirsut populasyonun %1-8’ini oluşturmaktadır.
3) Klinik bulgular: Peripubertal başlangıçlı hirsutizm, oligo-amenore, akne, infertilitenin bir veya
bir kaçı bir aradadır.
4) Hormonal tanı: Sabah aç olarak test yapılmalıdır. Bazal kan örneği alınmalı, ardından 250 μg
ACTH i.v. uygulanmalı ve 30 ve 60 dakika kan öreği alınmalıdır.
4a) 21 hidroksilaz eksikliği : Bazal 17-OHP düzeyi >2 ng/ml olanlarda genellikle ACTH stimulasyon testi (250 μg i.v.) önerilir. Test sırasında herhangi bir dakikada 17-OHP düzeyi >30
nmol/L olması hormonal olarak 21 hidroksilaz eksikliği için tanı koydurucudur.
4b) 11 b hidroksilaz eksiklği: ACTH stimulasyon testinde 11-deoksikortizol cevabı kontrol grubunda elde edilen değerin 95 persentilinden 3 misli veya daha fazla artış göstermesi ile tanı konur.
Türk toplumunda ACTH stimulasyon testine 11-deoksikortizol cevabının 95 persentili 12.2
nmol/L olarak bulunmuştur. Test sırasında herhangi bir dakikada 11-deoksikortizol düzeyi >36
nmol/L olması hormonal olarak 11 b hidroksilaz eksikliği için tanı koydurucudur.
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
15
Kaynaklar
1. Erturk E, Jaffe CA, Barkan AL. Evaluation of the integrity of the -hypothalamic-pituitary-adrenal axis by
insulin hypoglycemia test. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:2350–2354.
2. Hagg E, Asplund K, Lithner F. Value of basal plasma cortisol assays in the assessment of pituitary-adrenal
insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf ) 1987;26:221–226.
3. Jones SL, Trainer PJ, Perry L, et al. An audit of the insulin tolerance test in adult subjects in an acute investigation unit over one year. Clin Endocrinol (Oxf ) 1994;41:123–128.
4. Keleştimur F, Sahin Y, Ayata D, Tutuş A.The prevalence of non-classic adrenal hyperplasia due to 11
beta-hydroxylase deficiency among hirsute women in a Turkish population. Clin Endocrinol (Oxf ). 1996
Oct;45(4):381-4.
5. Lindholm J. The insulin hypoglycaemia test for the assessment of the hypothalamic-pituitary-adrenal function. Clin Endocrinol (Oxf ) 2001;54:283–286.
6. Pfeifer M, Kanc K, Verhovec R, Kocijancic A. Reproducibility of the insulin tolerance test (ITT) for assessment of growth hormone and cortisol secretion in normal and hypopituitary adult men. Clin Endocrinol
(Oxf ) 2001;54:17–22.
7. Vestergaard P, Hoeck HC, Jakobsen PE, Laurberg P. Reproducibility of growth hormone and cortisol responses to the insulin tolerance test and the short ACTH test in normal adults. Horm Metab Res.
1997;29:106–110.
8. Borm K, Slawik M, Beuschlein F, et al. Low-dose glucose infusion after achieving critical hypoglycemia
during insulin tolerance -testing: effects on time of hypoglycemia, neuroendocrine stress -response and
patient’s discomfort in a pilot study. Eur J Endocrinol. 2005;153:521–526.
9. Maghnie M, Uga E, Temporini F, et al. Evaluation of adrenal function in patients with growth hormone
deficiency and hypothalamic–pituitary disorders: comparison between insulin-induced hypoglycemia, lowdose ACTH, standard ACTH and CRH stimulation tests. Eur J Endocrinol. 2005;152:735–741.
11. Abdu TA, Elhadd TA, Neary R, Clayton RN. Comparison of the low dose short synacthen test (1 microg),
the conventional dose short synacthen test (250 microg), and the insulin tolerance test for -assessment
of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis in patients with pituitary disease. J Clin Endocrinol Metab.
1999;84:838–843.
12. Nye EJ, Grice JE, Hockings GI, et al. Adrenocorticotropin stimulation tests in patients with hypothalamicpituitary disease: low dose, standard high dose and 8-h infusion tests. Clin Endocrinol (Oxf ) 2001;55:625–
633.
16
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
UZUN SÜRELİ GLUKOKORTİKOİD TEDAVİSİNİN KESİLMESİ
Cushing sendromu veya eksojen glukokortikoid kullanımına bağlı olarak HPA aksın baskılandığı
durumlar görülebilmektedir. Pratikte en sık karşılaşılan durum farklı nedenlerle (romatolojik hastalıklar, astma bronşiale vb.) steroid kullanımı sonrasında steroidin nasıl kesileceğidir. HPA aksın baskılanması kullanılan steroid dozuna ve süresine bağlıdır. Kullanılan doz ve süre arttıkça HPA aksının
baskılanma olasılığı da artmaktadır. Bir diğer önemli faktör kullanılan glukokortikoid preparatıdır.
Deksametazon gibi uzun etkili steroidler, prednisolona göre daha kuvvetli baskılanma yaparlar. Kortizol salgılayan adrenal adenomalar da diğer adrenal bezin atrofiye uğraması nedeniyle, adenomun
cerrahi olarak çıkarılmasını takiben çok uzun süreler (bazen 1 yıla kadar) HPA aks baskılanması
gösterebilirler. Baskılanan HPA aksın geri dönüşümü (recovery) de sırayla (hipotalamus-hipofizadrenal) olmaktadır. Bu nedenle aksın normale gelmesi düşüncesi ile ACTH enjeksiyonu yapmanın
faydası yoktur.
Steroid Kesilme Sendromu klasik adrenal yetmezlik semptomlarını gösteren bir klinik tablodur. En
sık iştahsızlık, bulantı, halsizlik, kas ve eklem ağrıları olabilir. Bununla birlikte steroid tedavisinin
verilmesine vesile olan hastalığın semptomları kliniği komplike hale getirebilir.
Steroid kesilme protokolü
a) Hastanın aldığı toplam steroid dozu günlük azaltılarak fizyolojik dozlara kadar inmesi sağlanır.
Bu süreçte steroid tedavisi verilmesine vesile olan hastalığın nüksü yönünden de dikkat edilir.
b) Bazal koertizol < 3 mg /dl : adrenal yetmezliktir, fizyolojik replasman dozuna devam edilir ve 4-6
hafta sonra bazal kortizol tekrarlanır.
c) Alınan toplam günlük doz 20-30 mg hidrokortizon (veya 5-7.5 mg prednisolon) olduğunda
HPA aksı değerlendirilmelidir. Bu amaçla sabah dozunu almadan bazal kortizol ölçülmelidir:
Bazal kortizol > 10 mg/dl ise günlük hayatta steroid desteğine ihtiyaç yoktur, ancak cerrahi öncesi
gibi durumlarda ACTH testi yapma imkanı yoksa perioperatif koruyucu steroid verilmelidir.
d) ACTH stimulasyon testine normal cevap var ise aks normal çalışmaktadır. Bu durumun istisnası
hipofizer Cushing nedeniyle opere olan vakalar ve yakın zamanda hipofiz cerrahisi geçirenlerdir.
Bu vakalarda ACTH testi sonucu yanıltıcı olabilir ve bu vakalarda kontendike değilse insülin
hipoglisemi testi yapılmalıdır.
Literatür
1) Doherty JM, Nieman LK, Culter GB et al. Time to recovery of the hypothalamic pituitary adrenal axis
following curative resection of adrenal tumors in patients with Cushing’s syndrome. Surgery 108: 1081090,
1990
2) Gomez MT, Magiakou MA, Mastorakos G et al. The pituitary corticotroph is not the rate limiting step in
the postoperative recovery of the hypothlamic pituitary adrenal axis in patients with Cushing’s syndrome. J
Clin Endocrinol Metab 77: 173-178, 1993
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
17
PRİMER ADRENAL YETMEZLİK (ADDİSON HASTALIĞI)
Kronik primer adrenal yetmezlik (Addison Hastalığı) ilk kez 1855 yılında Thomas Addison tarafından
tarif edilmiştir. Hastalığın yaygınlığı batı ülkelerinde milyonda 40-120 olarak bildirilmektedir. Thomas
Addison hastalığı tarif ettiğinde en sık neden tüberküloz iken, günümüzde otoimmünite hastalığın en
sık nedenidir. Primer adrenal yetmezlik (PAY) nedenleri Tablo 1’ de gösterilmiştir. İmmün mekanizma
çoğu kez adrenal bezlerle birlikte diğer endokrin bezlere de karşı aktive olur (poliglandüler otoimmün
sendromlar). Poliglandüler sendromların bir parçası olarak adrenal yetmezlik kadınlarda daha sık görülür, izole otoimmün adrenal yetmezlik ise genç erkeklerde daha sıktır. Streoid sentezinde rol alan
enzimlere karşı gelişen antikorlar (en sık 21 hidroksilaz) genellikle adrenal bezin üç histolojik katmanını
da etkiler. İnfeksiyöz nedenler içinde tüberküloz hala gelişmekte olan ve az gelişmiş ülkelerde önemini
korumaktadır. Yaygın tüberküloz saptanan vakarlın %10’ unda adrenal yetmezlik gelişebilir. Tüberküloza bağlı gelişen adrenal yetmezlikte, sürrenal bezler adrenal BT’ de büyük ve kalsifiye görülür.
Klinik
Kronik primer adrenal yetmezlik tanısı alan hastalarda glukokortikoid, mineralokortikoid ve androjen hormonların eksikliğine bağlı çeşitli belirti ve bulgular gelişir. Sık görülen belirti, bulgu ve
laboratuar anormallikleri ile sıklıkları Tablo 2’de gösterilmiştir.
Hastaların hemen tümünde kronik yorgunluk, halsizlik, isteksizlik, iştahsızlık ve kilo kaybı gibi özgül
olmayan belirtiler mevcuttur. Bulantı, mide-bağırsak sistemiyle ilgili en sık rastlanan belirtidir. Bazı
hastalarda kusma ve karın ağrısı da gözlenebilir. Birçok hastada kan basıncı düşüktür ancak bazılarında
sadece postural hipotansiyon saptanır. Hipotansiyon çoğunlukla aldosteron eksikliğine bağlıdır.
Tablo 1. Primer adrenal yetmezlik nedenleri
Otoimmün
- Sporodik
- Otoimmün poliglandüler sendrom tip 1(OPS tip1): Addison hastalığı, hipoparatiroidizm,
mukokütanöz kandidiazis, primer gonadal yetmezlik, malabsorbsiyon
- Otoimmün poliglandüler sendrom tip 2 (OPS tip 2, Schmidt sendromu): Addison hastalığı
otoimmün tiroid hastalıkları, primer gonodal yetmezlik, hipoparatiroidizm, tip 1 diabetes mellitus
İnfeksiyonlar
- Tüberküloz
- Yaygın mantar enfeksiyonları
- HIV
Metastatik tümörler (Akciğer, meme, gastro-intestinal, vb.)
Bilateral adrenal kanama (meningokoksemik sepsis, anti-koagulan kullanımı)
İlaçlar ( aminoglutatamide, etomidate, ketakonazol, metyropone, mitotone)
İnfiltratif hastalıklar (amiloidoz, sarkoidoz)
Adrenolökodistrofi
ACTH direnç sendromları
Konjenital adrenal hiperplazi
Bilateral adrenalektomi
18
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
Hiponatremi hastaların % 85–90’ nında saptanır. Bazı hastalarda aşırı tuz yeme isteği belirgindir.
Hastaların % 60–65’ inde ise hafif bir hiperkloremik asidoz ile birlikte hiperkalemi saptanır. Hipoglisemi genellikle uzun açlık dönemlerinden sonra görülür. Erişkinlerde enfeksiyon, ateş veya alkol
alımı gibi kolaylaştırıcı bir etken olmaksızın hipoglisemi nadiren görülür.
Hiperpigmentasyon kronik primer adrenal yetmezlikli hastaların hemen tümünde saptanan karakteristik bir fizik muayene bulgusudur. Ciltte melanin artışına bağlıdır. En sık güneşe maruz kalan
bölgelerde (yüz, boyun, ellerin arka yüzleri) ve sürtünmeye maruz kalan bölgelerde (dirsekler, dizler,
bel ve omuzlar) saptanır. Ayrıca dudakların iç yüzlerinde ve bukkal mukozada da hiperpigmente
alanlar saptanır. Bunun dışında ariola, perineum, aksilla ve umbilikus bölgeleride pigmentasyonun
belirgin olduğu alanlardır.
Özellikle kadın hastalarda androjen eksikliğine bağlı koltuk altı ve pubik kıllarda dökülme ve libido
kaybı görülür. Erkeklerde androjen üretimi esas olarak testislerde gerçekleştiğinden bu belirtiler belirgin
değildir. Yaygın myalji ve artralji sık rastlanan bir bulgudur. Erkek hastalarda auriküler kartilaj kalsifikasyonu görülebilir. Hastaların pek çoğunda unutkanlık, depresyon ve psikoz gibi psikiyatrik belirtiler
saptanır. Otoimmün nedenli adrenal yetmezlikli hastaların %10-20’ sinde vitiligo görülebilir.
Tanı
1. Serum kortizol düzeyi: Sağlıklı kişilerde sabah serum kortizol düzeyi genellikle 10–20 μg/dl düzeyindedir. Sabah kortizol düzeyinin 3 μg/dl’ nin altında bulunması adrenal yetmezliği düşündürür ancak testin tanıdaki duyarlılığı düşüktür. Benzer şekilde, sabah kortizolünün 18–20 μg/dl
(500–550 nmol/L) üzerinde bulunması da tanıdan uzaklaştırır.
2. ACTH uyarı testi: Adrenal yetmezlik düşünülen her hastada, bazal kortizol seviyesi 20 μg/dl
üzerinde saptanmadığı sürece, uygulanması gereken bir testtir. Sentetik ACTH (1,24) 250 μg
şeklinde IV veya IM olarak uygulandıktan sonra, 30 ve 60. dakikalarda kan kortizol düzeyi ölçülür. Zirve kortizol düzeyi, 18-20 μg/dl üzerinde saptanırsa primer adrenal yetmezlik tanısı dışlanır. Testin 1 μg ACTH ile uygulanmasının, özgünlüğü ve duyarlılığı artırdığına dair çalışmalar
vardır. Ancak bu dozda ticari formun olmayışı, klinik uygulamaya girmesini zorlaştırmaktadır.
Uzun ACTH uyarı testi ve ACTH tayini, genellikle primer-sekonder adrenal yetmezlik ayırıcı
tanısında kullanılır.
3. İnsülin tolerans testi: Hipofizer-adrenal aks değerlendirilmesinde “altın standard” test olarak
kabul edilmektedir. Ancak yaşlı hastalarda, koroner kalp hastalığı veya serebro-vasküler olay
hikâyesi bulunan kişilerde ciddi yan etkilere neden olabilir. Test 8–10 saat açlık sonrası 0.1-0.15
U/kg insülinin IV yoldan verilmesi sonrası oluşacak hipoglisemi esnasında ölçülen serum kortizol düzeylerinin değerlendirilmesi esasına dayanır. Hipoglisemi esnasında kortizol düzeylerinin
18–20 μg/dl üzerine çıkması beklenir.
Bunların dışında günümüzde metyropone testi, CRH uyarı testi gibi tanısal testlere nadiren gerek
duyulmaktadır.
19
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
Tablo 2. Primer adrenal yetmezlikte görülen belirti, bulgu ve laboratuar anormallikleri ve görülme
sıklıkları
Belirti, bulgu ve laboratuar anormallikleri
Sıklık ( % )
Güçsüzlük, çabuk yorulma, halsizlik
100
İştahsızlık
100
Mide-bağırsak sistemi belirtileri
92
Bulantı
86
Kusma
75
Kabızlık
33
Karın ağrısı
31
İshal
16
Tuz açlığı
16
Baş dönmesi
12
Kas ve eklem ağrısı
6-13
Kilo kaybı
100
Hiperpigmentasyon
94
Hipotansiyon (sistolik kan basıncı < 110 mm Hg)
88-94
Vitiligo
10-20
Auriküler kalsifikasyon
5
Elektrolit bozuklukları
92
Hiponatremi
88
Hiperkalemi
64
Hiperkalsemi
6
Azotemi
55
Anemi
40
Eozinofili
17
20
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
Tedavi
Tedavide yaklaşım, eksik olan glukokortikoid, mineralokortikoid ve gerekirse androjenleri yerine
koymaktır. Primer AKY tedavisinde ideal bir glukokortikoid tedavisi;
- endojen kortizol ritmini taklit edebilmeli,
- metabolizması esnasında, bireyler arası değişkenlik az olmalı,
- kolay doz ayarlaması yapılabilmeli,
- yan etkileri mümkün olduğunca az olmalıdır.
Kısa etkili (hidrokortizon) ve uzun etkili (prednizolon, dekzametazon) glukokortikoid replasman
tedavilerinin başa baş karşılaştırmalı çalışmaları ne yazık ki yoktur. Ülkemizde kısa etkili glukokortikoid ürünleri bulunmadığından, tedavide uzun etkili glukokortikoidler tercih edilmektedir. Hastalar
genellikle günlük 2.5-7.5 mg prednizon veya 0.25-0.75 mg dekzametazona ihtiyaç duyarlar. Diurnal
ritmi taklit etmek amacıyla, günlük dozun ⅔ si sabah, ⅓ ü öğleden sonra uygulanır. Glukokortikoidlerin, osteoporoz gibi yan etkilerini engellemek için mümkün olan en düşük doz tercih edilmelidir.
Doz ayarının ACTH veya idrar serbest kortizolüne bakılarak yapılması önerilmez. Adrenal yetmezlik
belirtilerinde düzelme dozun yeterli olduğunu, cushingoid bulguların oluşmaya başlaması ise aşırı
dozu işaret eder. Uzun süreli tedaviyle hiperpigmentasyonda azalma beklenir. Yerine koyma tedavisi
esnasında araya giren üst solunum yolu enfeksiyonu, gastro-enterit gibi hafif hastalıklarda kullanılan
glukokortikoid dozu 2-3 misline çıkılmalıdır. Ancak ciddi enfeksiyonlar veya ameliyatlar esnasında
doz 10 misline kadar artırılır ve paranteral tedaviye geçilir.
Mineralokortikoid replasmanında genellikle sentetik bir mineralokortikoid olan fludrokortizon
0.05-0.2 mg/gün dozunda kullanılır. Aşırı terleme nedeniyle su ve tuz kaybının olduğu yaz aylarında
mineralokortikoid dozunu artırmak gerekebilir. Tedavi etkinliği, postural hipotansiyon bulgularının
olmaması, ayakta ve yatarak ölçülen kan basınçlarının normal seviyede bulunması, serum K düzeylerinin normal sınırlarda olması ile değerlendirilir.
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
21
ADRENAL İNSİDENTALOMALAR
Adrenal insidentaloma, belirgin adrenal hastalık kuşkusu yok iken, çeşitli sebepler ile yapılan batın
görüntüleme yöntemleri veya abdominal laparotomi esnasında tesadüfen saptanan adrenal kitlelere
denilir. Adrenal insidentalamo radyolojik muayene sırasında tesadüfen bulunan 1 cm’den daha büyük kitle lezyonlarıdır. Görüntüleme yöntemlerindeki teknolojik gelişmeye ve bu yöntemlerin yaygınlaşmasına bağlı olarak insidentalomalar giderek artan oranda karşımıza çıktığından, günümüzde
klinik endokrinologların sıklıkla karşılaştığı- problemlerden biri olmuştur. Bu kitlelerin büyük çoğunluğu fonksiyon özelliği göstermeyen adenomlar oluşturmasına rağmen, potansiyel letal bir kanser veya fonksiyon gösteren endokrin bir tümör olabilir. Adrenal kitleli bir kişi ile karşılaşıldığında
çözülmesi gereken temel iki problem vardır. Adrenal kitle benign mi yoksa malign midir? Hormon
aktif mi yoksa değil midir?
Prevalansı
Adrenal kitle prevalansı, çalışmaya alınan grubun özelliklerine ve kabul edilen tanı kriterlerine göre
değişiklik gösterebilmektedir. Otopsi serilerinde %1 ile 8.7 olarak bildirilmektedir. Klinik çalışmalarda ortaya yaş grubunda %4 civarında olduğu, yaşlı populasyonda %10’un üzerinde olabileceği
tahmin edilmektedir. . Uygulanan tekniğin yanı sıra adrenal insidentaloma vakalarında prevalans yaş
ile birlikte artmaktadır. Genç yaşlarda % 0,2, orta yaşlarda %3, ileri yaşlarda %10 kadardır. İnsidental adrenal kitleler otopsi serilerinde daha fazladır. 739 otopsilik bir seride 2 mm ile 4 cm arasında
adrenal kitle normotensif hastaların % 9’unda ve hipertansif hastaların % 12’ sinde bildirilmektedir.
Adrenal insidentalomalar 5. ve 7. dekadlarda en fazla tespit edilir. Adranal kitleler vakaların %5060’ında sağ adrenal bezde, %30-40 sol adrenal bezde ve %10-15 bilateral olarak tespit edilir. Cinsiyet
farkı genel olarak yoktur.
Etiyoloji
Adrenal insidentaloma vakalarında tanısı cevaplanması gereken en önemli soru kitlenin malign benign ayırımı ve fonksiyonel olup olmadığıdır. Adrenal insidentalomaların çoğunluğu benign kitlelerdir. Farklı çalışmalarda Feokromositoma sıklığı %1.5-23 olarak bildirilirken, Adrenokortikal
karsinom %1.2-12 olarak bildirilmektedir. Adrenal bezlerde akciğer kanseri, meme kanseri, böbrek
kanseri, melanoma ve lenfoma gibi değişik primer kanserler metastazları görülebilir. Onkoloji serilerinde adrenal metastazlar %50-75 olarak bildirilmektedir. Adrenal insidentalamoların %15 kadarı
bilateral adrenal kitlelerdir. Bunların çoğunluğu adrenal bezlerin metastatik veya infiltratif hastalıkların tutulumu, konjenital adrenal hiperplazi, bilateral kortikal adenomalr ve ACTH bağımsız makronodüler adrenal hiperplazilerdir. .Adrenal insidentaloma nedenleri Tablo 1’de gösterilmektedir.
Benign non fonksiyone adenomlar
Benign non fonksiyone adenomların prevalansı onkoloji dışı ve genel hasta populasyonunda %3694 gibi geniş bir aralıkta bildirilmektedir. 3868 vakalık adrenal insidentalamo serisinde non fonksiyonel kitle oranı %71.2 olarak bulunmuştur. 1004 vakalı İtalyan serisinde kitlelerin %85’i non
fonksiyone,%9.2’i subklinik Cushing, % 4.2’ü feokromositoma ve %1.6’i aldosteronoma tespit
edilmiştir. Adrenalektomi uygulanan 380 vakanın %52’si kortikal adenom, %12 kortikal karsinom,
%11 feokromositoma bulunmuştur.
22
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
A. Adrenomedüller Tümörler: Feokromositoma
Adrenal insidentalomalı hastaların yaklaşık % 3-10’unda feokromositoma bulunabilir. Adrenal kitlesi olanlarda klinik olarak sessiz feokromositoma olabileceğinden bütün hastalarda feokromositoma
endokrin testlerle mutlaka ekarte edilmelidir. Feokromositoma vakarlının çoğunluğu (%86) sporadiktir. %14 ailesel sendromlarla birlikte olabilir.
%10 vakada bilateral yerleşimli olabilir. Feokromositoma tanısı 24 saatlik idrarda serbest katokolaninler
(norepinefrin ve epinefrin) veya katokalamin metabolitlerinin (vanilmandelik asit (VMA), serbest veya
total metanefrinler) artmış seviyeleri ile gösterilebilir. Sensivitesinin düşüklüğü ve yanlış pozitif sonuç
oranının yüksekliği nedeniyle plazma katokalamin ölçümü önerilmemektedir. Görüntüleme yöntemlerinde subklinik feokromositoma şüphesi yüksek, fakat 24 saatlik idrar analizlerinde sonuç normal
geliyorsa fraksiyone serbest plazma metanefrinlerinin ölçümü faydalı olabilir. Yüksek plazma fraksiyone
metanefrinlerinin feokromositoma için sensivitesinin yüksek olmasına rağmen (%98–100) spesivitesi
düşüktür (%85–89). Fraksiyone plazma metanefrin ölçümü sadece yüksek feokromositoma şüphesi
olan hastalarda, yanlış pozitif sonucu en aza indirmek amacıyla önerilmektedir.
Feokromositomalar sporadik olabilecekleri gibi herediterde olabilir. Herediter feokromositomalar
Multibl Endokrin Neoplazi Tip 2, nörofibromatozis ve von Hippel Lindau birlikte olabilir. Bu nedenle aile hikâyesi dikkatli bir şekilde alınmalıdır.
B. Adrenal korteks lezyonları
Adrenal korteks lezyonları non-fonksiyone olabildiği gibi kortizol, aldosteron salgılayabilir. Androjen salgılayan adrenal insidentalomalar nadir görülür ve genellikle maligndir. Asemptomatik insidental adrenal kitlelerin büyük çoğunluğunu adenomlar oluştururlar.
1. Primer aldosteronism
Adrenal korteksin aldosteron salgılayan tümörleri genellikle 2 cm.den küçüktür. Adrenal insidentalamoların %1.6–3.8’nün oluşturur. Adrenal kitlesi olan hipertansiyonlu hastalarda primer hiperaldosteronizm araştırılmalıdır. Hipertansiyonu olan vakalarda plazma K ve renin aldosteron düzeyine
bakılmalıdır. Plazma aldosteron/plazma renin aktivitesi oranı 30 ve üzerinde ve plazma aldosteron
düzeyi 0,5 nmol/l ve üzerinde olan vakalarda otonom aldosteron salınımı olduğu düşünülmelidir.
2. Kortizol aşırı yapımı: Subklinik Cushing Sendromu
Cushing sendromunun (CS) klinik bulguları olmaksızın hafif hiperkortizoleminin olduğu bir durumdur. Adrenal insidentalomalarda tespit edilen fonksiyonel anormalliklerin en sık olanıdır (%5–
8). Subklinik CS da biyokimyasal olarak CS vardır, ancak klinik olarak bulgu yoktur. Subklinik CS’li
hastalarda Cushing sendromunun yaygın belirtilerinin çoğunun olmamasına rağmen devamlı endojen kortizol salgılanmasının bazı klinik yansımaları vardır. Subklinik CS hastalarda hipertansiyon
obezite, dislipidemi, Diabetes Mellitus, ateroskleroz gibi metabolik durumlar aynı yaş ve cins normal
popülâsyona göre daha fazla görülür. Adrenal insidentalamoya bağlı subklinik CS tespit edilen 28 vakanın, 100 normal hasta ile karşılaştırıldığı bir çalışmada; Subklinik CS’li hastalarda hipertansiyon,
dislipidemi, bozulmuş glikoz toleransı veya Tip 2 Diabetes Mellitus ve aterosikleroz bulguları daha
fazla bulunduğu bildirilmektedir.
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
23
Tanı: Asemptomatik adrenal insidentalomalı hastalarda idrar serbest kortizolü, gece tükrük kortizolü
ve/veya deksametazon süpresyon testi (1 mg ve 2 mg) tarama olarak kullanılır. Bazı otörler baskılanmış plazma kortizol seviyesi için limit değerini 5 alırken, hassasiyeti artırmak için diğer bazıları
1,8 μg/dl sınırını tercih etmektedirler. DST sonrası kortizol <1.8 μg/dl gelirse Cushing dışlanabilir.
DST sonrası kortizol > 5 μg/dl Sub klinik Cushing düşünülebilir. Eğer DST sonrası kortisol 1.8-5
μg/dl arasında gelmişse klinik bulgulara göre değerlendirmek gerekir. Subklinik Cushing şüphesi
varsa ilave testler yapmak gerekir. Bazı merkezler yanlış pozitifliği azaltmak için daha yüksek doz
deksametazon (3 mg) kullanmaktadırlar. Bu durumda kortizol sınırını 3 μg/dl alınması önerilmektedir. Cushing sendromu tanısı için henüz bir görüş birliği yoktur. Eğer test sonucu pozitif çıkmış ise
otonomiyi doğrulamak içim düşük (2 gün 2 mg) ve yüksek doz (8 mg tek doz) supresyon testlerinin
de yapılması gerekir. Adrenal insidentalomalı geniş bir seride; subklinik CS’lu hastaların hormonal
değerlendirmede: %79’unda düşük bazal ACTH sekresyonu, %73’ünde 1 mg deksametazondan
sonra kortizolda yetersiz baskılanma, %75’inde subnormal üriner kortizol sekresyonu, % 43 ünde
bozulmuş kortizol sirkadiyen ritmi ve %55’ inde CRH’ya körelmiş ACTH cevabı bildirilmektedir.
Subklinik Cushingli hastalar unilateral adrenaloktomiye verilmeli midir? Subklinik CS’lu hastaların
ameliyatları konusunda mutlak bir fikir birliği yoktur. Hiperkortizoleminin uzun süreli komplikasyonlarından korumak için hastaların opere edilmeleri düşünülebilir. Ancak hangi hastaların ileride aşikâr CS’na dönüşeceğini belirlemek mümkün değildir. Farklı görüşler olmakla birlikte genç
hastalarda ve otonom glukokortikoid sekresyonununa katkıda bulunacak hastalığı (son zamanlarda
başlayan hipertansiyon, diyabet, obesite ve düşük kemik kitlesi gibi) olanlar ve gecelik deksametazon
süpresyon test ve iki günlük yüksek doz deksametazon süpresyon testinde yetersiz baskılanması olanlarda adreneloktemi düşünülebilir.
Subklinik CS’lu hastalar adrenal yetmezlik, hemodinamik krizler ve ölüm riskleri nedeniyle perioperatif glukokortikoid koruması yapılmalı ve hipotalamo hipofizer adrenal aksı toparlanıncaya kadar
izlenmelidir.
3. Adrojen salgılayan adrenal tümörler
Oldukça nadirdir. Benign veya malign olabilir. Klinik olarak virilizasyon bulguları vardır. Dehydroepiandrosteron sulfat adrenal androjen salınımını gösteren en önemli testtir. Adrenal insidentsaloma
vakalarında DHEAS düzeyinin mutlaka ölçülmesi gerektiği düşünülmektedir.
4. Adrenal Karsinom
Normal populasyonda insidansı milyonda 0,6–2’ dir. Tedavi edilmeyen adrenal karsinomun prognozu
kötüdür (5 yıllık yaşam beklentisi %20’ den azdır) Tüm kanser nedenleri ile ölümlerin % 0.02–0.22’sini
oluşturur. Tedavi seçenekleri sınırlıdır. Bu nedenle bu tümörlerin erken evrede tanınması önemlidir. Birinci ve beşinci dekadlarda pik yapar. Kadınlarda erkeklerden daha sık görülür (2.5/1). Adrenokortikal
karsinom hormon sentezi ve klinik özelliklerine göre fonksiyonel ve non-fonksiyonel olabilir. Adrenokortikal karsinomların %80’i fonksiyoneldir. Yaklaşık %45’i sadece glukokortikoid, %45’i glukokortikoid ve androjenler veya sadece androjenleri salgılar. İzole mineralokortizolizm nadirdir (<%1)
5. Diğer adrenal dışı lezyonlar
Myelolipom, Lipom, Nörofibroma, Hamartom, Teratom Xanthomatosis, Amiloidoz, Kist, Hematom, Granulomatozis nadiren de olsa adrenalleri tutabilir.
24
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
Tablo 1. Adrenal İnsidentalona nedenleri ve sıklığı
Ortalama( %)
Dağılım
Adenom
80
33-96
Non fonksiyone
75
71-84
Kortizol sekrete eden
12
1.0-29
Aldosteron sekrete eden
2.5
1.6-3.3
Feokromositoma
7.0
1.5-14
Karsinoma
8.0
1.2-11
Metastaz
5.0
0-18
Adenom
55
49-69
Non fonksiyone
69
52-75
Kortizol sekrete eden
10
1.0-15
Aldosteron sekrete eden
6.0
2.0-7.0
Feokromositoma
10
11-23
Karsinoma
11
1.2-12
Miyelolipom
8.0
7.0-15
Kist
5.0
4.0-22
Ganglionöroma
4.0
0-8.0
Metastaz
7.0
0-21
Klinik Çalışmalar
Cerrahi Çalışmalar
Metaztatik hastalıklarda adrenalleri etkileyebilir. Lenfoma, akciğer, meme karsinomları adrenal metastazların çoğunu oluşturur. Böbrek, melanom, over karsinomları da adrenal beze metastaz yaparlar.
6. Bilateral Adrenal insidentalomalar
İki tane geniş adrenal insidentalamo serininin analizlerinde (887 ve 202 hastalık) bilateral adrenal kitle
vakaların %10-15’inde bildirilmektedir. Bilateral adrenal kitleler metastatik hastalık, konjenital adrenal
hiperplazi, kortikal adenomlar, lenfoma, infeksiyon (tüberküloz, fungal), hemoraji, ACTH-bağımlı
Cushing, feokromositoma, amiloidozis, adrenal bezin infiltratif hastalıkları ve ACTH-bağımsız bilateral makronodular adrenal hiperplazi olabilir. Bir çalışmada, 208 adrenal insidentalomalı hastanın
19’unda adrenal metastaz tespit edilirken, bunlarında 10 tanesinde bilateral tutulum mevcutmuş.
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
25
Tanısal Yaklaşımlar
Adrenal insidentalomalar için henüz en uygun tanısal yaklaşımda fikir birliği yoktur. Bununla beraber tanıya dikkatli bir hikâye ve fizik muayene ile başlanmalı, adrenal hiperfonksiyone veya malign
hastalıklara odaklanmalı ve hormonal testler yapılmalıdır.
Klinik değerlendirme: Dikkatli bir klinik değerlendirme ile insidentaloma hakkında önemli bir fikir
sahibi olunabilir. Klinik değerlendirmede detaylı bir anamnez ile altta yatan feokoromositoma veya
kortizol fazlalığına bağlı semptomlar tespit edilebilir. Ailesel geçişli hastalıklar için aile hikâyesine
odaklanılmalıdır. Dikkatli bir fizik muayene yapılmalıdır.
Fonksiyonel değerlendirme: Adrenal insidentaloma vakalarında değerlendirilmesi gereken diğer bir
soru da ise kitlenin fonksiyonel olup olmadığıdır. Adrenal insidentalamoların büyük çoğunluğu non
fonksiyonel iken, %15 kadarı fonksiyoneldir. Adrenal adenomlar feokromasitoma, aldosteronoma,
Cushing sendromu, hiperandrojenizm klinik tabloları oluşturacak hormon aktivitesi gösterebilirler.
Retrospektif çok merkezli bir çalışmada, 1096 adrenal insidentelamo vakasında kitlelerin %85’i nonfonksiyonel iken, % 9 kortizol sekrete eden ve subklinik CS’na neden olan adenom, %4 feokromasitoma, %2 aldosteronoma bulunduğu bildirilmektedir. İnsidentalomalı bir olguda bu klinik tablolar
araştırılmalıdır ancak hormonal aktivitesine karar vermek için yapılacak araştırmaların cost-effective
olması gerekir. Bu nedenle insidentalomalı hastalara adrenal bez ile ilgili tüm laboratuar testleri
yerine klinik şüphe durumuna göre hormonal değerlendirme yapılmalıdır. Bu amaçla öncelikle 24
saatlik idrarda kortizol, katekolaminler, plazma aldosteron ve renin ölçümleri genellikle yeterlidir.
Klinik bulgulara ve bazal hormon sonuçlarındaki şüphe durumuna göre Cushing sendromu, feokromositoma, aldosteronoma, androjen salgılayan adenoma tanıları için daha hassas dinamik testler
yapılmalıdır. Adrenal metastazlı hastalar eğer vasküler değilse veya feokromositoma kliniği yoksa
rutin 24-saatlik idrar fraksiyone metanefrinlerin ve katokolominlerin ölçülmesi önerilmiyor
Malignite için değerlendirme
Primer adreno kortikal karsinom oldukça nadirdir. Fakat diğer kanserler, özellikle akciğer kanserler,
adrenal beze metastaz yapabilir. Kitlenin boyutu ve görüntü özellikleri tümörün malign veya benign
olup olmadığını belirlemede yardımcı olabilir.
Boyut: Adrenal kitlenin maksimum çapı malignensi için belirleyici olabilir. 887 adrenal insidentalamolu hastanın değerlendirildiği bir çalışmada; kitle boyutunun 4 cm’den daha fazla olması adrenokortikal karsinomlarları %90 sensisivite ile tespit ettiği görülürken daha düşük spesifisiteye sahip olduğu bildirilmektedir. Bu nedenle, adrenal kitle boyutu, tedavi kılavuzu olarak tek parametre olarak
kullanılmamalıdır. Özellikle, kitlenin radyolojik özellikleriyle birlikte değerlendirilmelidir.
Radyolojik bulgular: — Malign-benign ayırımında görüntüleme yöntemlerinden elde edilen bulgulardan yararlanılmalıdır
Bilgisayarlı Tomografi (BT), Magnetik Rezonans (MR): MRI veya BT de 3 veya 5 mm’ lik kesitler
adrenal tümörün histolojik tipini tespitinde kullanılabilir. BT adrenal bezi görüntülemede ideal bir yöntemdir. Tomografide kontur düzensizliği, komşu dokulara invazyon, retroperitoneal lenf nodu varlığı
adrenal karsinom için önemli ipuçlarıdır. Tespit edilen kitlenin yağ oranı tomografik dansiteyi belirler.
Yağ oranı arttıkça tomografik dansite düşer (Hounsfield ünitesi, HU). Benign kitlelerde yağ oranı yüksek, malign oluşumlarda ise yağ içeriği oldukça düşük olur; bu gerçekten yola çıkarak yapılan analizlerde, literatürde bugüne kadar 0 HU dansitesinin altında hiç bir adrenal malignansinin rapor edilmediği
dikkat çekmiştir. Kitlenin dansitesi ortalama 10 HÜ’den küçük ise; “adenom” olarak kabul edilir.
26
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
10 HÜ sınır değer; %71 sensitivite, %98 spesifiteye sahiptir Adenomların %30’u 10 HÜ’den fazla
dansitededir. Bu nedenle; diğer lezyonlardan ayırımı yapılamaz. Kontrastsız BT’de; 10 HÜ ve altındaki
dansitede olan homojen lezyonlar %98 oranında benigndir. Yapılan çalışmalarda dansitesi 20 HU’nun
üzerinde olan adrenal kitleleri malign kabul etmek gerektiği görüşü savunulmaktadır. Fakat bazı benign
adrenal kitlelerde (kanamalar, özellikle akut fazda) tomografik dansite oldukça yüksek olabileceği unutulmamalıdır.. Bugün için net bir görüş birliği olmamakla birlikte radyologlar tomografik dansitesi 4
-20 HU arası vakaları şüpheli olarak değerlendirmekte ve MR önermektedirler. MR’ da doku özgüllüğü
daha yüksektir. MR ile adrenal-karaciğer, adrenal-dalak, adrenal- kas kitlesi sinyal intensite oranları
hesaplanabilir. Bu oranlar adrenal kitlenin natürü hakkında bilgi verebilir. Fakat genelde kitle boyutu
4–6 cm olan vakalarda malign-benign ayırımında görüntüleme yöntemleri hassas değildir. Daha büyük
kitleler için ise görüntüleme bulgularından bağımsız olarak cerrahi tavsiye edilmelidir.
Görüntüleme özellikleri
Benign adenomlar: Oval veya yuvarlak, genellikle soliter, unilateral, homojen yapıda, düzgün konturlu, sınırları belirgin, 4 cm den küçük kitlelerdir. Kontrastsız BT’de lezyon < 10 HU ise lipitten
zengin adenom olduğu düşünülür. Kontrastsız BT’de dansite >10 HU ise %10–40 olasılıkla lipitten fakir adenom olabilir veya adenom dışı bir kitledir. Bu durumda ayırıcı tanı için kontrastlı BT
gereklidir. İntravenöz kontrast madde sonrası dansite <30–40 HU ve kitle kontrast maddeyi yoğun
tutuyor, ancak kontrast madde hızla kayboluyorsa adenomdur. MR’ da sinyal kaybına uğrarlar
Feokromositoma: Genellikle 4 cm.den büyük, soliter, unilateral, oval veya yuvarlak, sınırları düzenli
ve heterojen kistik yapıdadır. Hemoraji, kalsifikasyon, kistik nekrotik alanlar içerir. Dansitesi; kontrastsız BT’de >20 HU, 30. dakikadaki geç çekimlerde >40 HU’dir. Hipervaskularizasyon nedeni ile
kontrastı yoğun olarak tutar. BT’ nin adrenal feokromositoma tayininde sensitivitesi % 93-100’ dür.
MR’ da sinyal kaybına uğramaz. T2’de karaciğere göre hiperintenstir.
Adrenokortikal Karsinomlar: Yoğun, soliter, unilateral, heterojen, düzensiz konturlu, büyüklüğü
genellikle 4 cm büyük kitlelerdir. Komşu dokuları invaze edebilir. Kalsifikasyon, nekroz ve hemoraji
görülebilir. Dansitesi; kontrastsız BT’de >10 HU, 30. dakikadaki geç çekimlerde >40 HU’ dir. MR’
da T2’ de karaciğere göre hiperintenstir ve MR’ da sinyal kaybına uğramazlar
Metastazlar: Düzensiz ve homojen olmayan yapıya sahiptirler. Sıklıkla 3cm’den küçük ve bilateraldir. Dansitesi; kontrastsız BT’de >10 HU, 30. dakikadaki geç çekimlerde >40 HU’ dir. MR’da sinyal
kaybına uğramaz. T2’ de karaciğere göre hiperintenstir.
Ultrasonografi (USG): Sensitivitesi BT ve MR’ a göre düşüktür. Altmış bir hastadan oluşan bir seride 3 santimetreden büyük olan tüm adrenal kitleler USG ile saptanmış, 3 cm’den küçük olanların ise
% 65’i saptanabilmiştir. Adrenal kitlenin çap ölçümü USG ve BT’de korelasyon gösterir. Bu nedenle
adrenal kitlelerin büyüklüğünün takibinde kullanılabilir.
Sintigrafi: Adrenokortikal morfoloji ve fonksiyonel durumun değerlendirilmesinde131; I-6-β (-iodomethylnorcholesterol (NP-59) ve 75 Se-Selonomethyl-19- norcholesterol kullanılır. 123I-MIBG
ve 131I-MIBG, 111In Octreotid; feokromositoma ve diğer sempatomeduller hastalıkların tanımlanması ve lokalizasyonunda kullanılır. MIBG’nin feokromositomayı taramadaki sensitivitesi % 80–90,
spesifitesi % 90-100’dür. Adrenal insidentalomalarda sintigrafik tetkikler malign veya bilateral feokromositoma şüphesi olan vakalarla sınırlandırılmalıdır.
Positron Emisyon Tomografisi (PET): Malign tümörlerde deoxyglucose tutulumunun artması ne-
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
27
deni ile glikolitik metabolizma hızlanmıştır. Adrenal kitlede tutulumun fazla olması testin pozitif
olduğu anlamına gelir ve benign/malign ayrımı için faydalı bir testtir. BT ve MR bulguları ile karar
verilemeyen vakalarda değerlidir.
İğne Aspirasyon Biyopsisi (İAB) Benign adrenal kitlerle adrenal karsinom ayırımını yapamaz. Adrenal tümör ile adrenal metastaz ayrımını yapabilir. İAB adrenale dışarıdan metastaz şüphesi olduğunda veya bilinen bir kanserin evrelendirmesinin yapılmasında endikasyonu vardır. Maligniteyi
göstermedeki sensitivitesi % 81–100, spesifisitesi %83–100’ dür. Feokromositoma ekarte edilmeden
önce İAB yapılmamalıdır.
Tedavi
Adrenal insidentalomada cerrahi tedavi kararı lezyonun malignite risk faktörleri ve fonksiyonel durumuna göre karar verilir (Şekil 1).
Tek taraflı adrenal kitleler: Feokromositomalı ve primer aldosteronizmli bütün hastalar cerrahiye
verilmelidir. Subklinik Cushingli hastaların ameliyatları konusunda mutlak bir fikir birliği yoktur.
Hiperkortizoleminin uzun süreli komplikasyonlarından korumak için hastaların opere edilmeleri
düşünülebilir. Ancak hangi hastaların ileride aşikâr CS’na dönüşeceğini belirlemek mümkün değildir. Farklı görüşler olmakla birlikte genç hastalarda ve otonom glukokortikoid sekresyonununa katkıda bulunacak hastalığı olanlar (son zamanlarda başlayan hipertansiyon, diyabet obesite ve düşük
kemik kitlesi gibi) ve gecelik deksametazon süpresyon testi ve iki günlük yüksek doz deksametazon
süpresyon testinde yetersiz baskılanması olanlarda adreneloktemi düşünülebilir. Şüpheli görüntüleme imajı bulunan veya 4 cm den büyük olan adrenal kitlerde adrenokortikal karsinom ihtimali
nedeniyle rezeksiyon düşünülmelidir. Klinisyenlerin çoğu adrenal insidentalomada cerrahi kararında
hastanın yaşı ve 4 cm’yi cut off değeri alarak tedavi planını belirlemektedir. Örneğin 23 yaşında bir
kadın hastada 2,7 cm uniform hipodens kitlede cerrahi rezeksiyonu önerirken, 83 yaşında 4,7 cm
hipodens bir kitlesi olan hastada seri görüntüleme yöntemleri ile takibi önermektedir. Cerrahiden
önce bütün hastalara fonksiyonel tümörler için uygun testler yapılmalıdır.
4 cm’ den küçük nonfonksiyonel kitleli vakalar benign bir görüntüleme imajına sahipse, bu konuda
yeterli veri olmamasına rağmen ilk yıl üç veya altı aylık aralarla izlenmeleri, tümörde boyut artışı
yoksa yılda bir tekrarlayan taramalar önerilmektedir.
Takiplerde tümör boyutunda herhangi bir büyüme tespit edilirse cerrahi olarak çıkartılmalıdır. 75
hastanın dört yıllık takip edildiği bir seride kitledeki büyümenin kümülatif riski birinci yılda %8 ve
beş yılda %18 bulunurken, karsinoma hiçbir hastada gelişmemiştir. Bu hastalarda hiperfonksiyone
durum gelişme riski %4 ve 10 bulunmuştur.
Bilateral adrenal kitleler: Bilateral adrenal kitlelerin tedavisi unilateral kitlelerden farklıdır. Örnek
subklinik ACTH bağımsız bilateral makronodüler adrenal hiperplazili vakada boyut cerrahi için
endikasyon değildir.
Adrenal kitlelerin rezeksiyonu için acık veya laporaskopik adrenaloktomi kabul edilebilir bir işlemdir.
Takip
Adrenal insidentalomalo hastaların nasıl takip edileceği tartışmalıdır.
Radyolojik değerlendirme: Cerrahi olmayan vakalar tanıdan sonraki 3-6. ayda ve daha sonra 1-2 yıl
28
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
boyunca yılda bir radyolojik olarak izlenmelidir. Günümüzde stabil kalan non fonksiyone kitlelerin
5 yıl sonraki takiplerinin nasıl olması gerektiği konusu netlik kazanmamıştır.
Hormonal inceleme: Tanı anında ve sonra yılda bir (5 yıl),1 mg DXM supresyon testi, Katekolaminler veya metabolitleri (24 saat idrarda) bakılmalıdır. Tümörün 3-4 yıldan sonra hipersekresyon
riski plato çizer. NIH 4 yıl yıllık idrar katekolemin ve metabolitlerinin ölçümü ve 1 mg DST gecelik
taranmasını öneriyor. Tanı anındn sonra 6-12 ay sonra CT tekrarlanır lezyonda büyüme gözlenmezse
lezyonun radyolojik değerlendirlmesi kesilebileceğini öneriyor. AACE/AAES klavuzlarında cerrahi
kriterleri tam karşılamayan hastalarda radyolojik tekrar değerlendirmeyi 3-6 ay sonra ve 1-2 yıl için
yıllık olarak yapılmasını önermektedir. Hormonal değerlendirmeyi tanıdan sonra 5 yıl yıllık olarak
yapılamasını önermektedir. Bazı ötörler tekrar görüntülemeyi 6-12 ve 24. ayda yapılmasını önermektedir. Küçük (<2cm), uniform, hipointens kortikal nodüller, malign hastalık hikayesi olmayanlarda daha az sıklıkta görüntüleme yapılabileceği gibi, şüpheli kitlesi olanlarda daha sık görüntüleme
ile takip yapılmasını önermektedir. Eğer kitleden 1 cm’den daha fazla bir büyüme olursa veya takipte
hormonal hipersekresyon gelişirse cerrahi önerilmelidir. Benign bir adrenal kitlenin malignineye dönüşümü nadirdir.
Kaynaklar
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
Barzon L Sonino N, Fallo F, Palu G, Boscaro M. Prevalence and natural history of adrenal incidentaloma
European J Endocrinology 149:273, 2003
Mannsman G, Lau J, Balk E, Rothberg M, et al. The clinically inapparent adrenal mass: Update in diagnosis
and management. Endocr Rev 25 (2):309, 2004
Young WF, The Incidentally Discovered Adrenal Mass N Engl J Med 356:601, 2007
Kloos RT, Gross MD, Francis IR, Korobkin M & Shapiro B. Incidentally discovered adrenal masses. Endocrine Reviews 16: 460,1995
Hedeland H, Östberg G, Hökfelt B. On the prevalence of adrenocortical adenomas in an autopsy material
in relation to hypertension and diabetes. Acta Med Scand 184:211,1968
Nawar R, Aron D Adrenal incidentalomas- a continuing management dilemma Endocrine-Related Cancer
12: 585,2005
Grumbach MM, Bilier BM, Braunstein GD, Campell KK, Carney JA, et al. Management of the clinically
inapperent adrenal mass (İncidentaloma) Annals of Internal Medicine 138: 424, 2003
Mantero F, Terzolo M, Arnaldi G, et al. A survey on adrenal incidentaloma in Italy. Study Group on Adrenal
Tumors of the Italian Society of Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab 85:637, 2000
Angeli A, Osella G, Ali A, Terzolo M. Adrenal incidentaloma: an overview of clinical and epidemiological
data from the National Italian Study Group. Horm Res 47:279,1997
Henley DJ, van Heerden JA, Grant CS, Carney JA, Carpenter PC. Adrenal cortical carcinoma--a continuing challenge. Surgery 94:926, 1983.
Dunnick NR, Korobkin M, Francis I. Adrenal radiology: distinguishing benign from malignant adrenal
masses. AJR Am J Roentgenol 167:861, 1996
Cook DM, Loriaux DL. The incidental adrenal mass Am J Med 101:88, 1996
Jhala NC, Jhala D, Eloubeidi MA, Chhieng, DC. Endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration
biopsy of the adrenal glands. Cancer 102:308,2004
Herrera MF, Grant CS, van Heerden JA, et al. Incidentally discovered adrenal tumors: an institutional
perspective. Surgery 110:1014,1991
Kasperlik-Zaluska AA, Rostonowska E, Slowinska-Srzednicka J, et al. Incidentally discovered adrenal mass
(incidentaloma): investigation and management of 208 patients. Clin Endocrinol (Oxf ) 46:29, 1997
M Terzolo, A Stigliano1, I Chiodini2, et al. AME Position Statement on adrenal incidentaloma European
Journal of Endocrinology (2011) 164 851–870
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
·
·
29
Nieman KLApproach to the Patient with an Adrenal Incidentaloma J Clin Endocrinol Metab, September
2010, 95(9):4106–4113
Terzolo M, Bovio S, Reimondo G Management of adrenal incidentaloma Best Practice & Research Clinical
Endocrinology & Metabolism 23 (2009) 233–243
30
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
MİNERALOKORTİKOİD HİPERTANSİYON (MH)
Gerçek sıklığı tam olarak bilinmemektedir. Esansiyel hipertansiyonun % 10’nunda MH olduğu
tahmin edilmektedir. Mineralokortikoid fazlalığının prematür vasküler hastalıklar oluşturduğunun
gösterilmesi (serebrovasküler hastalıklar, kardiyak fibrozis, ve vasküler inflamasyon) önemini daha
da arttırmıştır. MH’da distal nefrondan Na geri emilimi artar, sonucunda da volum homeostasisi
nedeniyle plazma renin aktivitesi suprese olur. Primer hiperaldosteronizmde(PH) hipokalemi varken
hipertansiyon olmaması nadir görülür.
Beş tipi vardır;
· Aldosteron üreten adenom (APA; Conn Sendromu); Sıklık MH içinde % 65’tir.. Tek taraflı
aldosteron sekrete eden adonom varlığıdır. Hastaların % 50’sinde hipokalemi vardr. Familyal
hiperaldosteronizm tip II’nin bir kısmında görülebilir. Tedavisi cerrahidir.
· Bilateral adrenal hiperplazi (BAH); MH’nun %30-40’nı oluşturur. Familyal hiperaldosteronizm
tip II’nin bir kısmında görülebilir. Normal düzeydeki angiotensin II’ye karşı adrenal kortekste artmış bir yanıt vardır. Adrenal korteksteki angiotensin 2 reseptör mutasyonları ile gelişebileceği ileri
sürülmektedir. Tek adrenal veya her iki adrenal etkilenebilir. Hipokalemi oranı %17’dir.
· Glukokortikoid ile düzeltilebilir hiperaldosteronizm (GDH): (Sıklık % 1-3) (Ailesel hiperaldosteronizm tip 1); 11 beta hidroksilaz geninin aldosteron sentetaz geni ile füzyonu sonrası,
aldosteron sentezinin ACTH ile uyarılabilmesinden gelişir. Plazma renin aktivitesi supresedir.
Ailede 35 yaşın altında gelişen serebral kanama hikâyesi vardır..
· Unilateral adrenal hiperplazi (UAH); BAH’nin tek adrenalde görülen şeklidir.
· Adrenal karsinom (AK); Genellikle teşhis anında 5 cm’den büyüktür.
· Ektopik aldosteron üreten tümörler
Cushing sendromu, renovasküler hipertansiyon, renin sekrete eden tümörlerde hipertansiyon ve hipokalemi yanında diğer klinik ve laboratuvar özellikleriyle tanı konabilir.
Diğer renin supresyonu ile giden hiperaldosteronizm nedenleri
Liddle sendromu sodyum geri emilimini sağlayan renal tübüllerin apikal yüzeyindeki sodyum pompasındaki otozomal dominant mutasyonla sürekli sodyum emilmesiyle gelişir. Tedavisi triamterene
veya amiloridtir.
Mineralokortikoid reseptör mutasyonu ile sürekli aktive olmuş reseptör gelişebilir.
Görüntüde mineralokortikoid fazlalığı; 11 beta hidroksisteroid dehidrogenaz tip 2 (11B-HSD2)
enziminde gelişen, otozomal resesif olarak geçen fonksiyon kaybıdır. Bu enzim mineralokortikoid
reseptörlere (nonselektiftir) kortizolün bağlanmasını önlemek için kortizolü böbrekte inaktive eder.
Licorice alımıda benzer etki gösterir. Tedavi kortizolü suprese etmek için deksametazon, veya yüksek
doz spironolakton/amiloride dir.
Konjenital adrenal hiperplazisi ;(KAH), KAH’ta beraberinde kadınlarda virilizasyon vardır.
MH araştırılacak hastalar
A) Hipertansiyonla birlikte hipokalemi varlığı; Spontan veya diüretik ile uyarılmış aşırı hipokalemi
(O andaki tedavi de kullanılan düşük doz diüretik varlığında dahi)
31
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
B) Şiddetli, dirençli veya nispeten akut hipertansiyon; 3’lü antihipertansifle kontrol edilemeyen hipertansiyon (Sistolik kan basıncı≥160 mmHg veya diyastolik kan basıncı ≥100mmHg)
C) Hipertansiyonla birlikte adrenal insidentaloma varlığı,
D) 30 yaşın altında; obezitesi olmayan, ailevi hipertansiyonu olmayan genç hastalarda hipertansiyon
varlığında,
E) Hipertansiyonu olanlarda; aile üyelerinde erken yaşta hipertansiyon veya 40 yaş altında stroke
gelişmiş ise,
F) Primer hiperaldosteronizmi olan kişilerin 1.derece yakınlarında,
Hipertansiyon hastalarında MH oranı % 1,3- 10 arasındadır. Her hastada plazma aldosteron
düzeyi(PAD) ve plazma renin aktivitesine (PRA) bakarak oranlar uygunsa araştırma gereksinimi
duyulması yukarıda bahsettiğimiz kriterlerin bazı MH vakalarında yeterli olmamasındandır. Bu
oranlara bakılarak yapılan değerlendirmeler sonrası PH tanı oranı hipertansif hastalarda % 5-10’lara
çıkmıştır. Bunlara rağmen yaşlı, antihipertansif tedavi ile kan basıncı kontrol altında olan normokalemik hastalarda ve tedavi seçeneği değişmeyecek hastalarda araştırma yapılmamalıdır.
Teşhis
Rastgele, aynı anda PAD’nin PRA’ne oranına bakarak ilk değerlendirme başlar. Normalde PAD (ng/
dl) ‘nin PRA ‘ne (ng/ml/saat) oranı 20/1 veya altında olmalıdır (Tablo 1, Şekil 1). Bu oranın yüksekliği yanında PAD’nin 20 ng/dl’nin üzerinde olması PH tanısı için yüksek belirleyiciliğe sahiptir.
PAD’nin normal aralıkta fakat üst çeyrekte olması yanında PAD/PRA oranının 20’nin üzerinde
olmasıyla primer hiperaldosteronizm (PH) belirleyicilik oranı % 90’nın üzerindedir. PAD/PRA düzeyinin, Na alımına ve antihipertansif kullanıma hiç bakılmaksızın PH belirleyicilik oranı % 70’in
üzerindedir. PRA’nin <1 ng/mL-saatin altında(0.2778 ng/L-saniyede), ve PAD’nin yüksek olması da
PH lehinedir. Plazma renin düzeyi primer hiperaldosteronizmde normalin altındadır.
Tablo 1. Plazma Aldosteron Düzeyi ve Plazma Renin Aktivitesine göre Tanı Olasılıkları
PLAZMA ALDOSTERON DÜZEYİ/PLAZMA
RENİN AKTİVİTESİ (ng/dl) /(ng/ml)
KLİNİK TANI
< 20
Normotensif veya esansiyel hipertansiyon
≥30
Primer aldosteronizm tanısında; % 90 sensitif, % 91
spesifik
≥50
MH tanı olasılığı çok yüksektir.
32
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
Hipertansiyon ve
Hipokalemi
PAD/PRA
(ng/dl)/(ng/ml)
Oran>20
PAD>15 ng/dl
PAD ve PRA düşük
Primer
Hiperaldosteronizmi
Araştır
Araştırılması Gerekenler 2
PAD ve PRA yüksek,
oran<10
Sekonder
Hiperaldosteronizm
nedenlerini araştır
(Araştırılması Gerekenler 1)
Şekil 1. Plazma aldosteron düzeyi ve
plazma renin aktivitesi oranına göre
TARAMA TESTİ YORUMU
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
33
Araştırılması Gerekenler 1
a) Renovasküler hipertansiyon
b) Diüretik kullanımı
c) Renin sekrete eden tümörler
d) Malign faz hipertansiyon
e) Aorta koarktasyonu
Araştırılması Gerekenler 2
a) Konjenital Adrenal Hiperplazi
b) Eksojen mineralokortikoid
c) DOC üreten tümör
d) Cushing Sendromu
e) 11 beta OHSD eksikliği
f ) Aldosteron metabolizma değişiklikleri
g) Liddle sendromu
Testler öncesi ve sonrası
Tarama testi öncesi ve test yorumunda öneriler
·
PAD ve PRA oranına bakmak için yapılan ilk taramada sabah 8-10 arası yapılacak örnek alımı
yeterlidir. Bu test için postur değişimi önemli değildir. Mineralokortikoid reseptör antagonistleri
(spiranolakton ve eplerenon), renin inhibitörleri ve yüksek doz amiloride alımı(5 mg/gün üzerinde) PH tanısı tarama testi değerlendirmesinde önemlidir ve 6 hafta önce kesilmelidir. Yalnız bu
orana bakılırken hastaların hipopotasemileri düzeltilmelidir.
·
ACE inhibitörleri(ACEi), Anjiotensin reseptör blokörleri (ARB) ve diüretikler PRA’ni yükseltebilirler. Bu ilaçları kullanırken elde edilen PRA daha yüksek olabilir, PAD/PRA bu nedenle daha düşük olabilir. Fakat bu ilaçları alırken PRA’nin düşük olması PH tanısı olasılığını arttırır. PAD/PRA
oranı adrenerjik inhibitör kullananlarda yüksek çıkabilir, fakat PAD düzeyi 15 ng/dl’nin altındadır.
·
PH’li hastaların tamamına yakınında PRA düzeyi 1 ng/ml-saatin altındadır,
·
Sekonder Hiperaldosteronizmde oran 10’un altındadır.
Ayırıcı tanı testleri için öneriler
·
PAD/PRA oranı sonrası PH düşünülen tüm hastalarda ayırıcı tanı ve kesinleştirici testler yapılmalıdır.
·
Hastaların tamamını testleri etkileyebilecek ilaçlardan arındırmak mümkün değildir,
·
Aldosteron ve renin sekresyonunu değiştiren ilaçlar kullanılmamalıdır,
·
Hipokalemi aldosteron sekresyonunu inhibe eder, düzeltilmelidir,
·
Etkileyecek ilaçlar; ACEI, Beta blokörler, spironolaktone, ve eplerenone renin inhibitörleri, yüksek doz amiloride; (6 hafta önce kesilmelidir),
·
Etkisi olmayan antihipertansifler; Alfa blokörler, kalsiyum kanal antagonistleri(verapamil),
34
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
Primer Hiperaldosteronizmde ayırıcı tanı
Dinamik testler
A) İV. serum fizyolojik supresyon testi; Bir gece açlık sonrası test yapılır. % 0.9 NaCl, 2 lt, 500
cc/saatde, 4 saat süresiyle, hasta yatar pozisyonda iken İV infüze edilir. Hastaların kardiyak fonksiyonları normal olmalı, test sırasında kan basıncı ve kalp hızı izlenmelidir. Test bitiminde PAD
ölçümü için kan alınır. Normal kişilerde PAD 139 pmol/L (5 ng/dl) altına düşer, otonomik aldosteron üretimi varlığında PAD 277 pmol/L (10 ng/dl) üzerindedir. Ara değerler ise şüphelidir,
fakat PH için yüksek oranda şüphe oluşturur.
B) Oral tuz yükleme testi; Oral olarak 3 gün, 218 mmol sodyum verilmesi veya 3x1 gram (12.8
gr. NaCl’e eş) tuz verilmesi ile uygulanır. Şiddetli hipertansiyonu olan hastalarda artmış sodyum
alımının riskleri ve potasyum kaybına dikkat edilmelidir. Testin 3. günü 24 saat idrar toplanır.
Toplanan idrarda aldosterone, kreatinin, ve sodyum düzeyine bakılır. 39 nmol/gün (14 mikrogram/gün)’den fazla aldosteron varlığı yanında idrar Na atılımının 200 mmol/24 saatde olması
yeterli sodyum alımını gösterir. İdrar aldosteron düzeyinin 2 mikrogram/24 saat (>33nmol/gün)
üzerinde olması otonom aldosteron sekresyonunu gösterir. PH tanısı için % 96 sensitif, % 93
spesifiktir. Ayaktan yapılması nedeniyle daha kolaydır. Kan basıncı yükselme riski, veya hipokaleminin uyarılma riski varsa hasta yatırılarak izlenmelidir.
C) Kaptopril Uyarı testi; Kaptopril 25-50 mg verildikten 60-90 dakika sonra PAD/PRA oranına
bakılır.
D) Fludrokortizon supresyon testi, Postür değişimine PAD ve PRA yanıtlarıda uygulanabilen
testlerdir. Fakat ayırıcı tanıda doğrulukları tartışmalıdır.
Etiyolojik tanının belirlenmesi
PH tanısı kesinleşince etiyoloji belirlenmelidir.
APA, BAH ve GRA ayırımı mutlaka yapılmalıdır. Cerrahi tedavinin APA’da hipertansiyonu düzeltmesi oranı %30–69 arasındadır, beraberinde hipokalemide düzelir, bu nedenle cerrahi tercih edilir.
BAH’da ise cerrahi sonrası hipertansiyonda kür oranı % 19’dur. Bu nedenle cerrahi tercih edilmez,
medikal tedavi verilir.
APA’yı düşündürenler
· 50 yaştan küçük olma,
· Şiddetli hipokalemi (<3 mmol/L)
· Plazma aldosteron yüksekliği > 700 pmol/L veya 25 ng/dl
· Yüksek idrar aldosteron yüksekliği> 30 mikrogram/24
· 18 hidroksikortikosteronun düzeyinin 100 ng/dl üzerinde olması (% 82 sensitivite)
· Adrenal CT; 3 mm’den ince kesitlerle; APA’yı göstermesi açısından önemli (1/3-1/2 hastada,
biyokimyasal tanı olsada görüntü negatiftir). Biyokimyasal tanı yanında 1 cm’den büyük tek
taraflı lezyon varlığında, diğer adrenal normalse cerrahi uygulanabilir. CT 1cm’den küçük
lezyon veya patoloji gösteriyorsa, ya da hiçbir patoloji yoksa ve hastaya cerrahi düşünülüyorsa
adrenal ven örneklemesi yapılmalıdır.
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
35
Adrenal ven örneklemesi
Sağ ve sol adrenal ven örnekleri, inferior vena kava örnekleri ile kıyaslanır; Aldosteron ve kortizole
bakılır. Adrenal venden alındığının göstergesi vena kavaya göre 10 kat daha yüksek kortizol oranı varlığıdır. Sürekli ACTH infüzyonu sonrası ölçümlerin tanıda daha etkili olabileceği ifade edilmektedir.
Sağ ve sol adrenal venden alınan aldosteron oranlarınının 4’den fazla olması APA’yı düşündürürken,
3’den düşük olması BAH’ı düşündürür.
Tedavi
Amaç hipertansiyon, hipokalemi ve kardiyovasküler hasarı ortadan kaldırmaktır. Sadece kan basıncının düşürülmesi yeterli değildir. Aldosteron düzeyide düşürülmelidir (Aldosteronun kardiyovasküler
toksik etkisi; Fibrozis arttırıcı etkisi nedeniyle).
1) APA ve UAH’de ilgili taraf adrenalektomisi, cerrahi sonrası hipertansiyon devam ediyorsa 1.basamak antihipertansif tedavi,
2) BAH ve GDH’de medikal tedavi; Tedavi seçiminde spironolakton mutlaka olmalıdır. Fakat jinekomasti, impotants veya menstrual düzensizlikler sorun oluşturabilir. Eplerenone bu konuda
çalışmaların sonucuna göre bir alternatif olabilir.
Kaynaklar
1. Young FW, Kaplan NM, Rose BD; Bölüm editörleri Lacroix A, Bakris GL Approach to the patient with
hypertension and hypokalemia; UpToDate 19.3; 2011
2. Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five
continents. Mulatero P; Stowasser M; Loh KC; Fardella CE; Gordon RD; Mosso L; Gomez-Sanchez CE;
Veglio F; Young WF Jr; J Clin Endocrinol Metab 2004 Mar;89(3):1045-50
3. Steward PM; Mineralocorticoid hypertension; Meet the professor handouts;27; ENDO 2006
4. Funder JW, Carey RM, Fardella C, et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary
aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:3266.
5. Young WF; Primary Hiperaldosteronism; Meet the professor& case management forum handouts 2010;
p33.
36
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
CUSHİNG SENDROMU
Tanım, etiyoloji ve patofizyoloji
Çeşitli sebeplere bağlı olarak gelişen kronik glukokortikoid fazlalığı Cushing Sendromu (CS) olarak
adlandırlır (1). CS’nun yıllık insidansı milyonda 2 olarak bildirilmiştir (2). Ancak bu düşük insidans
normal populasyon taramaları sonucu ortaya çıkmıştır. Oysa yüksek riskli (obezite, kötü kontrollü
diyabet ve adrenal insidentaloma) populasyonların taranması sonucunda %2 gibi daha yüksek oranlar bulunmuştur (3).
Egzojen glukokortikoid kullanımı dışlandığında CS kortikotropin (ACTH) bağımlı veya ACTH bağımsız olarak sınıflandırılır. ACTH bağımlı CS olguların %60-80’inde neden hipofizer bir mikroadenomdur ve buna Cushing hastalığı denir. Bir diğer neden çeşitli tümörlerden salgılanan ACTH’ya bağlı
olarak gelişen ektopik ACTH sendromudur (EAS). EAS’a en sık neden olan hastalık küçük hücreli
akciğer kanseridir. EAS olgularının hipofizer hastalıkla karışması tanısal bir sorun teşkil eder. ACTH
bağımsız CS ise genelde adrenalden kaynaklanır ve adrenal CS’nun sebepleri ise adrenal adenom, karsinom ve nadiren primer nodüler adrenal hiperplazidir. Bir diğer CS nedeni ise kronik glukokortikoid
kullanımına bağlı gelişen iyatrojenik CS’dur ve glukokortikoid tedavisi kesilince tablo geriler.
Cushing sendromunda belirti ve bulgular
Yüksek riskli gruplarda CS insidansının normal topluma göre daha yüksek bulunması, riskli grupların CS açısından taranması gerektiğini göstermiştir. Bu nedenle bazı semptom ve bulgular ile bazı
klinik tanılar söz konusu ise CS’nun taranması önerilmektedir (Tablo 1).
1) Cushing Sendromuna spesifik bulgu ve semptomlar: En önemlisi santral tipte obezitedir. Santral obezite çok sık görülmektedir ve olguları klinik olarak CS’dan ayırmak güç olduğundan bu olguların taranması önerilmektedir. Bunun dışında steroidlerin katabolik etkisine bağlı olarak cilt ve cilt
altı dokunun incelmesi ve sonucunda gelişen pletorik yüz ve kolay berelenme, aynı mekanizmayla
gelişen menekşe-mor strialar da dikkati çekmelidir.
2) Hiperkortizolizmle ilişkili olabilecek klinik tablolar: CS metabolik sendromun obezite, hipertansiyon, diyabet ve gonadal bozukluk gibi tüm özellikleriyle karşımıza çıkabilir. Glukokortikoidlerin glukoz kullanımını bozması nedeniyle insülin direnci ortaya çıkar. CS olgularının %30-60’ında
bozulmuş glukoz toleransı görülürken, aşikar diyabet görülme oranı %25-50’dir (5). Özellikle kötü
kontrollü diyabet olgularında klinisyen uyanık olmalıdır (3). CS’da hipertansiyon genelde hafif derecelidir. Metabolik sendromda olduğu gibi CS’da da LDL yüksek, HDL düşüktür ve bunun sonucunda total kolesterol ve trigliserit düzeyleri yüksektir.
CS hastalarında da polikistik over sendromu (PKOS) olgularında olduğu gibi adet düzensizliği ve
infertilite görülebilir. Altmışbeş yaşın altında, nedeni açıklanamayan osteoporoz olgularında da CS
olasılığı düşünülmelidir. Adrenal insidentaloma olgularında %6-10 oranında subklinik endojen hiperkortizolizm görüldüğünden, bu grup hastalarda da CS taranmalıdır (6).
3) Cushing Sendromu ile ilişkili olabilecek, spesifik olmayan belirti ve bulgular:
CS’da depresyon, anksiyete ve mani dahil olmak üzere birçok nörokognitif fonksiyon bozukluğu
görülebilir. Retro-orbital yağ birikimine bağlı egzoftalmus da nadir rastlanan bulgular arasındadır.
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
37
Tablo 1: Cushing sendromu açısından taranması gereken olgular (4).
Bulunduğu yaşa göre anormal özellikleri olan hastalar
Erken başlayan osteoporoz
Genç yaşta başlayan hipertansiyon
Cushing Sendromuna daha spesifik özellikleri olan hastalar
Kolay berelenme
Pletorik yüz
Mor renkli stria
Proksimal kas güçsüzlüğü
Çocuklarda kilo artışı ile beraber büyüme hızında yavaşlama
Çok sayıda ve ilerleyici özelliği olan hastalar
Örneğin santral tipte obezite ile beraber;
Supraklaviküler ve dorsoservikal yağ dokuda artış
Artmış lanugo tipi kıllarda artış
Spesifik klinik tanısı olan hastalar
İnsidental adrenal kitle
Polikistik over sendromu
Vertebral fraktürün eşlik ettiği osteoporoz
Cushing sendromunda tarama ve tanı
CS şüphesi durumunda hastaların ilk değerlendirmesinde yüksek sensitivitesi olan testlerden bir ya
da ikisi ile tarama yer alır. Ancak CS nadir bir hastalık olduğundan tarama testleri ile gerçek pozitif
sonuçlardan daha fazla yanlış pozitif sonuç alma olasılığı akılda tutulmalıdır. Tanı için ise spesifitesi
yüksek olan testlere gereksinim vardır. Başlangıç tarama testlerinden birinde anormallik olan hastanın bir endokrinoloji uzmanına yönlendirilmesi gerekir.
Tarama testleri
Yenilenmiş kılavuzlar taramaya gece tükürük kortizolü, deksametazon supresyon testi ve 24 saatlik
idrar serbest kortizolü testlerinden biri ile başlanmasını önermektedir (7).
a) Gece tükürük kortizolü: Normal bir uyku düzenine sahip hastalarda tarma için kullanılan sensitivite ve spesifitesi oldukça yüksek bir testtir. Tükürük akımının özelliklerinden, bağlayıcı protein
düzeyini etkileyen durumlardan ve yaştan etkilenmemesi önemli avantajdır. Örnekler özel tüpler
aracılığı ile alınır. Ülkemiz için laboratuvar olarak yaygın çalışılmaması bir dezavantajdır. Gece
çalışan kişiler, gebelik, alkol bağımlılığı ve psikiyatrik bozukluğu olan kişilerde yanlış pozitiflik
olasılığı artar (4).
38
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
b) Supresyon testleri: Yeterli ve düşük dozda deksametazon normal hipofiz dokusundan ACTH
salınımını baskılar. Ancak kortikotrop adenom, ektopik ACTH ve adrenal kaynaklı endojen kortizol fazlalığı olgularında bu baskılanma söz konusu değildir. CS olgularını dışlamakta iki günlük
ve diğer düşük doz deksametazon supresyon testleri (DDDST) de yetersiz kalabilmektedir (8).
Buna rağmen en yaygın kullanılan tarama testidir. 1 mg deksametazon için sınır 1.8 mg/dL (50
nmol/L) kabul edilmiştir ve baskılanma izlenmeyen olgularda ileri değerlendirme önerilmektedir.
c) İdrar serbest kortizolü: CS’da idrar serbest kortizolünün arttığı yönündeki öngörü “Endojen hiperkortizolizm varsa kortizolün renal atılımı da artacaktır.” savına dayanmaktadır (9). Bu nedenle
CS olgularında 24 saatlik idrar kortizolü de artacaktır. Bu testte en önemli tanısal sorun yetersiz
idrar toplanması ve gece olan hafif kortizol yüksekliklerini saptayamamasıdır. Ölçüm için altın
standart yüksek performanslı likit kromatografi (HPLC) yöntemidir. Ancak, hastaların çapraz
reaksiyon veren karbamazepin ve fenofibrat gibi ilaçları kullanıp kullanmadığı yönünden dikkat
edilmelidir. Bir diğer sorun idrar kortizolünün psödo-Cushing koşullarında (alkol bağımlılığı,
yeme bozuklukları, depresyon) da artmasıdır (10). Diğer tarama testleriyle karşılaştırıldığında
idrar kortizolünün sensitivite ve spesifitesi ideal değildir (11).
d) Kortizol sirkadyan ritmi: Gece kortizolünün yüksek saptanması, etiyoloji ne olursa olsun CS için
spesifite ve sensitivitesi oldukça yüksek bir testtir (11). Sınırlayıcı en önemli sorun rutin uygulama
zorluğudur. Bu nedenle gece tükürük kortizolü ölçümü önerilmiştir (9). 24 saatlik idrarın sensitivitesinden kuşku duyulduğunda tükürük kortizolü tarama amacı ile kullanılabilir (11).
e) Stimülasyon testleri: ACTH salgısı başlıca kortizolün negatif kontrolü altında olsa da, hipotalamustan salınan CRH ve vazopressin tarafından da uyarılır. Buradan yola çıkılarak, ACTH
bağımlı hafif CS olgularının ayırt edilmesinde CRH ve desmopressin testleri kullanılmıştır (12,
13). Kortikotrop adenomlar CRH’ya abartılı yanıt verir, ancak testin sensitivite ve spesifitesi
ideal oranlarda değildir.
f ) Testlerin birlikte kullanılmasının tanısal değeri: Testlerin her birinin tanısal değeri sınırlı olduğundan, DDDST ile CRH testi ve gece yarısı tükürük kortizolü ile DDDST birlikte yapılarak
sensitivite ve spesifite arttırılmaya çalışılmıştır. CRH ve DDDST’nin beraber uygulanma nedeni,
hafif CS olgularını ayırt etmede her iki testin de tanısal potansiyelini arttırmaktır. Kortikotrop
adenom söz konusu ise bu adenom deksametazonla suprese olsa bile CRH’ya anormal yanıt verir.
CS olan hemen tüm olgularda tükürük kortizolü artsa da psödo-CS olgularında da yükselebilir.
DDDST’nin sensitivitesi düşük olsa da spesifitesi daha iyidir. DDDST sonrası alınan tükürük
kortizol ölçümü, serum kortizol ölçümünden daha iyi sonuçlar vermektedir (11).
Mevcut testler karşılaştırılacak olursa en sensitif ve spesifik olanı gece yarısı tükürük kortizolüdür.
24 saatlik idrar kortizolünün tanısal değeri DDDST’den daha iyidir. Tüm bu veriler ışığında CS’da
önerilen güncel tanısal yaklaşım Şekil 1’de özetlenmiştir.
Cushing sendromunda ayırıcı tanı
Endojen bir kortizol yüksekliği kanıtlandıktan sonra tanının ikinci aşaması kortizol yüksekliğinin
kaynağının tespit edilmesidir. Bunun için çeşitli testler ve laboratuvar yöntemleri kullanılabilir.
Bazal plazma ACTH düzeyi: ACTH bağımlı CS olgularını ACTH bağımsız olgulardan ayırmakta
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
39
kullanılır (11). ACTH baskılanmış ise (<5 pg/mL) ACTH’dan bağımsız bir CS söz konusudur ve ek
bir teste ihtiyaç duyulmaksızın adrenal görüntüleme yapılabilir. Normal veya yüksek ACTH (>15
pg/mL) düzeyleri ise ACTH bağımlı CS lehinedir. Orta derecede ACTH düzeyleri (5-15 pg/mL) de
ACTH bağımlı CS’nu gösterir, ancak baskılanmamış bir ACTH düzeyi Cushing hastalığı ile EAS
ayırıcı tanısında tek başına yeterli değildir.
ACTH bağımlı CS olgularında ayırıcı tanıda kullanılan testler
Hipokalemi: Hipokalemi EAS tanısını destekleyen bir bulgudur. Hipokaleminin nedeni kortizolü
inaktive eden renal tubuler 11-b-hidroksisteroid dehidrogenaz tip 2 (11-bHSD2) enziminin doygunluğa ulaşması ve sonucunda biriken kortizolün mineralokortikoid etkisidir (14).
Yüksek doz deksametazon supresyon testi (YDDST): Kortikotrop hücreler yüksek doz deksametazona rağmen negatif kontrol yanıtını korur, ancak EAS’da bu yanıt yoktur. İki gün 8 mg deksametazon supresyon testinin Cushing hastalığını %65-100 sensitivite ile yakalayabildiği ve EAS veya
adrenal hastalık için spesifitesinin ise %67-100 olduğu bildirilmiştir (15). Ancak YDDST’nin EAS
ile hipofizer olguları ayırt etmekte tek başına kullanılması uygun değildir.
CRH stimülasyon testi: Hipofiz adenomuna bağlı Cushing hastalığında CRH ile stimülasyona
yanıt alındığı halde, EAS olguları bu teste yanıt vermez. Değişik çalışmalarda kullanılan kriterin
ACTH ya da kortizol olmasına göre testin sensitivite ve spesifitesi farklılık gösterir (13, 16, 17). EAS
ve hipofizer olguları ayırt etmekte tek başına önerilmemektedir.
İnferior petrozal sinüs örneklemesi (İPSÖ): ACTH bağımlı CS ayırıcı tanısında tek başına en iyi
testtir (18). Her iki petrozal sinüs kateterize edilip, CRH uygulaması öncesi ve sonrasında her iki
sinüs ve periferik kandan örnek alınarak ACTH gradiyenti hesaplanır. Cushing hastalığında santralperiferik gradiyent yüksek iken, bu yüksek gradiyent EAS’da görülmez. Başlıca komplikasyonları
arasında venöz tromboz, pulmoner emboli, kraniyal sinir felci ve beyin sapı vasküler yapılarında
zedelenme sayılabilir. Gradiyent üçten büyük ise Cushing hastalığı lehinedir. Hipofiz görüntülemesinde tümörü olan, CRH testi Cushing hastalığı ile uyumlu olan veya yüksek doz deksametazon ve
CRH testi Cushing hastalığı ile uyumlu olan olgularda İPSÖ gereksizidir. Bunun dışında ACTH
bağımlı tüm CS olgularında İPSÖ önerilmektedir. Ancak İPSÖ’nün tümörü lateralize etmede yeterli
olmadığı bildirilmiştir.
Jugüler venöz örnekleme (JVÖ): İPSÖ’ye göre daha güvenli bir alternatiftir. CRH testiyle beraber
tanısal doğruluğunun artacağı bildirilmektedir (19). İPSÖ tanısal değeri daha yüksek olan bir testtir,
ancak deneyimsiz merkezlerde JVÖ önerilmektedir. JVÖ negatifse, deneyimli bir merkezde İPSÖ
yapılması önerilmektedir.
Kavernöz sinüs örneklemesi (KSÖ): Kavernöz sinüsler hipofize petrozal sinüsten daha yakındır.
Bu nedenle ACTH bağımlı CS ayırıcı tanısı için KSÖ’de CRH testi gerekmeksizin daha yüksek bir
santral-perifer ACTH oranı elde edilebilir. Ancak tanısal açıdan İPSÖ’ye üstün değildir.
Görüntüleme yöntemleri
Hipofiz: Tüm ACTH bağımlı CS olgularında hipofiz manyetik rezonans görüntüleme (MRG) önerilmektedir. Tipik kortikotrop adenomlar MRG’de hipodenstir ve kontrast tutmaz. Klasik klinik
bulgu ve dinamik testlerin hipofizer hastalığı gösterdiği, 6 mm’den büyük adenomu olan olgularda
invaziv testler gereksizdir ve MRG tek başına tanısaldır (11).
40
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
Adrenal: ACTH’dan bağımsız CS’da, adrenalin ince kesitli bilgisayarlı tomografi (BT) ve MRG ile
görüntülenmesi tanının son aşamasıdır (11). Adrenal karsinom ayırıcı tanısında her iki yöntem de
yararlıdır. Otonom bir tümör varsa karşı taraf adrenal bez atrofiktir.
Ektopik ACTH sendromu: Tümörün lokalizasyonu için BT, MRG ve nükleer tıp yöntemleri kullanılır. EAS’a en sık neden olan tümörler akciğer, bronş, pankreas ve timusun karsinoid tümörleridir.
Ayırıcı tanıda medüller tiroid kanseri, feokromasitoma ve küçük hücreli akciğer kanseri de düşünülmelidir. Bu tümörlerin çoğu somatostatin reseptörü taşır ve somatostatin reseptör sintigrafisi
(SRS) ile görüntülenebilir. Ancak SRS’nin 1 cm çapın altındaki tümörlerde sensitivitesi sınırlıdır ve
saptanan en küçük tümör çapı 0.6 cm olarak bildirilmiştir (20).
Cushing sendromunda tedavi
Tedavi yaklaşımı etiyolojiye göre değişir ve tedavi alternatifleri cerrahi tedavi, radyoterapi ve medikal
tedavidir.
Hipofizer adenomektomi: Etiyoloji hipofizer Cushing hastalığı ise ilk tercih trans-sfenoidal adenomektomidir ve ilk kez Hardy tarafından uygulanmıştır. Cerrahi öncesi endokrin testlerle hiperkortizoleminin kaynağının hipofiz olduğunun mutlaka doğrulanması gereklidir. Selektif adenomektomi
ile Cushing hastalığı olgularında tam remisyon başarısı %64-93 olarak bildirilmiştir ve başarı oranları mikroadenomlarda daha yüksektir (21).
Hipofizer radyoterapi: Persistan veya rekürren Cushing hastalığı olgularında bir tedavi alternatifi
olup en önemli avantajı invaziv olmamasıdır (22). Günümüze kadar en yaygın radyoterapi yöntemi
geleneksel bölünmüş dozlarla yapılırken, günümüzde başlıca lineer akseleratör ve gamma knife olmak üzere stereotaktik radyocerrahi yöntemleri yaygınlaşmıştır.
Medikal tedavi: Kortizol sentezini önlemek amacıyla ketokonazol, metirapon, mitotan, aminoglutetimid, trilostan ve etomidat gibi ajanlar kullanılabilir. Küçük bir hasta gurubunda bromokriptin,
kabergolin, siproheptadin, valproat ve oktreotid gibi ACTH’yı baskılayan ajanların da yararı gösterilmiştir (23). Tüm bu ilaçlarla adrenal yetmezlik gelişme riski vardır ve dikkatli doz titrasyonu,
gerekirse kortikosteroid replasmanı önerilmektedir.
Adrenal kökenli CS’da tedavi: Tüm adrenal otonom kortizol sekresyonu durumlarında adrenalektomi (unilateral adenom ya da karsinomda tek, bilateral mikronodüler ve makronodüler hastalıkta
iki taraflı adrenalektomi) endikasyonu vardır. Deneyimli merkezlerde laparoskopik adrenalektomi de
uygulanmaktadır. Tek taraflı adrenalektomi olgularına hipofiz-adrenal aks düzelinceye dek, bilateral
adrenalektomi olgularına ise ömür boyunca kortikosteroid replasman tedavisi gerekir.
Endojen hiperkortizolemi kaynağı ortadan kaldırıldıktan sonra hastalar sıklıka kendilerini daha kötü
hissederler. Operasyon sonrasında ciltte soyulma, eklem ağrıları, letarji ve mood değişiklikleri görülebilir ve bu rahatsız edici semptomların düzelmesi haftalar hatta bazen aylar sürebilir.
Cushing sendromu olgularında remisyonun tayin edilmesi ve takip
CS olgularında remisyonun tayininin zamanlaması ve remisyonun tayininde kullanılması gereken
testler konusu halen tartışmalıdır. CS nadir bir hastalık olduğundan, remisyonun tayini için değişik
merkezlerde farklı zamanlarda, farklı değerlendirme yöntemleri uygulandığından, bu değişen yaklaşımlardan yola çıkılarak ortak bir değerlendirme testi ve zamanlaması belirlemek oldukça güçtür.
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
41
Hastaların tedaviden yarar görüp görmediğinin belirlenmesinde hipofiz-adrenal aksı farklı merezlerde kortizol ve ACTH diürinal ritmi, deksametazon supresyon testleri, 24 saatlik idrar serbest kortizol
düzeyleri, CRH stimülasyon testi ve loperamid testi ile değerlendirilmiştir (24-26). Postoperatif 48.
saatte bakılan erken dönem serum kortizol düzeyleri büyük ölçüde fikir verse de, yanlış pozitif ve
negatif sonuçları nedeniyle hastanın remisyona girip girmediğinin tayininde geç dönemde tekrarlanan ölçümlere ihtiyaç vardır (26). Hastanın postoperatif altıncı ayda halen kortikosteroid replasman
tedavisine ihtiyaç duyması, steroid replasman ihtiyacı olmayan hastalarda ise endojen hiperkortizoleminin olmadığının gösterilmesi hastanın tamamen iyileştiğini gösteren bir kriter olarak kabul edilmektedir. Ancak yine de erken postoperatif dönemde bakılan kortizol değerinin <2,5 mg/dL olması
remisyonu tayin etmede güçlü bir gösterge olarak kabul edilebilir (27). Remisyonun tayininde desmopressin testinin rekürrens riskini belirlemedeki yeri değerlendirilmiş, ancak test spesifitesi yüksek
olmasına rağmen sensitivitesi düşük bulunmuştur (28). Bunun dışında gece tükürük kortizolünün
rekürrensi %100 sensitivite ve %98 spesifite ile belirleyebildiği gösterilmiştir. (29). Cerrahi sonrası
sabah kortizolü ise rekürrensi %93 sensitivite ve %74 spesifite oranları ile göstermektedir.
Subklinik cushing sendromu
Tanım
Klinik olarak fonksiyonel olmayan adrenal adenom olgularında, hipofiz tarafından kontrol altına
alınamayan otonom kortizol hipersekresyonu olarak tanımlanmaktadır (30). Tartışmalara rağmen,
subklinik CS (SCS) tanısı için hastada aşikar bir CS kliniği olmamalı ve insidental olarak saptanan
bir adenom olmalıdır.
Tanı
Hastalığın prevalansı kullanılan tanı kriterlerinin farklı olmasına bağlı olarak %5-20 arasında bildirilmektedir (20, 30). Çoğu olguda bazal kortizol düzeyi normal olmasına rağmen sirkadyan ritm
bozulmuştur. Adrenal insidentalomalarda SCS taraması için kullanılan en yaygın ve en sensitif test
DDDST’dir. Klasik olarak önerilen deksametazon dozu 1 mg olsa da bazı merkezler yanlış pozitiflik
oranını azaltmak için 2 ve 3 mg da yapabilmektedir. Kortizolün supresyon derecesi de halen tartışmalı olup bazı merkezler eşik değeri 5 bazıları ise 1.8-5 μg/dl olarak kabul etmektedir. İdrar serbest
kortizolünün sensitivitesi oldukça düşük olduğundan tarama için önerilmemektedir. Gece tükrük
kortizolünün taramadaki sensitivitesi konusundaki çalışma sonuçları ise çelişkilidir. Kesin tanı için
hastalarda en az iki test ile otonom kortizol hipersekresyonu olduğu kanıtlanmalıdır. Laboratuvar
sonuçları negatif olan hastaların tanısında sintigrafik yöntemle karşı gland görüntülenemezken diğer
tarafta nükleer iyodokolesterol tutulumunun gösterilmesi yararlı olabilir. Ancak bu yöntem pahalı ve
zahmetli olduğundan rutin olarak uygulanmamaktadır.
Klinik seyir
Klinik olarak fonksiyonel olmayan insidentaloma olgularının çoğunda kronik, ancak hafif bir kortizol maruziyeti olduğu kabul edilmektedir. İnsidentaloma olgularında kontrollerle karşılaştırıldığında
bozulmuş açlık glukozu, insülin direnci, diyabet, arteriyel hipertansiyon ve obezite gibi metabolik
sorunlar daha sık izlenmektedir (31). SCS’da bir diğer sorun da osteoporozdur ve bu olgularda kemik
mineral yoğunluğunun düşük olduğu gösterilmiştir. Ancak buna rağmen fonksiyonel bir adenomun
42
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
takip sırasında fonksiyonunu yitirebildiği de bildirilmiştir. Tüm bu veriler kortizol salgı özelliğinin
zaman içerisinde değişiklik gösterebileceğine işaret etmektedir. Günümüzde yıllık deksametazon
supresyon testi ile takip önerilmektedir (20).
Tedavi yaklaşımı
Metabolik olarak etkilenmiş olgularda cerrahi seçeneği gündeme gelmelidir (31). Hastaların adrenal
yetmezlik riski nedeniyle steroid tedavisi ile operasyona verilmesi ve adrenalektomi sonrası kortizol
ekseninin düzeldiği gösterilene dek steroid replasmanına devam edilmesi gerekir (20). Cerrahi tedavi
mümkün değilse metabolik etkilere yönelik agresif ilaç tedavisi önerilir.
Kaynaklar
1. Boscaro M, Barzon L, Fallo F ve ark. Cushing’s syndrome The Lancet 2001(357);783-91.
2. Lindholm J, Juul S, Jorgensen JO ve ark. Incidence and late prognosis of Cushing’s syndrome: a population
based study. J Clin End Metab 2001;86(1):117-23.
3. Findling JW, Raff H. Diagnosis and differential diagnosis of Cushing’s syndrome. Endocrinol Metab Clin
N Am 2001; 30(3):729-47.
4. Caroll TB, Findling JW. The diagnosis of Cushing’s syndrome. Rev Endocr Metab Disord 2010;11:147153.
5. Biering H, Knappe G, Gerl H ve ark. Prevalence of diabetes in acromegaly and Cushing’s syndrome. Acta
Med Austriaca 2000;27(1):27-31.
6. Invitti C, Giraldi FP, de Martin M ve ark. Diagnosis and management of Cushing’s syndrome: results of an
Italian multi-centre study. Study Group of the Italian Society of Endocrinology on the Pathophysiology of
the Hypotalamic-Pituitary-Adrenal Axis. J Clin Endocrinol Metab 1999;84(2) 440-8.
7. Nieman LK, Biller BM, Findling JW ve ark. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an Endocrine Society
Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008;931526-40.
8. Findling JW, Raff H, Aron DC. The low-dose dexamethasone suppression test: a reevaluation in patients
with Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(3):1222-6.
9. Raff H. Salivary cortisol: a useful measurement in the diagnosis of Cushing’s syndrome and the evaluation
of the hypothalamic-pititary-adrenal axis. Endocrinologist 2000;10:9-17.
10. Papanicolaou DA, Yanovski JA, Cutler GB Jr, Chrousos GP, Nieman LK. A single midnight serum cortisol
measurement distinguishes Cushing’s syndrome from pseudo-Cushing states. J Clin Endocrinol Metab
1998;83(4):1163-7.
11. Findling JW, Raff H. Screening and diagnosis of Cushing’s syndrome. Endocriol Metab Clin N Am
2005;43:385-402.
12. Raff H, Homar PJ, Burns EA. Comparison of two methods for measuring salivary cortisol. Clin Chem
2002;48(1):207-8.
13. Pecori Giraldi F, Invitti C, Cavagnini F. Study Group of the Italian Society of Endocrinology on the Pathophysiology of the Hypothalamic-pituitary-adrenal axis. The corticotropin-releasing hormone test in the
diagnosis of ACTH-dependent Cushing’s syndrome: a reappraisal. Clin Endocrinol 2001;54(5):601-7.
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
43
14. Torpy DJ, Mullen N, Ilias I ve ark. Association of hypertension and hypokalemia with Cushing’s syndrome
caused by ectopic ACTH secretion: a series of 58 cases. Ann N Y Acad Sci 2002;970:134-44.
15. Aron DC, Raff H, Findling JW. Effectiveness versus efficacy: the limited value in clinical practice of high
dose dexamethasone suppression testing in the differential diagnosis of adrenocorticotropin-dependent
Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997;82(6):1780-5.
16. Invitti C, Giraldi FP, de Martin M ve ark. Diagnosis and management of Cushing’s syndrome: results of an
Italian multi-centre study. Study Group of the Italian Society of Endocrinology on the Pathophysiology of
the Hypotalamic-Pituitary-Adrenal Axis. J Clin Endocrinol Metab 1999;84(2): 440-8.
17. Newell-Price J, Morris DG, Drake WM ve ark. Optimal response criteria for the human CRH test in the differential diagnosis of ACTH-dependent Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(4):1640-5.
18. Lindsay JR, Nieman LK. Differential diagnosis and imaging in Cushing’s syndrome. Endocrinol Metab
Clin N Am 2005;34:403-21.
19. Ilias I, Chang R, Pacak K ve ark. Jugular venous sampling: an alternative to petrosal sinus sampling for the
diagnostic evaluation of adrenocorticotropic hormone-dependent Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol
Metab 2004;89(8):3795-800.
20. Grumbach MM, Biller BM, Braunstein GD. Management of the clinically inapparent adrenal
mass(incidentaloma). Ann Inern Med 2003;138(5):424-9.
21. Laws ER, Reitmeyer M, Thapar K ve ark. Cushing’s disease resulting from pituitary corticotrophic microadenoma. Treatment results from transsphenoidal microsurgery and gamma knife radiosurgery. Neurochirurgie 2002;48: 294-299.
22. Vance ML. Pituitary radiotherapy. Endocrinol Metab Clin N Am 2005;34:479-87.
23. Miller JW, Crapo L. The medical treatment of Cushing’s syndrome. Endocr Rev 1993;14(4):443-58.
24. Cannavo S, Almoto B, Dall’Asta C ve ark. Long-term results of treatment in patients with ACTH-secreting
pituitary macroadenomas. Eur J Endocrinol 2003;149(3):195-200.
25. Chee GH, Mathias DB, James RA ve ark. Transsphenoidal pituitary surgery in Cushing’s disease: can we
predict outcome? Clin Endocrinol 2001;54:617-626.
26. Yap LB, Turner HE, Adams BT ve ark. Undetectable post-operative cortisol does not always predict long
term remission in Cushing’s disease, even in good surgical hands. Clin Endocrinol 2002; 56:25-31.
27. Patil CG, Prevedello DM, Lad SP ve ark. Late reccurences of Cushing’s disease after initial successful transsphenoidal surgery. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:358-62.
28. Romanholi DJ, Machado MC, Pereira CC, et al. Role for postoperative cortisol response to desmopressin
in predicting the risk for recurrent Cushing’s disease. Clin Endocrinol (Oxf ). 2008;69:117–22.
29. Carrasco CA, Coste J, Guignat L et al (2008) Midnight Salivary Cortisol Determination for Assessing the
Outcome of Transsphenoidal Surgery in Cushing’s Disease. J Clin Endocrinol Metab.
30. Terzolo M, Bovio S, Reimondo G ve ark. Subclinical Cushing’s syndrome in adrenal incidentalomas. Endocrinol Metab Clin N Am 2005; 34: 423-39.
31. Mansmann G, Lau J, Balk E ve ark. The clinically inapparent adrenal mass: update in diagnosis and management. Endocr Rev 2004;25(2):309-40.
44
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
CS şüphesi
Egzojen glukokortikoid kullanımının dışlanmasından sonra
1) Gece tükürük kortizolü
2) 1 mg deksametazon supresyon testi
3) 24 saatlik idrarda serbest kortizol testlerinden biri ile tarama
(-)
(+)
CS dışlanabilir
Fizyolojik hiperkortizolemi
nedenlerinin dışlanması
(+) çıkan testin tekrarı ile doğrulama ve bir veya iki başka test ile
endojen hiperkortizoleminin desteklenmesi
CS dışlanabilir
CS tanısı
CS ayrıcı tanısına yönelik testler
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
45
FEOKROMOSİTOMA
Adrenal medüllanın kromaffin dokusundan kaynaklanan tümörlerdir. Paraganglioma ise adrenal dışı
yerleşimli sempatik veya parasempatik zincirin kromaffin hücreli tümörüdür. Parasempatik kökenli
paragangliomalar nadiren (%5’ten az) aşikar katekolamin sentezi yaparak klinik belirtilere yol açarlar.
Bu nedenle feokromositoma veya paraganglioma denildiğinde genellikle sırasıyla adrenal medülla ve
ekstra adrenal sempatik ganglia kaynaklı tümör akla gelir. Klinik tanı ve tedavi yaklaşımı genellikle
benzer olduğu için bu bölümde her iki antite “feokromositoma” olarak anılacaktır. Katekolamin
(başlıca epinefrin ve norepinefrin) salgılayan feokromositoma ve paragangliomalar çeşitli belirtilere
ve ciddi hipertansif krizlere neden olabilirler. Tümörlerin yaklaşık %95’i intra-abdominaldir. Bunların %85-90’nı intra-adrenal yerleşimlidir. %5-10’nu multipldir. Ayrıca %10-15’i ekstra adrenal
yerleşimlidir (paraganglioma).
Sempatik paragangliomalar sıklıkla göğüs, karın ve pelviste lokalizedirler. Malignite sıklığı feokromositomalara göre daha yüksektir. Parasempatik paragangliomalar başlıca baş ve boyunda (karotid
cismi, glomus vagale gibi) bulunurlar. Malignite sıklığı %10’dan azdır. Retroperitoneal paragangliomalarda malignite ihtimali artar.
Epidemiyoloji
Hipertansiyonun %0,5’inden sorumlu ve tedavi edilebilir bir sebebidir. Yıllık insidansı 2-8/1.000.000
(yetişkin) kişidir. Otopsi serilerine göre prevalans %0.1’dir. Hipertansif popülasyondaki prevalansı
%0.2-0.6’dır. Erkek ve kadında sıklığı eşittir. Her yaşta görülebilmesine karşılık ortalama tanı yaşı
40’tır. Feokromositomalar için bilinen yüzde onlar kuralı (%10 bilateral, %10 ekstra-adrenal, %10
malign) sporadik vakalar için geçerlidir. Ailesel feokromositomda malignite %26-35’tir. Tümörün
daha erken yaşlarda ortaya çıkması, bilateral, ekstra-adrenal, multifokal olma ve rekürrens sıklığı
sporadik vakalara göre genellikle (farklı ailesel tiplerine göre değişmekle beraber) artmıştır. Malignbenign ayrımında güvenilir histolojik kriterler yoktur. Maligniteyi belirleyen en önemli bulgu metastaz varlığıdır. Metastaz tümörün rezeksiyonundan yıllar sonra bile oluşabilir. Ayrıca çevre dokuya
invazyon ve tümörün büyük (>5 cm) olması malignite riskini artırır.
Etyoloji ve Genetik
Vakaların yaklaşık %15-20’sini ailesel feokromositoma oluşturur. Geri kalanlar sporadik vakalar olarak bilinir. Bu zamana kadar otozomal dominant geçiş gösteren 6 gen mutasyonu tanımlanmıştır:
RET, VHL, NF1, SDHB, SDHC, SDHD genlerinde germline mutasyonları.
1. Multipl Endokrin Neoplazi Tip 2 (MEN): RET proto-onkogen aktivasyonu mevcuttur. MEN2’de sadece %25 vakada feokromositoma ilk prezentasyon şeklidir. Geri kalan vakalardaher zaman tiroid medüller kanser (TMC) daha önce tanı alır. On yaşından önce genellikle feokromositoma tanısı konmaz. Feokromositoma hemen daima adrenal bezde lokalizedir, hastaların yarısına
yakınında bilateraldir ve sıklıkla asenkronik gelişirler. İster profilaktik ister hastalık (TMC) varlığı nedeniyle total tiroidektomi yapılacaksa öncesinden mutlaka feokromositoma ekarte edilmelidir. Malign feokromositoma nadirdir. Diğer herediter feokromositoma vakalarından farklı olarak
baskın olarak epinefrin salgılanır.
46
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
MEN Tip 2A
TMC (%100) +Feokromositoma (%50)+Paratiroid hiperplazi/adenom (%10-20)
MEN Tip 2B
TMC (%100)+Feokromositoma (%50)+Mukozal/intestinal nörinomlar (%95-100) (7)
2. Von Hippel-Lindau Hastalığı (VHLH): VHL gen mutasyonu mevcuttur. Feokromositoma sıklıkla 2. dekatda ortaya çıkar, ilk ve tek belirtisi de olabilir. O halde VHL taşıyıcıları görünüşte
sporadik vaka olarak ortaya çıkabilir. Feokromositomaların yarısı bilateraldir ve çoğu norepinefrin salgılar.
Retinal anjiomlar + Hemanjioblastom (MSS) + Renal kistler + Epididimal kistadenom + Feokromositoma (% 20)
Tanı: Aile öyküsü+ SSS hemanjioblastoma+ Feokromositoma veya Renal karsinoma
Aile öyküsü yoksa;
-İki veya daha fazla sayıda SSS hemanjioblastoma veya
-Bir adet SSS hemanjioblastoma +Visseral tümör (kistler hariç)
3. Nörofibromatozis tip 1 (NF1) (Von Recklinghausen Hastalığı) : NF1 gen mutasyonu mevcuttur.Feokromositoma sıklığı % 1 civarındadır. Fakat hipertansif NF1’li hastalarda feokromositoma sıklığı %20-50’dir. Feokromositomaların %90’nı benigndir, %84’ü tektir ve sıklıkla yetişkinde görülür. Baskın olarak norepinefrin salgılanır. NF1 tanısı için aşağıdakilerden ikisinin varlığı
gereklidir:
- Altı veya daha çok Cafeau-lait lekeleri
- İki veya daha çok kutanöz nörofibroma/pleksiform nörofibroma
- İki veya daha çok benign iris hamartomu (Lish nodülü)
- En az 1 tane optik sinir glioması
- İnguinal/aksiler çillenme
- Sfenoid kemiğin displazisi veya psödoartrozu
- Birinci derecede akrabada NF1 tanısı
4. Familyal feokromositoma /paraganglioma sendromları: Mitokondri kompleksi II’ye ait suksinat dehidrogenaz subünitini kodlayan genlerdeki (SDHB, SDHC, SDHD) mutasyonlar sonucu oluşurlar. SDHB ile ilişkili tümörde malignite riski artmıştır. Otozomal dominant geçiş
gösterirler. Katekolamin sekresyonu tümörün lokalizsyonu ile ilişkilidir. Baş ve boyun paragangliomalarının %5’i ve abdominal paragangliomaların %50’sinden fazlası katekolamin sekresyonu
yapar. Paraganglioma saptanan tüm hastalara mutasyon analizleri yapılmalıdır: Analize; baş ve
boyun paragangliomasında SDHD ve SDHC mutasyonları ile, boyun altındaki paragangliomalarda ise SDHB mutasyonları ile başlanır.
Kimlere genetik tarama yapılmalıdır ?
Herediter feokromositoma ve paraganglioma bu tanımlanan germline mutasyonlarından birinin sonucu olarak meydana gelebilir. Vakaların %7.5-27’sinde aşikar sendromik bir belirti olmadan veya
aile öyküsü yokken germline mutasyonları saptanır. Bu nedenle özellikle 50 yaşın altında olan tüm
hastalara sendromik veya familyal özellik gösterip göstermediğine bakılmaksızın mutasyon analizi
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
47
yapılması gerektiği ileri sürülmüştür. Buna rağmen çoğu otör aşağıda sıralanan kriterlerden birine
veya daha fazlasına sahip olan hastalara genetik test yapılması gerektiği konusunda hemfikirdir:
•
•
•
•
•
Ailede feokromositoma veya paraganglioma öyküsü olması: Familyal vakalar otozomal dominant (değişen penetranslarıyla) geçiş gösterdiği için etkilen bireyin çocuklarında mutasyon
şansı %50’dir. Aile öyküsü yoksa ailede ani ölüm öyküsü dikkatle sorgulanmalıdır.
Bilateral feokromositoma
Paraganglioma
Feokromositomanın erken yaşta prezentasyonu (<20 yaş gibi)
Genetik hastalığı düşündüren bulguların varlığı (retinal anjioma, aksiler çillenme, cafeau-lait
lekeleri, serebellar tümör, medüller tiroit ca, hiperparatiroidizm)
Hastada mutasyon saptanırsa birinci derece akrabalara (hastanın annesi, babası, kardeşleri ve çocukları) germline mutasyon taraması yapılmalıdır. Ayrıca hastanın tüm birinci derece akrabalarına
biyokimyasal test (örneğin 24 saatlik idrar fraksiyone metanefrinler ve katekolaminler) yapılmalıdır.
Klinik
Klinik tablo hormon salgılanma özelliklerine, salgılanan hormon farklılığına göre ve bireyler arası değişen katekolamin sensitivitesinin bir sonucu olarak çok değişkendir. Epinefrin ve norepinefrinin α ve
β adrenoreseptörler üzerinde ortak etkileri olmakla beraber çeşitli organ ve sistemler üzerinde α ve β
adrenoreseptörlere etkileri farklıdır. Epinefrin β2 ve α reseptörlerine norepinefrinden daha etkiliyken,
norepinefrin β1 reseptörlerine daha fazla etkilidir. a adrenerjik reseptör stimülasyonu vazokonstriksiyon etkisiyle hipertansiyon, kardiyak kontraktilitede artışa neden olur. Norepinefrin hem β1 hem de a
adrenerjik etki ile kan basıncını artırır ve vazokonstriksiyonla birlikte refleks bradikardiye neden olur. β
adrenerjik reseptör stimülasyonu kalp hızı ve kontraktilite artışından sorumludur.
Ayrıca β2 reseptör aktivasyonu vazodilatasyon etkisiyle hipotansiyona yol açar. Normal adrenal
medullanın aksine, feokromositomalar epinefrinden çok norepinefrin salgılarlar. Adrenal medulla
kaynaklı feokromositoma her iki katekolamini de içerir, oysa paragangliomalar nadiren baskın olarak epinefrin sekrete ederler. Baskın olarak epinefrin sekrete eden feokromositomalarda daha sık
epizodik semptomlar, palpitasyon, senkop, hipotansiyon, anksiyete ve hiperglisemi görülür. Başlıca
norepinefrin salgılanan durumlarda daha sık kalıcı hipertansiyon, terleme ve baş ağrısı şikayetleri
görülür. Nadiren feokromositomalardan salgılan nöropeptid Y, renin ve endotelin de hipertansiyon
gelişimine katkıda bulunur. Feokromositomada klinik semptomlara katkıda bulunan başka birçok
peptid salgılanabilir: PTHrP (hiperkalsemi), ACTH (Cushing sendromu), eritropoetin (eritrositoz),
IL-6 (ateş), VIP (diyare), enkefalinler (konstipasyon), adrenomedüllin (hipotansiyon, konstipasyon),
kromogranin A (tümör markeri olarak kullanılır). Nadiren dopamin salgılayabilirler (genellikle malign veya ekstra-adrenal feokromositomada görülür).
Feokromasitomada klasik triad hipertansiyon eşliğinde çarpıntı, baş ağrısı ve terleme ataklarıdır. Bu
ataklara anksiyete, panik, tremor, bulantı ve parestezi eşlik eder. Daha nadir olarak konstipasyon,
baş dönmesi, yorgunluk ve karın ağrısı gibi belirtiler olabilir. Kriz atakları birkaç dakika ile birkaç
saat sürebilir. Genellikle ani başlar. Ataklar gün içinde birkaç kez olabileceği gibi aylarca olmayabilir.
Atakların şiddeti ve sıklığı genellikle zamanla artış gösterir. Atakları presipite eden faktörler vardır
(Tablo 1). Başlıca mortalite nedeni kardiyovaskülerdir. Tablo 2’de Feokromositomada görülen bulgular yer almaktadır.
48
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
Asemptomatik vakalar
Görüntüleme tekniklerinin daha yaygın kullanılmasıyla vakaların bir kısmı adrenal insidentaloma
olarak tespit edilmektedir. Adrenal insidentalomaların yaklaşık %5’inin feokromositoma olduğu
tespit edilmiştir. Ayrıca herediter formların tanınmasıyla diğer aile bireylerinde yapılan taramalar
sayesinde vakalar henüz semptomatik olmadan erken safhada yakalanabilmektedir. Diğer bir gözlem
de VHLH ve MEN-2 sendromlu hastaların yarısına yakının asemptomatik olabileceğidir. Klinik olarak sessiz feokromositomalar da tehlikeli olabilir. Bu nedenle adrenal insidentalomalı tüm vakalarda
feokromositoma açısından biyokimyasal tarama yapılmalıdır.
Kimler feokromositoma için araştırılmalıdır ?
• Feokromositoma belirti ve bulgusu olanlarda (hiperadrenerjik ataklar)
• Dirençli hipertansiyon
• Ailede feokromositoma veya MEN-2, VHL sendromu, NF 1 öyküsü
• Adrenal insidentaloma varlığı
• Anestezi, entübasyon, cerrahi, gebelik, anjiografi sırasında hipertansif atak ve açıklanamayan şok
• Genç yaşta hipertansiyon (<20 yaş)
• İdiopatik dilate kardiyomiyopati
Ayırıcı tanı
Feokromositomada belirti ve bulgular sempatik sinir hiperaktivitesine ait bulgular olduğundan ayırıcı tanı diğer sempatik hiperaktivite yapan hastalıklarla yapılır (Tablo 3).
Tanı
Feokromositoma nadir olmasına rağmen tanı konması ya da tanının ekarte edilmesi çok önemlidir,
çünkü:
1. Günümüzde daha sık karşılaşılan adrenal insidentalomalarda feokromositoma sıklığı %5’tir
2. Feokromositomaların ortalama %10’u maligndir
3. Familyal sendromlarla birlikteliği, diğer sendromik özelliklerin ve ailelerin ortaya çıkarılmasını sağlar
4. Hayati tehlikeye yol açabilen hipertansif krize yol açabilmesi ve tümörün rezeke edilmesiyle
kür sağlanabilmesi
5. Çok sık şüphelenilen fakat nadir rastlanan bir hastalıktır
Tanı için (Şekil 1);
A) Biyokimyasal olarak katekolamin fazlalığının ortaya konması
B) Tümörün görüntüleme tetkikleri ile lokalize edilmesi
A) Biyokimyasal Tanı
Normalde feokromostoma tanısı koymada yatar pozisyonda alınan kan örneğinde serbest metanefrin ölçümü altın standart kabul edilmektedir. Tanı koymada Metanefrinlerin hem idrarda hem de
plazmada ölçülmesi diğer biyokimyasal testlerden üstündür. Plazmada ki serbest metanefrinlerin ölçümüyle üriner serbest metanefrinlerin sensitivitesi birbirine eşit (%96 ya %98) , ama üriner metanef-
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
49
rinin spesifitesi plazma metanefrin ölçümüne göre belirgin düşüktür (%69 a %89) . plazmada serbest
metanefrin ölçümü bazı avantajlar sunar. Bunlar; üriner örnek toplamak için 24 saate ihtiyaç duymaz,
sempatoadrenal uyarıdan daha az etkilenir ve diğer tanısal biyokimyasal parametrelerden daha yüksek
bir sensitiviteye sahiptir. Bu avantajlarının yanında plazmada serbest kortizol ölçümünün sorunları da vardır. Bunlar; plazmada serbest metanefrin konsantrasyonlarının çok düşük olması ve serbest
metanefrinin yapıca diğer katekolaminlerden rahatlıkla ayrılacak benzersiz bir yapısal karakteristiğinin olmaması olarak özetlenebilir. Metanefrinler plazmada çok düşük konsantrasyonlarda bulunurlar
ve genel olarak likid kromatografi ile ölçülürler. Göreceli olarak geniş örnek volümü gerektirirler ve
örnek hazırlanması uzun sürer ve yine kromatografik analiz zamanı da uzundur. Bu sorunlar günümüzde kullanım alanı bulan tandem MASS spektrometri ile likid kromatografinin birlikte kullanımıyla (LC-MS/MS) büyük ölçüde giderilmiştir. LC-MS/MS ve offline solid phase extraction (SPE)
un birlikte kullanımı diğer testlerden kaynaklanabilecek analitik kusurların çözümünü sağlamaktadır.
Böylece plazmadaki serbest metanefrinlerin sensitivite ve spesifitesi artırılmıştır. SPE ve LC-MS/MS
nin kullanımı endojen plazma bileşenlerinden gelen matriks etkisinden kaçınılmada kritik bir öneme
sahiptir. LC-MS/MS ile kombine edilebilen isopropanol protein presipitasyon yöntemi de kullanışlı
olduğu düşülen ancak klinik geçerliliği tam olarak test edilmemiş bir yöntemdir. Son dönemde tam
otomatize online SPE sistemi ile LC-MS/MS ile kombinasyon, offline SPE sistemindeki kısıtlamaları
(örneğin geniş volüm ihtiyacı, solvent evoporasyon gibi) ortadan kaldırmaktadır.
Uygun şartlarda yapıldığında günümüzde mevcut olan testlerle %95’ten fazla vakada tanı konabilmektedir. Hormon sekresyon özellikleri ve metabolizmaları farklı olan heterojen tümörler olduğundan tanısal doğruluğu yüksek olan multipl testler uygulanmalıdır. Tümörün hormonal aktivitesi
fluktuasyonlar gösterir ve bu durum seri katekolamin ölçümlerinde önemli değişikliklere yol açar.
Kriz sırasında veya hemen sonrasında yapılan ölçümler daha değerlidir. Farklı testlerin kombinasyonu sensitivite ve spesifiteyi artırır. Fraksiyone katekolaminler (epinefrin, norepinefrin, dopamin) ve
fraksiyone metanefrinler (metanefrin, normetanefrin) günümüzde HPLC (high-performance liquid
chromatography) veya tandem mass spectroscopy ile oldukça güvenilir şekilde ölçülmektedir. Bu
teknikler sayesinde (örneğin ilaçlara bağlı meydana gelebilen) yanlış pozitif ve yanlış negatif sonuç
riski azalmıştır. Hangi metotla ölçülürse ölçülsün değerlerde 2-3 katı yükselme tanı için çok anlamlıdır. Fraksiyone metanefrinlerin idrar veya plazmada ölçümü katekolaminlere göre daha yüksek sensitiviteye sahiptir. İdrarda (24 saatlik) fraksiyone metanefrinlerin ve katekolaminlerin ölçümlerinin
sensitivitesi ve spesifitesi %98’dir. Plazma fraksiyone metanefrinlerin sensitivitesi %96-100 ve spesifitesi %85-89’dur (60 yaşından sonra spesifite %77’lere düşer). Ayrıca hipertansif hastalarda yanlış
pozitif sonuç riski yüksektir. O halde normal plazma fraksiyone metanefrin düzeyi feokromositoma
tanısından uzaklaştırmakla beraber yüksek değerler aynı derecede yönlendirici olamaz.
İdrar testleri sıklıkla başlangıç testi olarak kullanılan testlerdir. Yeterli idrar biriktirildiğinden emin olmak için birlikte idrar kreatinin ölçümü yapılır. Ancak plazma testleri ölçümü daha kolay ve pratiktir.
İdrar VMA ölçümü en yüksek yanlış negatif oranına (%14) sahiptir ve tarama testi olarak önerilmez.
Bununla birlikte tüm bu testler yükseldiklerinde mükemmel spesifiteye sahiptirler.
Yanlış pozitiflik sıklığı yeni ölçüm metotları ile azalmış olmasına rağmen stres (egzersiz, akut MI, hipoglisemi gibi), ilaçlar (levodopa, labetolol, trisiklik antidepressanlar, sempatomimetikler gibi), uygunsuz örnekleme hataları ve diyet faktörleri gibi katekolamin artışı durumlarına dikkat edilmelidir.
Antihipertansifler içinde ölçümlerle en az etkileşen selektif α1-bloker (doksazosin) ve kalsiyum kanal
blokerleridir. Bu testlerde sınırda yükseklik genellikle yanlış pozitifliği gösterir. Böyle durumlarda test
50
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
özellikle farklı metotlarla tekrar edilir. İdeal olarak test sırasında ölçümleri etkileyebilecek ilaçlar kesilir
(Tablo 4).
Böbrek yetmezliğinde plazmada serbest metanefrinlere bakılır. Yükselen katekolaminin tipi lokalizasyonda yardımcıdır. Çoğunlukla epinefrin ve norepinefrin kombine sekrete edilir. Bazen tümör
baskın olarak norepinefrin ve çok daha nadir olarak epinefrin sekrete eder. Epinefrin/metanefrin
predominant bir tümör adrenal medüllada veya Zuckerkandl organında lokalize olacaktır. Norepinefrin/ normetanefrin predominant bir tümör ise hem adrenal medülla hem ekstra-adrenal kaynaklı
olabilir. Dopamin sekrete eden tümörler genellikle normotansif seyrederler. Bu tümörler nadirdir
ve genellikle ekstra-adrenaldir. Tanı için idrar dopaminine bakılmaz. Plazma serbest metoksitiramin
veya dopamin ölçülür. Dopamin için alınan kan buz içinde taşınıp hemen santrifüje edilmelidir.
Provakatif (glukagon, histamin ve metoklopramid testleri) veya supresyon (klonidin testi) testleri
gibi farmakolojik testler artık uygulanmamaktadır.
Normotansif ve asemptomatik bir hastada normal plazma katekolamin düzeyleri feokromositoma
tanısını ekarte ettirmez, fakat hipertansif ve semptomatik bir hastada tanıdan büyük ölçüde uzaklaştırır. Diğer bir deyişle, tipik ataklar tanımlayan bir hastada söz konusu atakların sebebi feokromositoma ise o hastada biyokimyasal testlerin normale göre çok (örneğin >10 kat) artmış olması gereklidir.
Ayrıca semptomatik bir hastada tümör çapı tipik olarak 4.5 cm’in üzerindedir. Semptomatik bir
hastada tümör lokalize edilemiyorsa tanı tekrar gözden geçirilmeli ve biyokimyasal anormallikler için
diğer sebepler araştırılmalıdır. İnsidentalomalı asemptomatik bir hastada (henüz prebiyokimyasal
safhada iken) tüm biyokimyasal tester normal olabilir.
Serum kromogranin-A (CgA) feokromositoma tanısında alternatif bir test olarak önerilmiştir. Antihipertansif ilaç kullanımı CgA ölçümlerini etkilemez. Klirensi böbrekler yoluyla olduğu için orta
derecede renal bozukluk anlamlı derecede artışına neden olur. Bu nedenle CgA rölatif olarak sensitif
(%86) olmasına rağmen tanısal spesifitesi düşüktür. Diğer nöroendokrin tümörlerde de artar.
Kreatinin klirensi > 80 ml/dk olanlarda artmış plazma katekolaminlerle birlikte kombine edildiğinde
tanısal spesifitesi artar.
B) Lokalizasyon çalışmaları
Feokromositoma biyokimyasal olarak kanıtlandıktan sonra lokalize edilmelidir. Bunun için anatomik görüntüleme bilgisayarlı tomografi (BT), manyetik rezonans (MR) ve fonksiyonel görüntüleme (nükleer tıp metotları) uygulanır. Tümörün lokalizasyonunda hastaya ait bilgiler çok önemlidir.
Altmış yaş üstü olanlarda tümörler nadiren ekstra-adrenal olur. Familyal sendromlarda bilateral veya
multipl olabilirler. Tümörün katekolamin sekresyon özellikleri de dikkate alınabilir.
Anatomik görüntüleme
En sık BT ve MR kullanılır. Sensitiviteleri yüksek (%95-100) fakat spesifiteleri daha düşüktür (%5070). Feokromositomaların %90’dan fazlası adrenal bezlere lokalizedir ve %98’i abdomen ve pelviste yer alır. Bu nedenle ilk önce abdomen görüntüleme yapılır. Paragangliomaların çoğu paraaortik
alanda veya renal hilum çevresinde olur. Sporadik tümörlerin çoğu 3 cm’den büyük oldukları için
BT veya MR ile kolaylıkla saptanabilirler. Yuvarlak veya oval görünümde ve çevre dokudan ayrılmalarını sağlayan belirgin sınırları vardır. Ayrıca hemorarjik ve kistik alanların yaygın olduğu heterojen
görüntüye sahiptirler.
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
51
BT: Radyokontrast ajan krizi presipite edebileceğinden işlem öncesi α-blokajı sağlanmalıdır. Düşük
osmolar kontrast kullanımının güvenli olabileceği belirtilmiştir. Batın ve pelvis BT normalse göğüs
ve boyun BT çekilir. Küçük toraks tümörlerini saptamak için spiral BT tercih edilir. Kontrassız
BT’de dansite 10 Haunsfield (genellikle >25) üstündedir. Kontraslı BT’de genellikle vaskülerdirler
ve kontrast verildikten 10 dakika sonra washout %50’nin altında (adrenal adenomların aksine) kalır.
MR: Ekstra-adrenal feokromositoma tanısında BT’ye göre daha değerlidir. Radyasyon maruziyetinin olmaması çocuklarda ve gebelerde tercih nedenidir. Kontrast madde gerektirmez. Feokromositoma T2-ağırlıklı görüntülerde karaciğere göre belirgin hiperintens görüntü verir.
Fonksiyonel görüntüleme
Biyokimyasal olarak feokromositoma tanısı konan bir hastada BT veya MR ile tek taraflı adrenal
kitle tespit edildiğinde (metastaz veya multifokal tümör şüphesi yoksa) kitlenin fonksiyonel olarak görüntülenmesine gerek yoktur. Ancak abdominal görüntülemeler negatif ise veya malignite,
metastatik hastalık veya multipl tümör şüphesi (büyük kitle, paraganglioma, familyal feokromositoma gibi) varsa veya böyle durumların ekarte edilmesi gereken bir vaka söz konusu ise fonksiyonel
görüntüleme yapılarak tüm vücut feokromositoma spesifik taramaya tabi tutulur. En çok tercih
edilen metaiodobenzylguanidine (131I-MIBG ve 123I-MIBG) sintigrafileri ve positron emission
tomografi (PET) yöntemleridir. 123I MIBG sintigrafinin sensitivitesi %83-100 ve spesifitesi %95100’dür. 131I MIBG’nin ise sensitivitesi %77-90 ve spesifitesi %95-100’dür. MIBG negatifse PET
görüntüler kullanılır. Özellikle 18F-fluorodeoxyglucose tarama metastatik alanların saptanmasında
yardımcı olur. 123I-MIBG normal adrenal doku tarafından ve genellikle asimetrik olarak tutulur.
Tecrübesiz bir nükleer tıp uzmanı sol adrenali (sol adrenal daha kolay görünür) şüpheli olarak rapor
edebilir. Böyle bir yorum BT veya MR ile desteklenmedikçe adrenalektomi yapılmamalıdır. Şekil
1.de tanı algoritması yer almaktadır.
Tedavi
Feokromositomada temel tedavi tümörün cerrahi rezeksiyonudur. Tümörlerin çoğu benigndir ve
eksize edilebilirler.
Medikal Tedavi: Feokromositomada cerrahi öncesi hazırlık için, akut hipertansif krizde ve metastatik hastalıkta primer tedavi olarak medikal tedaviden yararlanılır. Preoperatif tedaviden amaç; kan
basıncı, kalp hızı, kan volümü ve diğer organ fonksiyonlarının normalleştirilmesidir. Böylece hasta
anestezi veya cerrahinin neden olabileceği katekolamin krizinden korunmuş olur. Preoperatif hazırlık
sadece feokromositoma cerrahisini kapsamaz. Başka bir sebeple hasta cerrahiye verilecekse, biyopsi,
endoskopi ve radyofrekans ablasyonu gibi aşırı katekolamin salınımına neden olabilecek durumlar
öncesinden de gerekli hazırlıklar yapılmalıdır.
Cerrahi Tedavi: Tanı konan vakalarda tümör lokalize edildikten sonra uygun hazırlık sonrası tümörün çıkarılmasıdır. Cerrahi tedavi ile sıklıkla kür sağlanır.
Medikal Tedavi
1) Kan basıncı kontrolü
• Fenoksibenzamin (Dybenzyline): İrreversibl, uzun etkili nonspesifik α-adrenerjik antagonistidir.
52
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
• 2x10 mg oral başlanır. Kan basıncı kontrolleri yapılarak doz 2-3 günde bir 10-20 mg olarak artırılır. Günlük ortalama doz 20-100 mg’dır. Tedaviye cerrahiden 7-10 gün önce başlanır. Ancak
yeni miyokard infarktüsü geçiren, katekolamin kardiyomiyopatisi olan, barsak hareketi disfonksiyonu ve katekolaminlere bağlı vasküliti olan hastalarda tedaviye daha önce başlanır. Doz ayarlanırken ortostatik hipotansiyon ve refleks taşikardi açısından dikkat edilir. Diğer yan etkiler;
miyozis, nazal konjesyon, ejakulasyon inhibisyonu, diyare ve yorgunluktur.
• α-bloker tedavisinden 2-3 gün sonra (kalp veya böbrek yetmezliği yoksa) volüm ekspansiyonunu sağlamak ve α-blokerlere bağlı gelişebilecek ortostazisi önlemek amacıyla yüksek sodyum
diyeti (> 5000 mg/gün) başlanır.
• Selektif α1-antagonistleri: Prazosin, Doksazosin, Terazosin
• Fenoksibenzaminin aksine refleks taşikardi yapmazlar ve etki süreleri daha kısadır. Bu sayede daha
hızlı doz ayarı yapılabilir ve postoperatif hipotansiyon süresini azaltırlar. Günde tekdoz kullanılır.
İlk doz hipotansiyon etkisinden kaçınmak için gece tedaviye başlanır. Yan etki profili açısından
daha iyi olmaları nedeni ile metastatik feokromositoma gibi uzun kullanım endikasyonlarında
tercih edilirler. Fakat preoperatif hazırlıkta yetersiz α blokajı nedeniyle bu ajanlar tercih edilmez.
• Sonuç olarak etkili α blokajı ile refleks taşikardi ve hipotansiyon oluşturmaksızın kan basıncı kontrol edilir ve aşırı α-adrenerjik vazokonstruksiyon önlenerek kan volümü ekspansiyonu sağlanır.
• Kalsiyum kanal blokerleri yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda tek başlarına veya selektif
α1-antagonistleri ile kombine kullanılırlar. Katekolaminlerin neden olduğu koroner vazospazmda da etkilidirler. Preoperatif hazırlıkta en sık kullanılan kalsiyum kanal blökeri nicardipindir,
başlangıç dozu 2x30 mg’dır. Ayrıca amlodipin 10-20 mg/gün, nifedipin 30-90 mg/ gün ve verapamil 180-540 mg/gün verilebilir.
• Kombine α+β adrenoreseptör antagonistleri: Bu ajanların tercih edilebilmesi için α/β antagonist
aktivitesinin en az 4:1 (etkili antihipertansif etki için) olması gereklidir. Bu nedenle gerek labetolol
ve gerekse carvedilol mecbur kalınmadıkça preoperatif adrenoreseptör blokaji için önerilmezler.
• Katekolamin sentez inhibitörü: α-Metil tirozin (Demser); Tirozin hidroksilaz enzimini bloke
ederek katekolamin sentezini önlerler. Yeterli α ve β blokaji sağlanamayan durumlarda bu ilaçtan yararlanılabilir. α ve β -blöker tedaviye bağlı yan etki gelişirse, hasta tolere edemezse veya
kan basıncı kontrolü sağlanamazsa veya intraoperatif olarak tümörün fazla manipulasyonu yapılacaksa α-Metil tirozin başlanabilir. Ayrıca metirozin tedavisi; rezeksiyon güç olacaksa (malign
feokromositoma) veya destrüktif tedavi planlanıyorsa (hepatik metastazların radyofrekans ablasyonu) α ve β -blöker tedavi ile kombine edilebilir. Preoperatif hazırlık için; 1. gün:4x250 mg,
2. gün 4x500 mg, 3. gün: 4x750 mg, 4. gün (operasyondan önceki gün): 4x1000 mg ve 5. gün
(operasyon sabahı) son doz olarak 1000 mg metirozin verilir. Bu kısa süreli tedavide başlıca yan
etkisi aşırı uyuklama halidir. α-Metil tirozin kan-beyin bariyerini kolay geçtiği için sedasyon,
somnolans, ekstrapiramidal belirtiler, kabus görme, anksiyete ve depresyona neden olabilir. Ayrıca diyare, galaktore, kristalüri ve ürolitiazis yapabilir.
• Hipertansiyon kontrol edilemediğinde ACE inhibitörü ilave edilebilir
• Normotansif hastalara da preoperatif α-adrenoreseptör veya kalsiyum kanal blöker tedavi verilmelidir. Ancak katekolamin üretmeyen parasempatik kökenli baş ve boyun paragangliomalarında ve sadece dopamin salgılayan tümörlerde α-blokaj tedavisine gerek yoktur.
2) Hidrasyon
• Serum fizyolojik verilerek intravasküler volüm artırılır, çünkü aşırı katekolamin etkisiyle hipovolemi vardır. Hidrasyonla α-blokerlere bağlı postural hipotansiyon önlenir. Diğer taraftan
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
53
yüksek katekolaminlerin neden olduğu α-adrenerjik vazokonstruksiyonun α-blöker tedavisi ile
önlenmesi de kan volümünün düzelmesine katkıda bulunur. Katekolamin fazlalığının neden
olduğu vazokonstriktör etki operasyon sonrası ortadan kalktığı için cerrahi öncesinde olduğu
gibi cerrahi sonrası da plazma volüm ihtiyacı artmıştır.
• Bunu önlemek amacıyla operasyon öncesi başlanarak hidrasyona devam edilir.
3) Taşikardi ve aritmi tedavisi
• Taşikardi ve aritmilerin önlenmesi için yeterli α-blokajından sonra (aksi halde α hiperstimulasyon sonucu ciddi hipertansif kriz gelişir) b bloker tedavisi başlanır (α-blöker tedavisinden
2-3 gün sonra). Astım veya kalp yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Uzun dönem
katekolamin fazlalığı miyokardiyopatiye neden olabilir ve böyle hastalarda b-blöker tedavisi akut
pulmoner ödeme neden olabilir. Bu nedenle çok düşük dozla başlanır. Örneğin ProHPA KILAVUZU 2009 33 pranolol (α-blöker tedavisinden 4-7 gün sonra) 3-4x10 mg başlanır ve günlük
60 mg doz genellikle yeterli olur (hedef kalp hızı 60-80/dk. dir).
• Aritmi için ayrıca lidokain (50-100 mg IV) veya esmolol (50-200 mg/kg/dk İV) kullanılabilir.
4) Glukoz intoleransını tedavi etmek
• Katekolamin fazlalığının neden olabileceği hiperglisemi açısından operasyon öncesi ve intraoperatif takip yapılır ve gerekli önlemler alınır. Postoperatif hipoglisemi riski açısından da takip
yapılır.
5) Hipertansif kriz tedavisi
• Gerek operasyon öncesi gerek intraoperatif (entübasyonda, tümörün manipulasyonu ile) hipertansif kriz olabilir.
• Fentolamin (Regitine amp. 10 mg/ml) (α1+α2 adrenerjik bloker): Kısa etkili non selektif
α-adrenerjik blökeridir. Test dozu 1 mg yapıldıktan sonra gerekli olursa 2.5-5 mg i.v. bolus
yapılır. Yarı ömrü kısa olduğu için hipertansiyon kontrol altına alınana kadar bu doz 5 dk.da bir
tekrarlanır. Bolus enjeksiyonundan sonra ilaca maksimal yanıt 2-3 dk. içinde olur ve ilacın etkisi
10-15 dk. sürer. Veya sürekli infüzyon yapılır: 100 mg fentolamin+500 ml %5 Dekstroz olarak
kan basıncına göre doz ayarlanır.
• Na-nitroprussid alternatif olarak kullanılır: 500 ml %5 Dekstroz içine 100 mg konarak 0.5- 5
μg/kg/dk İV infüzyonla verilebilir. Tiyosiyanat toksisitesi riski nedeniyle infüzyon süresi uzayacaksa doz 3 μg/kg/dk’dan fazla olmamalıdır.
• Nicardipin İV infüzyon kullanılabilir. İnfüzyon hızı 5 mg/saat olarak başlanır ve 15 dakikada bir
doz 2.5 mg/saat artırılır. Maksimum doz 15 mg/saattir.
• Şekil 2. de preoperatif tedavi özetlenmiştir.
Cerrahi Tedavi
Operasyon öncesi 1-3 gün süreyle 1-2 L/gün %0.9 NaCL ile hidrasyon yapılır. Geçmişte açık cerrahi
ile rezeksiyon yapılırken günümüzde tek taraflı adrenal feokromositomalarda laparoskopik adrenalektomi tercih edilen prosedürdür (8-10 cm’den küçük tümörlerde). Böyle bir prosedür için postoperatif hospitalizasyon süresi ortalama 2-3 gündür. Tümör adrenal glandın içinde ise adrenal bez
tümüyle çıkarılır. Zor diseksiyon, invazyon, adezyon veya cerrahın tecrübesizliği söz konusu ise işlem
açık adrenalektomiye dönüştürülür. Tümör malign ise mümkün olduğu kadar çıkarılır. Özellikle
54
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
bilateral adrenal feokromositomada adrenal korteksin korunduğu cerrahi yaklaşım da uygulanmaktadır. Ancak MEN-2 hastalarında olduğu gibi rezidü adrenal medülla dokusunun kalabileceği ve
böylece rekürrens riskinin artabileceği endişesi de vardır. Böyle bir prosedür uygulanmışsa operasyon sonrası ACTH stimülasyon testi yapılmalıdır. Cerrahiden hemen sonra hipotansiyon gelişebilir.
Sıvı tedavisi ve gerekirse aralıklı olarak düşük dozlarda pressör tedavi verilebilir. Preoperatif yeterli
α-blokajı yapılan ve volüm ekspansiyonu sağlanan hastalarda postoperatif hipotansiyon gelişme riski
azdır. Cerrahi esnasında her iki adrenal bez manipüle edilmişse ve operasyon sonrası hipotansiyon
gelişmişse adrenal yetmezlik te akla gelmelidir. Postoperatif dönemde geçici hipoglisemi riski olduğundan kan şekerleri takip edilmeli ve verilen sıvılar %5 dekstroz içermelidir. Başarılı bir operasyon
sonunda genellikle kan basıncı normale döner. Fakat bazı hastalarda 4-8 hafta kadar hipertansiyon
devam eder. Persistan hipertansiyon; nüks veya rezidü tümör değilse, baroreseptörlerin yeniden regülasyonuna, hemodinamik değişikliklere, kan damarlarındaki yapısal değişikliklere, renal fonksiyonel
veya yapısal değişikliklere veya eş zamanlı var olan esansiyel hipertansiyona atfedilir.
Takip
Postoperatif 1-2 haftadan sonra 24 saatlik idrar fraksiyone metanefrinler ve katekolaminler ölçülür.
Ölçümler normal çıkarsa tümörün tam olarak çıkarıldığı anlaşılır. Aksi halde rezidü tümör, ikinci
bir odak veya metastaz düşünülür. Bilateral adrenalektomi yapılırsa ömür boyu glukokortikoid ve
mineralokortikoid replasman tedavisi gereklidir. Daha sonra ömür boyu yıllık idrar metanefrinleri
ve katekolaminleri ve plazma metanefrinleri ile hasta takip edilir. Bu şekilde hasta metastaz, multipl
primer tümörün gecikmiş prezentasyonu veya rekürrens açısından takip edilir. Familyal hastalıkta ve
paragangliomada rekürens riski en fazladır. Katekolaminler ve metanefrinler yüksek saptanmadıkça
ve orijinal tümör fonksiyone ise takipte BT veya MR gerekli değildir. Eğer biyokimyasal iyileşme sağlanmadıysa 123I MIBG sintigrafisi yapıldığında uzak metastaz saptanabilir (primer tümörün daha
yüksek metabolik aktivitesi nedeniyle cerrahi öncesi olası metastatik odağın MIBG uptake’i maskelenebilir). Benign feokromositomada prognoz genellikle mükemmeldir ve hastaların yaşam beklentisi
sağlıklı kontrollerle aynıdır. Fakat feokromositoma tekrarlayabildiği için hastalar ömür boyu takip
edilmelidir. Familyal hastalıkta, ekstra-adrenal, bilateral, sağ yerleşimli veya büyük tümörlerde tekrarlama riski artar. Malign feokromositomada 5 yıllık sürvi %30-60’tır.
Gebelikte feokromositoma
Feokromositoma hem anne hem de fetüs için çok risklidir. Pre-eklamsi ile karıştırılabilir. Tanı, preoperatif hazırlık ve hipertansif kriz tedavisi gebe olamayanlardaki gibidir. Ancak görüntülemede MR
tercih edilir. Ayrıca gebelere nitroprussid verilmemelidir. Fenoksibenzamin genel olarak fetüs için
güvenli kabul edilir. En uygun tedavi konusunda farklı görüşler olmasına rağmen, feokromositoma
1. ve 2. trimestirde tespit edilmişse cerrahi olarak çıkarılmalıdır. Eğer medikal tedavi tercih edilmişse
ve hasta 3.trimestirde ise sezeryan ve kitlenin çıkarıldığı tek operasyon uygulanır. Spontan vaginal
doğumdan kaçınılmalıdır.
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
Tablo 1. Feokromositomada atakları başlatan faktörler
Spontan
Mesane kateterizasyonu veya miksiyon
Mesane paragangliomalarında
Anestezi indüksiyonu
Operasyon
Emasyonel stres, anksiyete
Doğum
Pozisyonla (tümörde bası etkisi ile)
Eğilmek, egzersiz, yük kaldırma
Defekasyon
Batın palpasyonu
Diyet (tiraminden zengin gıdalar)
Peynir, şarap, bira, et
İlaçlar
Histamin, morfin, saralasin, apresolin, Droperidol,
amfetamin, glukagon, Metoklopramid, iyonik kontraslar
Guanetidin, tiramin, kokain, opiatlar
Trisiklik antidepresanlar MAO inhibitörleri,
Dekonjestanlar, β-blokerler
Tablo 2. Feokromositomada klnik bulgular
Kan basıncı değişiklikleri (%
98)
Sürekli HT (% 50)
Paroksismal HT (%45) (Hipotansiyon ataklarıyla)
Ortostatik hipotansiyon
Fiziksel manevraların HT’ na yol açmaları
Bazı antihipertansif ilaçlara paradoksal cevap
Anesteziye ciddi pressör cevap
Normotansif (%5-15)
Kardiyak bulgular
Şok (vasküler tonusun kaybı, aritmi, düşük plazma volümü veya
kardiyak hasar sonucu olur)
Miyokardit
Dilate veya hipertrofik kardiyomiyopati
Kardiyak aritmi (atrial veya ventriküler )
Pulmoner ödem (kardiyak veya non-kardiyak)
Akut miyokard infarktüsü
Taşikardi, bradikardi
Nörolojik Bulgular
Mental durum değişikliği
Strok (serebral infarkt, emboli veya intrakranial hemorarjilere bağlı)
Fokal nörolojik belirtiler
Hipertansif ensefalopati
Diğer bulgular
Yüzde solgunluk daha nadir olarak flushing
Tremor
Hipertansif retinopati
Endişeli / panik görünüm
Livedo retikularis, raynaud fenomeni
55
56
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
Tablo 3. Feokromositoma ayırıcı tanısı
Endokrin sebepler
Tirotoksikoz
Menopoz
Medüller tiroit kanseri
İnsulinoma
Hipoglisemi
Kardiyovasküler sebepler
Labil esansiyel hipertansiyon
Kalp yetersizliği
Pulmoner ödem
Senkop
Ortostatik hipotansiyon
Paroksismal kardiyak aritmi
Anjina
Renovasküler hastalık
Psikolojik
Anksiyete ve panik atak
Somatizasyon bozuklukları
Hiperventilasyon
Factitious (bazı ilaçlar, valsalva)
Farmakolojik
Adrenerjik inhibitörlerin kesilmesi
MAO-inhibitör + dekonjestan
Sempatomimetikler
İllegal ilaç kullanımı (kokain, PCP, LSD)
Klorpropamid-alkol flush
Vankomisin (“red man syndrome”)
Nörolojik
Postural ortostatik taşikardi sendromu (POTS)
Otonomik nöropati
Migren
Diensefalik epilepsi (autonomic seizures)
İnme
Serebrovasküler yetmezlik
Diğer
Açıklanmayan flushing nöbetleri
Mast hücre hastalığı
Karsinoid sendrom
Rekküren idiopatik anaflaksi
Tablo 4. Katekolamin ve metanefrinlerde artışa yol açabilecek ilaçlar
Trisiklik antidepresanlar
Levodopa
Adrenerjik reseptör agonisti içeren ilaçlar (dekonjestanlar)
Amfetaminler
Buspiron ve psikoaktif ajanların çoğu
Proklorperazin
Rezerpin
Klonidin kesilmesi
Etanol
Asetaminofen
57
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
Sonuçları etkileyebilecek şüpheli
ilaçlar kesilir
Klinik şüphe
Yüksek
Düşük
24 saat idrar:
-Fraksiyone metanefrinler
24 saat idrar:
-Fraksiyone metanefrinler
-Fraksiyone katekolaminler
Plazma fraksiyone metanefrinler
Normal
Atak sırasında
tekrarla
İdrar katekolaminlerde > 2 kat ↑ veya
İdrar metanefrinlerde ↑ (NM>900μg, MN>400 μ veya
Fraksiyone plazma metanefrinlerde anlamlı artış
Normal
Normal
Lokalizasyon:
-Abdominal MR veya
-Abdominal CT
Diğer etyolojileri
araştır
Tipik adrenal veya
para-aoritik kitle
Negatif
Tanıyı gözden geçir
Aşağıdaki tetkikler yapılır:
-123I-MIBG sintigrafi
-In-III pentetreotid tarama
-Tüm vücut MRI taraması
-PET tarama
123I-MIBG sintigrafi istenir
(Aşağıdaki durumlar varsa)
- >10 cm adrenal kitle
-Paraganglioma
Genetik tarama açısından değrelendirilir
Preoperatif α ve β adrenerjik blokaj tedavisi
Kitlenin cerrahi rezeksiyonu
Şekil 1. Feokromositomada tanı algoritması
Tümör tespit
edilir
58
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
α-adrenoreseptör blöker
(tercihen fenoksibenzamin)
Doz kan basıncına göre ayarlanır
Taşikardi varsa
β-adrenoreseptör eklenir
(α-blokajından 2-3 gün sonra başlanır)
Ayaktan takip
(7-14 gün)
α-Metil tirozin
(gerekirse ilave edilir)
Kalsiyum kanal blöker eklenir
(hala kan basıncı kontolü sağlanamazsa)
Kan basıncı ve kalp hızı monitörizasyonu
Sıvı replasmanı
Antihipertansif ilaçlara devam edilir
Sıvı replasmanına devam edilir
Preoperatif son doz ilaçlarını alır
(sabah erken saatte)
Şekil 2. Feokromositomada preoperatif hazırlık algoritması
Hospitalizasyon
(1-3 gün)
Operasyon
59
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
FEOKROMOSİTOMA
(VHL, RET, SDHB, SDHC, SDHD)
Test önceliği
Ekstra-adrenal
Adrenal
Multipl
Malign
⇓
⇓
⇓
⇓
SDHB
RET, VHL
SDHD, VHL
SDHB
PARAGANGLİOMA
(SDHB, SDHC, SDHD)
Test önceliği
Tek
Multipl
Malign
⇓
⇓
⇓
SDHB
SDHD
SDHB
Şekil 3. Feokromositoma ve paragangliomalı hastalarda genetik taramaya şekildeki önceliğe
göre başlanır ve ilgili tarama negatif çıkarsa hastanın klinik özelliklerine göre spesifik gen
mutasyonları taramasına devam edilir.
60
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
ADRENAL KARSİNOMA
Primer adrenal kortikal karsinoma nadir, genellikle kötü prognozlu yüksek derecede malign bir tümördür. Tüm kanser ölümlerinin %0.2’sinin nedenidir. İnsidansı yaklaşık olarak yılda milyonda 1-2
civarındadır. Vakaların çoğu 30-50 yaş arası ortaya çıkmakla birlikte bimodal yaş dağılımı gösterir:
5 yaş öncesi ve 4.-5. dekatlar arası. Hastaların hayat beklentisini başlıca erken tanı ve tedavi belirler.
Genel olarak erişkinlerde çocuklardan daha agresif seyreder.
Patogenez= Adrenal kanserin etyolojisi belli olmamakla birlikte bazı vakalarda adrenal tümöregenez
için önemli bir faktör olan tümör baskılayıcı genlerde mutasyon olduğu ve herediter kanser sendromlarıyla birliktelik gösterdiği saptanmıştır. Li-Fraumeni sendromu, Beckwith-Wiedemann sendromu, MEN tip 1 bu sendromlardandır. Bu vakalarda çeşitli genotipler tespit edilmiş ve hastalık hem
erişkinlerde hem de çocuklarda bulunmuştur.
Klinik prezentasyon= Adrenokortikal karsinomaların yaklaşık %60’ı fonksiyonludur. Fonksiyonlu
adrenokortikal karsinomanın erken tanısı steroid hormon üreten tümöre bağlı ortaya çıkan klinik
tablonun tanınmasına dayanmaktadır. Bunların ortaya kıçarttıkları metabolik tablolar nedeniyle tanınmaları daha kolaydır. Bilgisayarlı tomografi (BT) ve manyetik rezonans görüntüleme (MRG)
tümörü lokalize etme, lokal veya uzak metastazlarının varlığını ortaya koyma bakımından yardımcı yöntemlerdir. Geri kalan %50 fonksiyonsuz tümörler ise karın bölgesinden kaynaklanan özgün
olmayan şikayetlerin araştırılması sırasında rastlantısal olarak saptanırlar. Ya da tümör çok büyük
boyuta ulaştığı veya metastaz yaptığı için saptanmaları mümkün olabilir.
Cushing sendromu erişkin hastalarda en sık gözlenen klinik prezentasyondur (%45). Genel olarak
bu hastalarda kortizol fazlalığına bağlı klinik bulgular 3-6 ay gibi oldukça kısa bir sürede ortaya çıkar.
Bu vakalarda sıklıkla artmış androjen salgısı da görülmektedir. Bunun sonucunda kadınlarda hirsutizm, akne, düzensiz mensler veya amenore ortaya çıkarken androjenlerin artışı hiperkortizoleminin
katabolik etkilerini maskeleyebileceğinden bu vakalarda cilt ve kaslarda atrofi daha hafif olabilir.
Metastatik hastalığı olanlarda ise kilo alımından ziyade anoreksi ve kilo kaybı gözlenir. Seks hormonu üreten karsinomlar her iki cinsde farklı bulgulara yol açar. Erkeklerde androjen fazlalığı daha az
dikkat çekicidir. Prepubertal erkek çocuklarda ise testis büyümesi olmaksızın erken puberta gelişebilir. Kadınlarda androjen artışı virilizasyonla seyredebilir. Östrojen salgılayan tümörler kadınlarda
memelerde gerginlik ve disfonksiyonel uterus kanamalarına, erkeklerde ise jinekomasti, memelerde
gerginlik, testiküler atrofi ve libido azalmasına neden olmaktadır. Prepubertal kız çocuklarında erken
menarş görülebilir.
Hormonal değerlendirme= Adrenokortikal tümörü olan hastalarda tümörün sekretuvar kapasitesini
değerlendirmek için sırasıyla şu testler yapılmalıdır: açlık kan şekeri, serum potasyum, 24 saatlik idrar serbest kortizolu, dekzametazon baskılama testleri, serum östradiol ve adrenal adrojenler, plazma
aldosteron ve renin düzeyleri. Fonksiyonsuz görülen adrenokortikal karsinomalarda da hormonal
profile bakılmalıdır, zira bu tümörlerden bazıları progesteron ve 11-deoksikortizol gibi steroid hormon ara ürünlerini salgılayabilirler. Bunların tedavi öncesi tespitleri, daha sonra takipte biyokimyasal
belirteç olarak kullanılmalarına olanak verir.
Rastlantısal olarak saptanan adrenal kitlelerin benign mi malign mi olduklarının ortaya konulmasında
birkaç önemli nokta vardır. Özellikle kitlenin boyutu bu açıdan yol göstericidir. Ebadı 3 cm.nin altında
olan kitleler genel olarak benign kabul edilirler. Kitlenin boyutu özellikle 6 cm. ve üstündeyse malign
olma olasılığı ciddi olarak artmıştır. Malign kitleler BT’de genellikle 5 cm.nin üstünde, nekroz alanları
61
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
da içerdikleri için iç yapısı non-homojen yapıda olan tümörlerdir. Tümör sıklıkla yandaş böbreğin üst
polüne ve alt kaval vene invazyon gösterir. Lipid zengin bir doku olan adrenal bezin tümörleri benign
ise bu özelliklerini koruyacakları için düşük yoğunluğa sahip olacaklardır. Bu amaçla Hounsfield ünitesi
(HU) kullanılır. Benign tümörlerde HU +10’un altındadır. Rakkam ne kadar büyür ise malignite olasılığı o kadar artmaktadır. Kontrast madde verilerek yapılan ölçümlerde HU’nun +30 üstünde olması
malign bir kitle olduğunu %95 duyarlılık ve %100 özgünlükle ortaya koyar. Ultrason her ne kadar bu
kitlelerin değerlendirilmesinde uygun değilse de karışık eko yapısına sahip, nekroz, hemoraji ve kalsifikasyon alanları içeren kitlelerin malign oldukları söylenebilir. Malign adrenal kitleler MRG’de T-1 ağırlıklı kesitlerde karaciğere göre hipointens, T-2 ağırlıklı kesitlerde ise hiperintens olarak görülür. Ayrıca
MRG ile lokal organ invazyonu ve karaciğer metastazları gösterilebilir. Malign adrenal kitlelerin ayırıcı
tanısı için bir başka yöntem de 131I–6β-iyodometilnorkolesterol sintigrafisidir. Çoğu adrenokortikal
karsinomalar bu radyonüklidi almadıklarından sintigrafide tümörlü taraf gözlenmez. Fluorodeoksiglukoz ile yapılan PET skan de bu açıdan yeni ve değerli bir yöntemdir.
Evreleme= Adrenokortikal karsinoma, tümörün boyutu ve bölgesel ya da uzak tümör tutulumuna
dayanılarak yapılmış MacFarlane sınıflamasının Sullivan tarafından modifiye edilmiş formuna göre
evrelendirilebilmektedir. Bu sınıflama aşağıdaki tablo 1’de gösterilmiştir. En sık metastaz yerleri akciğer, karaciğer, lenf nodları ve kemiktir.
Tablo 1. Adrenokortikal karsinomada MacFarlane sınıflandırması
Evre
Boyut
Lenfadenopati
Lokal invazyon
Metastaz
I
<5 cm
-
-
-
II
>5 cm
-
-
-
III
Tüm boyutlar
+
+
-
IV
Tüm boyutlar
+
+
+
İnce iğne aspirasyon biyopsisi= Sitoloji adrenal tümörlerde benign-malign ayırımında yararlı değildir. Fakat adrenal tümörü metastatik tümörlerden ayırt etmede kullanılabilir. Dolayısıyla adrenal
beze metastaz düşünülen durumlarda uygulanması söz konusudur.
Prognoz= Kanserin evresi prognozu da belirler. Evre I, II ve III için 40 aylık sağkalım oranı %50 iken
evre IV tümörü olanlarda bu oran sadece %10’dur.
Tedavi ve izlem= Adrenokortikal karsinomlu hastanın tedavisinde halen geçerli yöntemler cerrahi,
radyoterapi ve özgün olmayan kemoterapi rejimiyle mitotanı içermektedir. Cerrahi tedavide hedef
tümör kitlesinin mümkün olduğunca tümünün çıkarılmasıdır. Yandaş dokulara lokal yayılımın olduğu vakalarda tümörün tamamen çıkarılması mümkün değilse bile olabildiğince tümör dokusunun
çıkartılmasına çalışılmalıdır. Tümörün üst böbrek kutbuna komşuluğu ve bu nedenle sıklıkla böbreğe invazyonu nedeniyle yandaş böbreğin de tümörlü adrenal bezle birlikte çıkarılması sıklıkla gerekmektedir. Karaciğer metastazlarında kısmi lobektominin uzun dönem remisyon şansını arttırdığı
gösterilmiştir. Adrenokortikal karsinomun radyoterapiye dirençli olduğu bilinmektedir. Bu yüzden
ancak lokal hastalıkta geçici küçülmeye yarar. Özgün olmayan kemoterapötiklerin kullanımı sınırlı
yarar sağlamaktadır. Bu amaçla adriamisin, sisplatin, etoposid, taksol, 5-florourasil, onkovin, siklo-
62
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
fosfamid ve suramin kullanılabilmektedir. Özellikle adrenal korteks üzerinde özgün etkinliğe sahip
adrenolitik bir ajan olan mitotan metastatik adrenal kortikal karsinomanın tedavisinde kullanılmaktadır. Mitotanla adrenal kanserli hastaların %33’ünde kısmi veya tam cevap alındığı tespit edilmiştir. Primer tümör ekzisyonu veya lokal yayılım ya da metastazdan önce adjuvan mitotan tedavinin
sağkalımı uzattığı gösterilmiştir. Mitotanın suramin ile kombine kullanımı her iki ilacın tek başına
yaptıkları etkilerden daha büyük yarar sağlamaktadır.
Adrenokortikal karsinomada uzun dönem tedavi sonuçları= Adrenokortikal karsinomada medikal
tedavinin etkinliği sınırlıdır. Medikal tedaviyle kombine uygulanan cerrahi tedavi ise özellikle lokalize tümörü olanlarda, evre I-III hastalarda daha başarılı sonuçlar vermektedir. Cerrahi tedaviyle 70
aylık sağkalım oranı %50 iken, yalnız medikal tedavi alanlarda bu oran %10 kadardır.
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
63
HİPOTALAMUS-HİPOFİZ-GONADAL AKSIN DEĞERLENDİRİLMESİNDE
TANISAL YAKLAŞIM
1. Tanım
Hipotalamus-hipofiz-gonadal (HHG) aksta herhangi bir seviyede oluşan patoloji sonucu erkek ve
kadında seks steroidlerin (testosteron veya östrojen) sentezlenememesi durumu hipogonadizm olarak tanımlanır.
Hipogonadizm hipotalamus veya hipofiz düzeyinde oluşan fonksiyonel veya anatomik bir bozukluk
sonucu ortaya çıkarsa hipogonadotropik hipogonadizm (sekonder hipogonadizm) olarak adlandırılır. Hipogonadizm testis veya overde yani gonadlarda oluşan fonksiyonel veya anatomik bir bozukluk
sonucu ortaya çıkarsa hipergonadotropik hipogonadizm (primer hipogonadizm) olarak adlandırılır.
2. Klinik belirti ve bulgular
Erkek hastalar
Primer veya sekonder hipogonadizmin klinik belirti ve bulguları erkekte androjen eksikliğine bağlıdır. Ayrıca hipogonadizmin puberte öncesi veya sonrası başlaması klinik bulguların en önemli belirleyicisidir. Başlıca belirti ve bulgular Tablo-1 de özetlenmiştir. Özellikle erişkin hastada başlayan
hipogonadizmin fizik muayene bulguları belirgin olmadığı için tanısı gecikebilir ve hastalar genellikle infertile veya impotans şikayeti ile başvururlar. Ayrıca hipofiz-hipotalamus patolojilerine bağlı
sekonder hipogonadizmi olan hastalarda diğer hipofizer hormon eksikliklerine bağlı klinik bulgular
hakim olabilir. Klinefelter sendromu erkeklerde en sık görülen primer hipogonadizm nedenlerinden
biridir. Son yılarda kafa travmasına bağlı hipofiz yetmezliği görülme sıklığı %15-20 civarlarında
gösterilmiştir ve kronik dönemde gonadotrpin eksikliği bu hastaların bir kısmında tanımlanmıştır.
Bu nedenle özellikle ağır kafa travması hikayesi olan tüm hastalarda bu durumun hipogonadotropik
hipogonadizm nedeni olabileceği akılda tutulmalıdır.
Tablo 1. Erkek hastalarda hipogonadizmin başlıca klinik özellikleri:
Puberte öncesi başlayan hipogonadizmdeki belirti ve bulgular:
· Küçük testis hacmi (<5 ml) ve penis boyutu küçüklüğü
· Libido azlığı veya olmaması
· Aksiller ve pubik kıllanmada seyreklik
· Vücut alt ve üst bölümlerinin alt lehine orantısızlığı yani önokoid yapı (tepe-pubis/pubis topuk
oranının <0.92 ve kulaç boyunun boydan en az 2 cm daha uzun olması tanısaldır)
· Kas yapısının zayıf olması ve erkek kas yapısının oluşmaması
· Jinekomasti (primer hipogonadizmin en sık nedenlerinden Klinefelter sendromunda sıktır)
· Sesin ince ve tiz olması (puberte sonrası başlayan hipogonadizmde ses değişikliği olmaz)
Puberte öncesi başlayan hipogonadizmdeki belirti ve bulgular:
· Kas kitlesinde ilerleyici azalma, halsizlik yorgunluk
· Libido kaybı ve/veya impotans
· Vücut kıllarında seyrekleşme veya traş olma sıklığında azalma
· Oligo veya azospermi nedeniyle infertilite
· Osteoporoz ve kırık riskinde artma
64
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
Kadın hastalar
Primer veya sekonder hipogonadizm, kadınların çoğunda oligo/amenore veya infertilite şikayetlerine
neden olur. Eğer puberte öncesi herhangi bir seviyede HPG aksta bir patoloji gelişmiş ise hastalarda
sekonder seks karakterlerinde gelişmeme (özellikle meme gelişimi olmaması veya yetersiz olması) ve
amenore ile başvurabilirler.
Onaltı yaşa kadar menarş olunmaması primer amonore, önceden menstruasyon olan bir kadında
3 siklüsten fazla amonore olursa sekonder amenore olarak tanımlanır. Primer amenorenin başlıca
nedenleri olarak gonadal disgenezis (kromozal anomalilere bağlıdır ve hipergonadotropik hipogonadizm grubunda sınıflanır) ve fonksiyonel hipotalamik amenore (hipogonadotropik hipogonadizm
grubunda sınıflanır) görülmektedir. Sekonder amenore ile gelen bir kadında öncelikle gebeliğin betahCG düzeyine bakılarak ekarte edilmesi gereklidir. Yine fonksiyonel hipotalamik amenore sekonder amenorenin en sık sebeplerinden biridir. Over disfonksiyonu ve hiperprolaktinemi de önemli
sekonder amenore nedenlerindendir. “Hiperprolaktinemi” her iki cinste de GnRH sekresyonunu
baskılayarak sekonder hipogonadizme neden olur.
Meme gelişimi östrojen etkisini göstermesi bakımından ayırıcı tanıda önemli bir göstergedir. Ayrıca
uterus ve overler gibi internal genital organların görüntüleme yöntemleriyle tespit edilip edilememesi
özellikle kromozom anomalilerine bağlı primer amenore nedenlerinin ayırıcı tanısında yol göstericidir. Her iki cinste de HPG aksın değerlendirilmesinde hikaye ve klinik bulgular tanı ve ayırıcı
tanıda önemli bir yere sahip olmakla birlikte, kesin tanı ve ayırıcı tanı için periferik kandan
yapılan ve aşağıda ana hatlarıyla özetlenen hormonal analizler gereklidir.
3. Tanısal yaklaşım ve dinamik endokrin testler
Bazal hormon düzeyleri
HPG aks hastalıklarının tanısı ve ayırıcı tanısında son yıllarda önerilen ilk yaklaşım bazal gonadotrpinlerin (FSH ve LH) ve hedef organlardan (erkekte testis, kadında over) salgılanan seks steroidlerinin (erkekte testosteron ve kadında östrojen) ölçümü şeklindedir. Klinik pratikte erişkin
hastada HPG hastalıklarının çoğunun tanısı ve primer-sekonder hipogonadizm ayırımı bu şekilde
bazal hormonların ölçümü ile yapılabilmektedir. Bazı özel durumların ayırıcı tanısı dışında, dinamik
testler (özellikle GnRH uyarı testi) günümüzde çok sık kullanılmamaktadır.
** Serum seks steroidleri düzeyleri referans aralığın alt sınırından düşük iken FSH ve/veya LH düzeyleri üst sınırdan yüksek ise primer hipogonadizm (hipergonadotropik hipogonadizm), serum seks
steroidleri düzeyleri referans aralığın alt sınırından düşük iken FSH ve/veya LH düzeyleri normal
referansın alt sınırından düşük veya uyumsuz olarak normal referans aralıkta ise sekonder hipogonadizm (hipogonadotropik hipogonadizm) tanısı konur.
** Klinikte dikkat edilmesi gereken önemli bir nokta gonadotropin ve seks steroid normal değerleri her
iki cinste yaşa, uygulanan laboratuar yöntemine, ve kadınlarda menstrual siklusun evrelerine ve menopoz durumuna göre değişkendir. Bazal hormon yorumları yapılırken bu farklılıklara dikkat edilmelidir.
** Klinik pratikte erkekte seks steroid olarak genellikle total testosteron ölçümü yeterlidir. Diurnal
bir ritmi olduğu için sabah saat 11.00’den önce ölçülmelidir ve tanı mutlaka ikinci bir ölçüm ile
teyit edilmelidir. Ancak seks hormon binding globulin (SHBG) düzeyini etkileyen obezite gibi bir
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
65
hastalık veya ilaç kullanımı hikayesi gibi bir durum var ise serbest testosteron ölçümü de gerekebilir.
** Ayırıcı tanıda önemli olan ve HPG aksı etkileyen “prolaktin ve TSH” serum düzeylerinin her iki
cinste de ilk planda ölçülmesi uygun olur.
** Düzenli menstruasyon olan kadınlarda HPG aksın normal olduğu kabul edilir ve herhangi bir
hormonal ölçüm gerekli değildir.
Dinamik testler
a. GnRH (gonadotrophin releasing hormone) uyarı testi
Testin kullanımı ve yorumlanması
Daha önce de bahsedildiği gibi GnRH testi erişkin hipogonadizmi tanısında çok nadiren kullanılmaktadır. Bazal hormonlarla tanı netleşmediği zaman kullanılabilir. Pediatrik endokrinoloji kliniklerinde en sık puberte prekoks tanısında kullanılmaktadır . Ayrıca sekonder hipognadizm ve gecikmiş
puberte ayırımının yapılamadığı durumlarda GnRH testi kullanılabilir ancak ayrıcı tanıda her zaman yeterli olmayabilir.
GnRH uyarı testinin temel prensibi hipofizdeki gonadotrop hücreleri uyararak rezervi belirlemektedir. GnRH testi ile hipogonadizm tanısı konmaz. Ayrıca bu test HPG aks patolojisinin yerini (özellikle hipofizer veya hipotalamik hasar ayırımını) değerlendirmekte yetersiz kalabilir. Normal yanıt hipogonadizmin hipofizer olmadığını düşündürür ancak reddettirmez çünkü hafif hipogonadotropik
hipogonadizmi olan hastada normal yanıt olabilir. Teste yanıt alınamaması gonadotrop hücrelerde
harabiyeti veya uzun süreli GnRH eksikliğini gösterir. Primer hipogonadizmi olan hastalarda ise aşırı
FSH/LH cevabı gözlenir.
Testin yapılışı ve normal değerler
·
Test insulin hipoglisemi testi ve TRH testi ile kombine edilebilir. Kombine edilmeyecek ise açlık
gerekli değildir. GnRH testinin herhangi bir yan etkisi yoktur ve kontrendikasyon bildirilmemiştir.
·
Test öncesi FSH/LH düzeyi ölçümü için kan alınır (0. dakika) ve 100 mg GnRH iv olarak verilir.
Ardından 30, 60, 90 ve 120. dakikalarda FSH/LH ölçümü için kan alınır.
·
FSH, GnRH uyarısı sonrası LH’dan daha geç ve daha az uyarılır.
·
Normal yanıt: Kadınlarda folliküler fazda LH pikinde bazal değere göre 2 kattan fazla artış (LH
piki > 2 x bazal), FSH piki ise >1.5 x bazal olarak kabul edilmektedir. Erkeklerde ise LH piki >
3-6 x bazal, FSH piki >1.5-2 kat bazal değerler normal yanıt olarak kabul edilmektedir.
b. Klomifen sitrat çekilme testi
Testin kullanımı ve yorumlanması
Klomifen testi rutin uygulamada sık kullanılmayan bir testtir. Klomifen sitrat günümüzde sıklıkla
ovülasyon indüksiyonu için kullanılmaktadır. Klomifen sitrat zayıf östrojenik aktivite sahiptir ve
hipotalamusta anti-östrojenik etki ile endojen östradiolün negatif feedback etkisinin ortadan kalkmasına neden olur. Sonuçta GnRH ve FSH/LH artışı gözlenir. Erkeklerde testis kaynaklı androjenler
feedback kontrolde östradiole dönüşerek etki ettiği için bu test her iki cinste de kullanılabilir.
66
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
Klomifen testi HPG akta özellikle hipofizdeki gonadotrop hücre rezervi konusunda bilgi verir. Bu
nedenle muhtemel gonadotropin eksikliği tanısı olan hastada tanıyı netleştirmek için kullanılabilir.
En sık adolesan dönemde kilo ile ilişkili hipogonadizm ve idiopatik gecikmiş puberte ayırımında
kullanılmaktadır.
LH ve FSH yanıtının olmaması hipofiz veya hipotalamus hasarına bağlı gonadotropin eksikliğini düşündürür. Ağır anorektik kişiler klomifene yanıt vermeyebilir fakat kilo alımı sonrası yanıt normale
geri döner. Bazı kaynaklarda klomifen testine testosteron veya östrojen cevabı bakılması önerilmişse
de, genel yaklaşım seks steroid cevabı bakılmaması yönündedir. Çünkü Klomifen sitrat her iki hormonun serum düzeylerini SHBG’yi etkileyerek yükseltir ve yanlış yorumlara neden olabilir.
Testin yapılışı ve normal değerler
·
Depresif hastalarda kullanılması kontrendikedir. En önemli yan etkisi ilaç kullanırken görme
alanında santral holalar oluşabilir ancak ilaç kesilince düzelir.
·
Test öncesi (0. gün) serum FSH/LH düzeyi ölçümü için kan alınır.
·
Kadında 100 mg/gün dozunda 5 gün (adet gören kadında siklusun 5. günü başlanır) klomifen
sitrat verilir. Erkekte ise 100 mg, günde 2 kez 7-10 gün klomifen sitrat verilir.
·
Testin sonunda tekrar FSH/LH düzeyi ölçümü için kan alınır.
·
Normal yanıt: kadında klomifen alımının 5. gününde FSH/LH düzeylerinin normal referans
değerin üzerine çıkması, erkekte ise ilaç alımından 1 hafta sonra LH düzeyinin bazale göre 2 kat
artması olarak kabul edilir. (erkekte FSH, LH’ya göre daha az artış gösterir)
c. Human Koryonik Gonadotropin (hCG) uyarı testi
Testin kullanımı ve yorumlanması:
hCG, LH benzeri aktivite gösteren glikoprotein yapıda bir homondur. HCG testi erkeklerde özellikle
primer hipogonadizmin ayırıcı tansında halen klinik kullanımı olan bir testtir. Primer hipogonadizm
tanısında yeri yoktur çünkü yukarıda bahsedildiği gibi primer hipogonadizm tanısı bazal hormonal
değerler ile konulabilmektedir. Uygulamasını takiben Leydig hücrelerinde LH reseptörüne bağlanır
ve testosteronun sentezi ve salınımını uyarır.
Genellikle testiküler fonksiyonu değerlendirmek amacıyla bu test uygulanır. En önemli kullanım
yerlerinden birisi anorşi ve kriptorşidizm ayırıcı tanısıdır. Anorşide hCG’ye testosteron cevabı hiç
olmaz, kriptorşidzm de ise subnormal ya da normal yanıt alınabilir. Primer hipogonadizmi olan
erkeklerde test sonrası testosteron yanıtı olmaz , ancak sekonder hipognadizmi olan hastada normal
yanıt beklenir. Ancak uzun süreli sekonder hipoonadizmi olan bir hastada leydig hücrelerinde atrofi
gelişebileceği için kısa süreli hCG uyarısına testosteron yanıtı bir miktar azalmış olabilir, hCG uyarı
süresi uzayınca cevap normale döner. Gonadotropin tedavisi planlanan sekonder hipogonadizmli bir
erkek hastada hCG’ye testosteron yanıtının iyi olması tedavinin uygunluğunun indirekt bir göstergesidir, fakat bu amaçla rutinde her hastaya tedavi öncesi test uygulanması gerekli değildir.
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
67
Testin yapılışı ve normal değerler
Testin yapılış protokolü faklı şekillerde tanımlanmıştır ve en sık kullanılan 2 protokol şu şekildedir:
·
Dört gün boyunca günde 2000-4000 IU hCG i.m. uygulanır. Öncesi ve sonrasında testosteron
düzeyi ölçüm için kan alınır; veya
·
Erişkinlerde 5000IU/1.7 m2 (1500-5000 IU), çocuklarda 100 IU/kg tek doz i.m. olarak uygulanır. Test öncesi, ve hCG’den 72 ve 96 saat sonra serum testosteron düzeyi için kan alınır.
·
Normal yanıt: Bazal serum testosteron düzeyinin en az 2 kat artmasıdır.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
Williams Textbook of Endocrinology, 11th edition, Eds: Kronenberg H.M., Melmed S.
Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology, 8th edition, Eds: Gardner D.
Hipogonadizm Tanı ve Tedavisi, Bolu E., Türkiye Klinikleri J Endocrin-Special Topics, 2011; 4(1): 43-56.
High Risk Of Hypopituitarism after Traumatic Brain Injury: A Prospective Investigation of Anterior Pituitary Function In The Acute Phase and 12 Months after Trauma, Tanriverdi F. et al., J Clin Endocrinol
Metab, 2006; 91: 2105-2111.
5. The Bart’s Endocrine Protocols, Trainer PJ., 1995 (Churchill Livingstone)
68
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
ERKEK HİPOGONADİZMİ
Endokrin cemiyeti erkek hipogonadizmini; hipotalamo – hipofizer –gonadal aksta bir veya daha çok
seviyede bozukluk sonucu testisin fizyolojik düzeyde testosteron sentezleyememesi ve spermatozoa
sayısında azalma ile karakterize bir sendrom olarak belirlemiştir.
AACE (American Association of Clinical Endocrinologists) ve Avrupa androloji ve üroloji derneği farklı şekillerde tanımlamışlardır. Bu nedenle farklı görüşlere göre erkek hipogonadizme bir çok
isimler verilmiştir.
Erkek hipogonadizm de terminoloji
·
Andropoz
·
ADAM (androgen deficiency in the ageing male)
·
Androjen eksikliği sendromu
·
Geç başlayan hipogonadizm (late onset hypogonadism)
·
Erkek menopozu
·
Yaşla birlikte parsiyel androjen düzeyinde azalma (partial androgen decline in the ageing
male=PADAM)
·
Testosteron eksikliği sendromu
Ögonadal bir erkekte testosteron regülasyonu
Androjen, erkekte seksüel fonksiyonun sağlanması ve devamı için gerekli hormondur. Ögonadal erkekte testosteron üretiminin regülasyonu hipotalamo hipofizer gonadal aksa (HPG) dayanır (Şekil1).
Hipotalamustan gonadotropin releasing hormon (GnRH) salgılanır ve ön hipofizden LH ve FSH
salgılatır. LH testisin interstisyel Leydig hücrelerinden testosteron üretimini sağlar, FSH ise spermatagonezi ve sertoli hücre fonksiyonunu uyarır.
Testosteronun %95’ i hipofizer LH ve lokal parakrin faktörlerin etkisi ile testiste sentezlenir. Testosteronun sadece % 1-2’ si dolaşımda serbest halde bulunur. %98-99’u albumine (%40-50) ve
SHBG’ne (%50-60’ı) bağlanır. Testosteron SHBG’ne kuvvetli bağlanır. Serbest fraksiyonu ve albumine bağlı testosteron biyolojik aktivite gösterir. Bu nedenle albumine bağlı testosteron ve serbest
testosteron biyoyararlanımı olan testosteron olarak adlandırılır.
HPG aks negatif feedback mekanizma ile regüle edilir. Testosteron GnRH nın hipotalamustan salınım sıklığını ve amplitüdünü inhibe eder. Ayrıca LH nın hipofizden sekresyonunu inhibe eder. Testisteki Sertoli hücreleri spermatogenezi stimule ederken glukoprotein hormon olan inhibin hormonu
sentezlenir ve inhibin hipofiz üzerine negatif feedback etkilidir, FSH’ nın sekresyonunu inhibe eder.
Testosteron hedef dokuda 5 alfa reduktaz enzimi ile dihidrotestosterona , aromataz enzimi ile estradiole döner. Testosteron ve dihidrotestosteron androjen reseptörüne bağlanarak biyolojik etkilerini
gösterirler. Dihidrotestosteronun %20’si dolaşımda oluşurken %80’ni periferal dokuda testosterondan dönüşür.
69
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
HİPOTALAMUS
GnRH
ÖN HİPOFİZ
FSH
LH
LEYDİG HÜCRELERİ
Sertoli hücrresi
TESTİS
SEMİNÜFER TUBULUS
SPERMATOZOA
TESTOSTERON
Prostat, üreme sistemi ve ciltte 5 alfa reduktaz enzimi vardır. Karaciğerde, yağ dokusunda ve beyinde
aromataz enzimi bulunur.
Androjen seviyesi 40 yaşından itibaren her yıl % 1 azalır ve SHBG ni yaşla birlikte artmakta ve biyoyararlanımı olan testosteronda azalma olmaktadır.
Erkek hipogonadizmi testiküler fonksiyonda anormallikle (primer hipogonadizm) , hipotalamik
veya hipofizer kusura bağlı ( sekonder hipogonadizm) veya androjenin hedef dokusunda yetersizlik
sonucu (androjen insensitivite) oluşabilir.
Primer hipogonadizm düşük testosteron, bozulmuş spermatogenez ve artmış LH ve FSH ile karakterizedir. Bu nedenle hipergonadotropik hipogonadizm olarak da bilinir.
70
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
Sekonder hipogonadizm (hipogonadotropik hipogonadizm) hipotalamus veya hipofizer hastalıklar
sonucu ortaya çıkar ve düşük testosteron ve düşük veya uygunsuz normal LH ve FSH konsantrasyonu ile seyreder. Androjen eksikliği primer ve sekonder olarak klasifiye etmenin klinik önemi vardır
çünkü sekonder hipogonadizm de gonadotropin veya pulsatil GnRH tedavisi ile fertilite mümkündür. Buna karşılık primer testiküler yetersizlikte spontan fertilite mümkün değildir.
Erkek hipogonadizmin nedenleri Tablo 1’de verilmiştir.
Tablo 1. Erkek hipogonadizmin nedenler
Primer hipogonadizm (Testiküler)
· Konjenital anorşizm
· Kriptorşidizm
· Kabakulak orşiti
· Genetik ve gelişimsel durumlar
o Klinefelter sendromu
o Androjen reseptör veya enzim defektleri
o Sertoli cell only sendromu
o Radyoterapi/Kemoterapi
o Testiküler travma
o Otoimmün sendromlar (anti Leydig hücre hastalıkları)
Sekonder hipogonadizm (hipotalamo-hipofizer)
· Genetik durumlar
o Kallmann’s sendromu
o Prader-Willi sendromu
· Hipofizer tümörler, granülomlar, abseler
· Hiperprolaktinemi
· Kranial travma
· Radyoterapi
· İlaçlar (Östrojenler, psikoaktif ilaçlar, metoklopramid, opioidler )
Primer ve sekonder birlikte nedenler
· Yaşlanma
· Alkolizm
· Kronik enfeksiyon (HIV)
· Kortikosteroid tedavisi
· Sistemik hastalıklar
o Karaciğer yetmezliği
o Üremi,
o Orak hücre hastalığı
· Hemokromatozis
· Malnutrisyon
Hipogonadizmde klinik bulgular ve tanı
Hipogonadizm tanısında düşük testosteron konsantrasyonu ile ilişkili bir çok semptom ve bulgu
vardır. Endokrin cemiyeti ve AACE bu konu ile ilgili klavuz hazırlamıştır. Hipogonadizm semptom
ve bulgularından her birini gösteren hastada total testosteron düzeyine bakılması önerilmektedir.
Hipogonadizm semptom ve bulguları
Primer semptomlar
·
·
Libidonun azalması
PDES İinhibitörlerinin erektil disfonksiyonda etkili olmaması
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
·
·
·
71
Depresif mood
Enerjinin azalması, yorgunluk artışı
Osteoporoz veya düşük kemik kitlesi
Düşük testosterona ait diğer semptom ve bulgular
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
Yetersiz seksuel gelişim, önikoidizm, aspermi
Spontan ereksiyonda azalma
Memede rahatsızlık, jinekomasti
Vücut kıllarının azalması (aksiler ve pubik kıllar azalır, tıraş sıklığı azalır)
Çok küçük veya küçülmüş testis (özellikle <5 ml)
Oligospermi veya azospermi nedeni ile baba olma fonksiyonunda azalma
Küçük travmalarda kırık olması, düşük kemik mineral dansitesi
Konsantrasyonda ve hafızada azalma
Uyku bozuklukları, uykusuzluğun artması
Hafif anemi (normokrom normositer)
Vücut yağının artışı, beden kitle indeksinin artışı
Fiziksel aktivite ve iş performansının azalması
Menopoz tipinde sıcak basmaları
Hipogonadizmin Tanısı
Şekil 2’de hipogonadizmin tanısının algoritmi verilmiştir. Hipogonadizm semptom ve bulguları olan
hastanın anamnez ve FM si yapıldıktan sonra sistemik hastalıklar, yeme bozukluğu, aşırı egzersiz,
alkolizm, marihuana ve opiyat kullanımı gibi yaşam tarzı problemleri ekarte edilir. Androjen eksikliği tanısı akut ve subakut hastalıklarda konmamalıdır. Tanıda sabah serum total testosteron düzeyi
ölçülür. Total testosteron en kolay ve en basit ölçümdür. Testosteronun sirkadian salınımı olup en
yüksek değer sabah saatlerindedir, bu nedenle sabah ölçümü önerilir. Testosteron düzeyi ile ilgili
kesin bir düzey olmamakla birlikte endokrin cemiyeti bu düzeyi 300 ng/dl, AACE ise 200 ng/dl yi
düşük limit olarak önermektedir.
Total testosteron; serbest testosteron . SHBG ve albumine bağlı testosteronun toplamını gösterir.
SHBG düzeyi bir çok durumda değişiklik göstermekte olup obezite, diyabetes mellitus, insülin rezistansı, nefrotik sendrom, hipotiroidizm, glukokortikoid kullanımında azalırken, yaşlanma, hepatik
siroz, hipertiroidizm, östrojenler ve HIV enfeksiyonunda SHBG düzeyi artar.
Dolaşımdaki testosteronun % 0.5-3’ü serbest veya bağlı olmayan testosterondur. Biyoyararlanımı
olan testosteron serbest testosteron ile albumine bağlı testosteronu gösterir. Albumine bağlı testosteron doku seviyesinde albuminden ayrılarak etkili olur.
Hipogonadizmde LH ve FSH nın ölçümü defektin hangi seviyede olduğunu göstermede yardımcıdır. Primer testiküler yetersizlikte karyotip analizi yapılarak en sık neden olan Klinefelter sendromu
ekarte edilmiş olur.
Sekonder hipogonadizmde prolaktin düzeyi ile diğer hipofizer hormonların ölçümü, hemokromatozis, hipotalama hipofizer yer işgal eden lezyonlar araştırılır. Serum testosteron düzeyi <150 ng/dl olan
erkeklerde sadece hipofizer faktörler (panhipopituitarizm, hiperprolaktinemi, baş ağrısı, görme alanı
defekti gibi tümör kitle etkisi) araştırılır.
72
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
Hipogonadotropik hipogonadizme neden olan diğer tüm nedenler ekarte edildikten sonra idyopatik
hipogonadotropik hipogonadizm akla gelmelidir.
Semptom ve bulgu +,
anamnez ve FM
Sabah total T ölçülür
Total T< 250 ng/dl
250 <Total T<400
ng/dl
Total T > 400
Sabah total T tekrar
ölçülür ve <250 ng/dl
Serbest T ölçülür
Androjen eksikliği
ekarte edilir.
Hipogonadizm
Düşük total T ve /veya
Serbest T, LH ve FSH ölçülür
Yüksek LH ve FSH
Düşük veya uygunsuz
normal LH ve FSH
Primer testiküler
yetersizlik
Sekonder hipogonadizm
Şekil 2.
Hipogonadizmde Tedavi
Genç hipogonad erkekte testosteron tedavisinin hem yan etkileri daha az hem de faydalı etkileri çok
daha fazladır.
Testosteron tedavisi ile spontan seksüel düşünce ve fantezi sıklığında artış, erotik uyarılara yanıtta düzelme, nokturnal penil ereksiyon sıkığında ve süresinde artış gözlenir. Hipogonadal erkekte testosteron
tedavisi ile görsel erotik uyarılara cevapta ve orgazm sıklığında değişiklik olmaz ancak ejekülat volümünde artış olur. Pozitif mood da artış olurken, negatif mood da azalma gözlenir. İnsülin sensitivitesini
artırdığına dair çalışmalar vardır. Yağsız kas kitlesinde ve kemik yoğunluğunda artışa neden olur.
Testosteron tedavisinin potansiyel yan etkileri
·
Testosteron tedavisine ait kanıta dayalı yan etkiler
o Eritrositozis
o Akne ve ciltte yağlanma
o Subklinik prostat kanser tespiti
o Metastatik prostat kanserinde büyüme
o Sperm üretiminde ve fertilitede azalma
·
Sık olmayan yan etkiler
o Jinekomasti
o Meme kanserinin büyümesi
o Obstruktif uyku apnesinin kötüleşmesi.
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
·
73
Formülasyona spesifik yan etkiler
o Testosteron enantate , cypionate veya undeconat
§ Mood ve libidoda fluktuasyon
§ Enjeksiyon yerinde ağrı
§ Özellikle yaşlı hastalarda ciddi eritrositozis
o Transdermal patch
§ Uygulama yerinde cilt reaksiyonu
o Transdermal gel
§ Partnere geçiş
§ Ciltte irritasyon
o Buccal testosteron
§ Tad alma duyusunda değişme
§ Diş eti irritasyonu
o Pellet inplantı
§ Enfeksiyon ve pelletten dışarı çıkma
o Oral tablet
§ Karaciğer ve kolesterol üzerine etki.
Hipogonad erkekte testosteron tedavisi kontrendikasyonları
·
Prostat kanseri
·
Meme kanseri
·
Hematokritin > % 50
·
Ciddi alt üriner sistem semptomlarının olması
·
Prostat nodülü olan erkeklerde ürolojik muayene sonrası testosteron tedavisi düşünülür.
·
Kontrol altında olmayan konjestif kalp yetmezliği
·
Miyokard infarktüsü, akut koroner olaylar, koroner revaskularizasyon posedürü
·
Tedavi edilmemiş ciddi obstruktif uyku apnesi
Testosteron tedavisi prostat kanseri olan grupta kontrendike olarak bilinirse de lokalize prostat Ca
olup radikal prostatektomi olan ve PSA düzeyi 2 yıl boyunda ölçülemez düzeyde olan gruba verilmiş
ve rekurrens çok düşük oranda tespit edilmiştir. Yine de bu konu ile ilgili randomize çalışma olmayıp
prostat Ca sı olan hastaya testosteron tedavisi önerilmemektedir.
Testosteron tedavisi alan hastanın takibi
·
Hasta yan etkileri açısından önce 3-6 aylık aralıklarla daha sonra yıllık takip edilir.
·
Tedavide hedef testosteron düzeyinin normal aralığın ortasında olması hedeflenir
o Enjektabl testosteron enantat veya cypionate alan hastanın serum testosteron düzeyi her iki
enjeksiyonun ortasında ölçülür. Eğer testosteron düzeyi > 700 ng/dl (24.5 nmol/L) veya
<400 ng/dl (14.1 nmol/L) ise doz ayarı tekrar yapılır.
o Transdermal patch kullanan hastanın testosteron düzeyi patch uygulamasından 3-12 hafta
sonra bakılır. Testosteron düzeyi normal düzeyde olacak şekilde ayarlanır.
74
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
Testosteron (T) formulasyonlarının klinik farmakolojisi
Formülasyon
Rejim
Farmakokinetik profil
DHT ve E2
T enantate
150-200 mg/2 haftada
bir veya 75-100 mg/hf
Enjeksiyon sonrası serum
T düzeyi suprafizyolojik
düzeye çıkar, doz intervali
sonunda hipogonadal
düzeye iner
T:DHT ve T:E2 oranı
değişmez.
%1 transdermal
gel
5-10 gr T gel , her gün
50-100 mg T uygulanır.
Serum T ve E2 düzeyini
fizyolojik düzeyde tutar.
Serum DHT düzeyi artar,
DHT:T oranı sağlıklı
ögonadal erkeklerden daha
yüksek düzeye çıkar.
Transdermal T
patch
1 veya 2 patch , 5-10 mg
T her gün uygulanır.
Serum T, DHT ve E2
düzeyini fizyolojik
aralıkta tutar.
T:DHT ve T: E2 oranını
fizyolojik düzeyde tutar
Buccal T tablet
30 mg kontrollü
salınım tab günde 2 kez
kullanılır
Buccal mukozadan emilir.
Serum T ve DHT nu
normalize eder.
T pellet
3-6 pellet SC inplante
edilir
Serum T 1. ayda pik
yapar ve 3-6 ayda normal
aralığa iner.
T:DHT ve T:E2 oranı
değişmez
17 α metil T
17 α alkile formu
potansiyel karaciğer
toksisitesi nedeni ile
kullanılmamalıdır.
Oral aktifdir.
Oral T
undeconate
Yemeklerle birlikte
günde 2-3 kez 40-80 mg
kullanılır.
T düzeyi normal düzeyde
tutulur.
DHT:T oranı artar.
Enjectable
uzun etkili T
undeconate
1000 mg IM ve 6 hafta
sonra tekrarlanır ve daha
sonra 10-14 haftada bir
uygulanır.
T düzeyi normal düzeyde
tutulur
DHT ve E2 düzeyi
T düzeyi ile birlikte
artar.T:DHT ve T:E2 oranı
değişmez.
Adheziv matrix
patch T
2X60 cm2 patch 4.8
mg/gün T sağlar.
Serum T, DHT ve E2 yi
fizyolojik aralıkta tutar.
T:DHT ve T:E2 oranı
fizyolojik düzeyde tutar.
o Buccal testosteron kullananlarda testosteron düzeyi hemen uygulamadan sonra ölçülmelidir.
o Transdermal jel kullananlarda testosteron düzeyi her an bakılabilir ve normal düzeyde tutulmalıdır.
o Testosteron pellet kullanan hastanın testosteron düzeyine doz aralığının sonunda bakılır. Pellet sayısı ve/veya doz intervali serum testosteron düzeyi normal olacak şekilde ayarlanır.
o Oral testosteron undeconate kullanımında testosteron monütorizasyonu alımdan 3-5 saat
sonra yapılır.
o Enjektabl testosteron undeconat kullanımında serum testosteron düzeyi her enjeksiyon öncesi ölçümlenir ve normal aralıkta tutulur.
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
75
·
Hematokrit değerine 3. ve 6. ayda , daha sonra yılda bir bakılır ve %54 üzerinde olursa tedavi
hematokrit değeri güvenli aralığa inene dek sonlanır. Hastalar hipoksi, ve uyku apnesi açısından
sorgulanır.
·
KMD ölçümü osteoporozu veya küçük travma fraktürü olan hastada tedavinin 1-2. yılında yapılr.
·
40 yaş veya üstündeki hastalarda PSA ölçümü 0.6 ng/ml üzerinde ise , rektal tuşe yapılır. PSA
düzeyi 3-6 . aylarda ölçülür. Daha sonra prostat kanser tarama kılavuzuna göre davranılır.
·
12. ayda serum PSA konsantrasyonundaki artış >1.4 ng/ml ve FM de prostata anormallik varsa
üroloji konsültasyonu istenir.
·
Her vizitte tedavi protokolü ile ilgili spesifik yan etkiler açısından hasta gözden geçirilir.
Kaynaklar
1. Dandona P, Rosenberg MT. A practical guide to male hypogonadism in the primary care setting. Int Clin
Pract may 2010, 64 (6); 682-696.
2. Bhasin B, Glein R et al. Testosteron therapy in men with androgen deficiency syndromes: An Endocrine
society clinical practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab , June 2010, 95(6), 2536-2559.
3. Bhasin S, Basaria S. Diagnosis and treatment of hypogonadism in men. Best practice & Research Clinical
Endocrinology and Metabolism 2011, 25, 251-270
4. Bhasin S. Williams Texbook of Endocrinology, 11th edition. Androgen deficiency syndromes. 2008, 653670.
5. Arianayagam R. Androgen deficiency in the aging man. Australian family physian vol 39, no: 10, october
2010.
6. Barkin J. Erectil dysfunction and hypogonadism. Can J urol 2011, apr, 18, suply 2-7
7. Basil N, Morley JE. Late –life onset hypogonadism : a review. Clin Geriatr MED, 2010, May, 26 (2), 197222.
8. Robert I. McLachan. Certainly More Guidelines than rules. J Clin Endocrinol Metab, june 2010, 95 (6):
2610-2613.
9. Krausz C. Le infertility: Pathogenesis and clinical diagnosis.Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2011
apr 25 (2) 271-285.
10. Wu FC, Tajar A et al. Identifıcation of late onset hypogonadism in middle aged and elderly men. The New
England journal of medicine. 2010. 363, 2, 123-135.
11. Umbas R, Sugiono M. Testosteron replacement therapy in prostate cancer. Acta Med Indones Inter Med ,
2010; 42 (3): 171-175
76
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
ANDROJEN YETMEZLİĞİ DÜŞÜNÜLEN ERKEK OLGUNUN TANI VE
DEĞERLENDİRMESİ
1.1 Androjen yetmezliği tanısı uygun semptom ve bulgular ile uyumlu düşük testosteron düzeyleri
varlığında yapılmalıdır. Tablodaki yakınmaları olanlarda serum testosteron düzeyleri bakılmalıdır.
Tablo 1. Erkeklerde androjen yetmezliği düşündürecek semptom ve bulgular
A. Özgün semptom ve bulgular
İnkomple veya gecikmiş seksüel gelişim, önokoidizm
Libido ve seksüel aktivite azalması,
Spontan ereksiyon azalması
Jinekomasti, memede huzursuzluk
Vücut kıllanmasında (aksiler ve pubik), traş olma sıklığında azalma,
Küçük veya küçülmüş testis (<5 ml),
Çocuk sahibi olamama, sperm yokluğu veya düşüklüğü,
Boy kısalması, düşük travmalı fraktür, kemik mineral yoğunluğunda azalma,
Ateş basması, terleme.
B. Daha az özgünlükteki semptom ve bulgular
Gücünde, motivasyonun da, kendine güvende azalma,
Kendini kötü hissetme, depresif düşünce ve distimia,
Konsantrasyon ve hafıza zayıflığı,
Uyku bozukluğu, uyuklamada artış,
Hafif anemi(kadın değerlerine yakın normokrom normositer),
Kas gücü ve kitlesinde azalma,
Beden kitle indeksi ve yağ kitlesinde artış,
Fiziksel veya çalışma performansında azalma.
Sabah total testosteron düzeyi uygun yöntemler ile ölçülmelidir. Tanı tekrarlanan ölçümler ile teyid
edilmelidir. SHBG düzeyinde değişikliğe yol açan hastalıkları olanlarda veya alt limitlere yakın total
testosteron düzeyi nedeniyle tanı da tereddüt edilen olgularda serbest testosteron düzeyleri ölçülmelidir.
Androjen yetmezliği araştırmaları akut veya subakut hastalık dönemlerinde yapılmamalıdır.
Androjen yetmezliği tanısı kondu ise olgudan serum LH ve FSH düzeyleri istenerek primer ve sekonder hipogonadizm ayırıcı tanısı yapılmalıdır.
Sekonder hipogonadizmde hipotalamik veya hipofizer ayırıcı tanısı için serum PRL ve demis saturasyonu ile hipofiz fonksiyonunun değerlendirecek testler ile hipofiz MR’ı istenmelidir.
Primer yetmezlik düşünülen olgularda özellikle testis volümü 6 ml den düşük olanlarda mutlaka
karyotip analizleri ile Klinefelter Sendromu ekarte edilmelidir.
Düşük travmalı fraktürü olanlarda ve şiddetli androjen yetmezliği olanlarda DXA ile kemik mineral
yoğunluğu ölçülmelidir.
Genel popülasyonda androjen yetmezliği taraması önerilmemektedir.
Aşağıdaki durumlarda ise düşük testosteron düzeyleri kuvvetle muhtemel olması nedeniyle serum
total testosteron düzeyleri istenmelidir:
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
77
Hipofiz kitlesi, hipofiz bölgesine radyoterapi veya sella bölgesinin diğer hastalıkları
Testosteron yapım veya metabolizmasını etkileyecek ilaçlar ile yapılan tedaviler( Örn: glukokortikoid
ve Opioidler)
HIV’a bağlı kilo kaybı
Son dönem böbrek yetmezliği ve devam eden hemodiyaliz tedavisi,
Orta düzeyden- ilewri düzeye kronik obstrüktif akciğer hastalığı,
Osteoporoz veya düşük travmalı fraktür özellikle genç erkeklerde
Tip 2 diabetes mellitus.
Tanı
Adolesanlarda testosteron genellikle normalin alt sınırlarında veya daha da düşüktür. Normalin üzerindeki FSH ve/veya LH yükseklikleri primer hipogonadizmi, düşük veya uyumsuz olarak normal
saptanması sekonder hipogonadizmi düşündürmelidir.
Serum total testosteron ölçümü en önemli testtir. SHBG değişikliğine yol açan bir başka hastalık var
ise (obezite gibi) serbest testosterone ölçülebilir. Total testosteronun genç erkeklerde saat 08.00’de
en yüksek iken saat 20.00’de yaklaşık olarak %70 azalma gösteren diurnal bir ritmi olduğundan kan
örneğinin sabah saatlerinde saat 11.00’den önce kan örneği verilmelidir.
Serum FSH ve LH konsantrasyonları hipogonadizmin primer mi sekonder mi olduğunu ortaya
koyacaktır. GnRH uyarı testi pitüiter hipotalamik hastalık ayırıcı tanısını tam ortaya koyamaz. hCG
78
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
uyarı testi ise özellikle testislerin fonksiyon görüp göremeyeceği ve tedavinin gonadotropinler ile
yapılabileceğini göstermesi nedeniyle sekonder hipogonadizmde önemli yeri olan bir testtir.
Klinefelter sendromu tanısın da periferik lökosit karyotiplemesi, sekonder hipogonadizm düşünülen
hastalarda sella ve hipotalamik bölgenin magnetik rezonans görüntülemesi yapılmalıdır.
Özellikle erişkinlerde gözlenen hipogonadizmde spermiyogram ile hastanın değerlendirilmesi unutulmamalıdır.
Tedavi
Prepubertal ve yetişkin hipogonadizminde tedavinin hedefleri;
·
Seksüel fonksiyon, libido, sağlık durumu ve davranışının iyileştirilmesi
·
Virilizasyonun sağlanması ve sürdürülmesi
·
Kemik dansitesinin artırılması ve osteoporozun önlenmesi
·
Gelecekteki kardiyovasküler hastalık riskini azaltmak
·
Fertiliteyi sağlamak olmalıdır.
79
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
Ülkemizdeki testosteron preparatları
İLAÇLAR
Doz
Yan Etkiler
Testosteron undecanoate (Virigen)
40 mg kaps. 3-4/gün/PO
Hepatik yan etkiler, androjen yanıtı
zayıf
Testosteron (Testogel transdermal
jel)
50 mg/5gr. 1-2 kez/gün
Partnere geçiş riski,
Testosteron propiyonat 30mg
Testosteron fenpropionat 60mg
Testosteron izokaproat60mg,
Testosteron dekanoat 100 mg
(Sustanon 250)
2-4 haftda bir İM
Farmakokinetiği fizyolojik değil,
ucuz
Testosteron undecanoate (Nebido)
250mg/ml /4 ml (1000 mg)
8-12 haf. bir İM
İnjeksiyonlar ağrılı, farmakokinetiği
fizyolojik değil
Metiltestosterone (Afro tb.)
25mg. Tb x2-3 kez/gün
Lokal reaksiyonu, partnere geçiş
Androjen eksikliğinde gonadotropin tedavisi
•
Başlangıç hCG rejimi genellikle bir haftada 2-3 kez İM. Uygulanan 1000-2000 İÜ dür.
•
Klinik yanıt takip edilir ve T düzeyleri her 2-3 ayda bir ölçülür.
•
hCG’nin T’na üstünlüğü bazı erkekler için önemli olabilen testiküler büyümenin uyarılmasıdır.
•
hCG kullanımı T düzeylerinin daha büyük oranda stabilizasyonuna ve hipogonadal semptomlarda daha az dalgalanmalara da neden olabilir.
•
İlave olarak hCG tedavisi spermatogenezin başlaması için yeterli intratestiküler T’nun uyarımı
için gereklidir.
•
hCG’nin dezavantajları daha sık enjeksiyonlardır.
•
Göreceli olarak fiyatları ucuzlamış olan bu preparatlardaki son yıllardaki en önemli problem ise
bu ilaçların temininde yaşanan güçlüklerdir.
Spermatogenezin uyarımı için gonadotropin tedavisi :
•
Prepubertal Hipogonadotropik hipogonadizmde
•
Kısmi gonadotropin eksikliği olan veya peripubertal hCG ile stimüle olan erkeklerde hCG tedavisi tek başına sperm üretimini başlatabilir,
•
Fertilite sperm sayısı fertil olduğunu düşündüren değerlerden çok aşağı olduğunda da mümkündür.
•
hCG ile tedavi genellikle 1000-2000 İÜ, 2-3 /hafta olarak başla, T aylık takip et-doz ayarla
•
Sperm sayısı da bir yıllık period boyunca aralarla ölç.
•
Tek başına yeterli olabilir.
80
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
•
Başlangıç testis volümü başarıda etkendir.
•
hCG 6-12 ay kullandıktan sonra hMG (FSH) ekle,
•
Çalışmalar kombine pürifiye FSH ve T’nun LH veya hCG olmaksızın gerçek hipogonadotropik
erkeklerde spermatogenezi stimüle edemeyeceğini gösterdi.
•
Eğer spermatogenez hCG veya LH ile tedavinin 6-12. ayları sonuna kadar başlamazsa hCG enjeksiyonları ile birlikte haftada 3 kez İM. 75 İÜ dozda FSH preperatları başlanmalıdır.
•
6 ay sonra doz, diğer 6 ay için haftada üç kez İM. 150 İÜ ‘ye artırılmalıdır.
•
Tedavi rejimi, hamilelik oluşursa takip eden potansiyel hamilelikler için spermatogenezin devamını sağlamak için sadece hCG’e ile değiştirilmelidir.
•
hCG’ye karşı antikorlar oluşabilir ve tedaviye yanıtı önler.
•
hLH seçilmiş hastalarda kullanılabilir.
Takip
Testosteron replasman tedavisinin takibinde tavsiyeler:
Başlangıç -Tavsiyeler
Miksiyon hikayesini sorgula veya standart sorgulama yap, Uyku apnesi hikayesi sorgula,
Dijital rektal muayene yap
Bazal testosteron , PSA ve Hb, Hct seviyelerini ölç,
PSA seviyeleri 4ng/ml den yüksek veya dijital rektal muayene anormal ise prostat biyopsisi uygula
Takip-Tavsiyeler
Suboptimal cevap varsa ilk 1-2 ay doz ayarlaması için iyi değerlendirme yap
İlk yılda 6 ayda bir sonra yıllık kontrol testleri tekrarla
Üriner semptomları değerlendir, jinekomasti ve uyku apnesinde artışı değerlendir.
Dijital rektal değerlendirme yap,
Testosteron , PSA ve Hb, Hct seviyelerini ölç,
Dijital rektal muayenede değişiklik varsa ve PSA da anlamlı artış varsa prostat biyopsisi uygula.
81
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
KONJENİTAL ADRENAL HİPERPLAZİ
Konjenital adrenal hiperplazi (KAH), bozulmuş kortizol senteziyle karakterize otozomal resesif geçişli bir hastalıklar grubudur. İnsidansı 1/10000-1/20000 dir. 21 hidroksilaz eksikliğinde ve 11 beta
hidroksilaz (CYP11B1) eksikliğinde virilizasyon oluşurken, 3 beta hidroksisteroid dehidrogenaz tip
2, 17 alfa hidroksilaz (CYP17) eksikliğinde kortizol ve seks steroidleri blokoja uğrar.KAH ın en yaygın formu CYP21A2 genindeki mutasyon nedeniyle olanıdır. Bu gen adrenal steroid 21 hidroksilaz
enzimini (P450c21) kodlar. Bu enzim 17 alfa hidroksiprogesteronu, 11 deoksikoritozole ve progesteronu da deoksikortikosterona dönüştürür. Bu maddeler sırasıyla kortizol ve aldosteronun öncülüdür.
Bu enzimin defekti KAH ın yaklaşık %95 inden sorumludur. Kortizol sentezinin blokajı ACTH
salınmasına yol açar ve adrenal korteks ACTH ile uyarılır. Böylece kortizol öncüllerinin birikimi ve
seks hormon biyosentezinde farklı yöne kayma meydana gelir.
21 hidroksilaz eksikliğinin tipleri, klinik özellikleri ve laboratuar özellikleri Tablo 1’de gösterilmiştir.
Tablo 1. 21 hidroksilaz eksikliğinin klinik ve laboratuar özellikleri
fenotip
özellik
Klasik Tuz kaybettirici
Klasik basit virilizan
Non-klasik form
Tanı yaşı
Erkek: doğum- 6 ay
Dişi: doğum -1 ay
Erkek: 1,5-4 yaş
Dişi: doğum -2 yıl
Erkek: çocuk-erişkin
Dişi: çocuk erişkin
Genitalya
Erkek: normal
Dişi: ambigus genitalya
Erkek: normal
Dişi: ambigus genitalya
Erkek: normal
Dişi: ambigus+kliteromegali
Aldosteron
düşük
Normal
normal
Renin
yüksek
Yüksek olabilir
normal
Kortizol
düşük
düşük
normal
17 oh
progesteron
>20 ng/mL
>10-20 ng/mL
1,5-10 ng/mL
Testosteron
Erkek: sadece pübertede
yüksek
Dişi: yüksek
Erkek: sadece
pübertede yüksek
Dişi: yüksek
Erkek: sadece pubertede değişik
derecelerdeyüksek
Dişi: değişik decelerde yüksek
tedavi
Glukokortikoid+minera
lokortikoid +sodyum
Glukokortikoid+miner
alokortikoid
Semptomatikse Glukokortikoid
Yeni doğan kızlarda klasik yada ciddi virilizan KAH’ın ana görünümü genital belirsizliktir. Eğer
hastalık tanınmazsa ve tedavi edilmezse hem kız hem de erkek çocukta postnatal hızlı büyüme ve
seksüel prekoksisiteye gider veya ciddi enzim defekti olanlarda neonatal tuz kaybı ve ölüm oluşabilir.
Klasik KAH’lıların yaklaşık %75’i tuz kaybettiren aldosteron eksikliği nedeniyle tonus kaybı ve potansiyel şok geliştirme eğilimindedirler. Klasik tuz kaybettiren ve basit virilizan KAH’ a ek olarak
hafif non-klasik form vardır.Bunlar değişken derecelerde post natal anormallik gösteren fakat bazen
de tamamen asemptomatik olabilen bir grubu oluşturur.
Non-klasik KAH lı hastalarda hafif subklinik kortizol sentezi bozukluğu genelde addison krizine yol
82
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
açmaz. KAH’ın tipleri içinde non-klasik form daha sık görülür ( genel popülasyonda %0,1-0,2).
Hastalığın ciddiyeti gendeki alel varyasyonunun varlığıyla koreledir. Farklı bireylerdeki genotipleme kromozom 6p21.3 deki CYP21A2 geninde bilinen 100 den fazla mutasyon nedeniyledir. Fakat
enzim aktivitesini tahrip edecek kuvvetteki büyük delesyonlar ve splicing mutasyonlar klasik KAH
allellerinin yaklaşık %50 sini kapsar.
Enzim fonksiyonunun yaklaşık %1-2 sini sağlayan ekson- 4 deki nonkonservatif aminodesteği (ıle172Asn) basit virilizan KAH ile ilişkilidir. Enzim fonksiyonun %20-50 sini sağlayan ekson -7 deki
nokta mutasyonu (Val281Leu) mutasyonu non-klasik KAH allellerinin yaklaşık %70 inden sorumludur. Birçok hasta iki veya daha fazla farklı CYP21A2 allel mutasyonu ile heterozigot olduğu için
geniş bir fenotip spektrumu gözlenebilir.
Non-klasik KAH da düzensiz mensi ve aknesi olan adelosan hastalarda semptomlar glukokortikoid
tedavi ile genelde 3 ayda normale döner. Oysaki hirsutizmin remisyonunu elde etmek glukokortikoid monoterapisi ile daha zordur. Diğer androjenik hastalıklarda olduğu gibi hirsutizmin tedavisinde
oral kontraseptif ve /veya antiandrojen desteği ile daha iyi sonuç alınmaktadır.
Normal kadın ve erkeklerin yaklaşık %1-4 ünde adrenal bezde kitle tespit edilmektedir. Otopsi
örneklerindeki adrenal kitle prevalansı yaşla birlikte artmaktadır ( genç erişkinde %0,2 iken ,70 yaş
üzerinde %7 dir ).Özellikle yetersiz glukokortikoid tedavisi alan KAH lı erişkinlerde CT görüntülemelerde bening adrenal kitlelerin prevalansı yüksek gözlenmiştir. Erişkin KAH lı hastalarda adrenal
karsinom son derece nadirdir. Dolayısıyla KAH lı hastalarda rutin adrenal görüntülemeyi önermek
için yetersiz veri vardır. Eğer KAH a sahip olduğu bilinmeyen bir hastada adrenal insidentiloma
tespit edilirse KAH ın tüm formları uygun testlerle taranmalıdır. 2-18 yaş arasındaki klasik KAH lı
erkeklerde testiküler adrenal kitlelerin prevalansı %21-28 dir. Fakat non-klasik KAH lı hastalar için
böyle bir veri yoktur. Testiküler adrenal rest tümörler genelde iyi huyludur ve sıkça suboptimal tedavi
ile ilişkilidir ve bunların sıklığının glukokortikoid tedavinin yeterli miktarda verilmesiyle azaldığı
saptanmıştır. KAH lı çocuklarda testiküler kitleler genelde bilateral ve 2 cm den küçük olduğundan
elle palpe edilmesi zordur. Bu yüzden USG ile tetkikleri uygun olur. Yetersiz tedavi edilen klasik
KAH lı kadınlarda irregüler menstrüel siklus sıktır. Non-klasik KAH da menstrüel düzensizlik tipik
olarak önde gelen bulgulardan biridir. İyi kontrollü KAH lılarda ise irregüler menstrüasyonun Polikistik Over Sendromu kaynaklı olabileceği de hatırlanmalıdır. Bu bireylerde hiperandrojenizm ve
menstrüel düzensizlik için ilave oral kontraseptif (OKS) tedavisinin faydası görülebilir.
Erişkinde non-klasik KAH tanısı sabahın erken saatlerinde 17 alfa hidroksiprogesteron bakılarak
ve gerektiğinde kısa ACTH stimulasyon testi ile konfirme edilmesi yoluyla konulmaktadır. Bazal
foliküler faz erken sabah 17 alfa hidroksiprogesteron testi KAH tespitinde kullanılabilir fakat normal
kesme değerleri kullanılan laboratuar yöntemlerine bağlı olarak 200-400 ng/dl arasında değişir.
Konjenital Adrenal Hiperplazi’nin Tedavisi
Önemli derecede hiperandrojenizmi ve infertilite problemi olanların tedavisi önerilmektedir.
Non-klasik KAH lı erkeklerde günlük glukokortikoid verilmesi önerilmez. Non-klasik KAH ın değişik tedavi seçenekleri ile ilgili randomize ve kontrollü yayınlanmış bir çalışma yoktur. Fakat günlük
0,25 mg deksametazon uygulanmasının aknenin ve düzensiz mensin düzeltilmesinde 3 ay içinde etkili olabildiği hirsutizm için ise bu sürenin 30 aya kadar uzadığı gözlenmiştir. Klasik KAH da fertilite
azalmasına rağmen non-klasik KAH lı kadınlarda glukokortikoid tedavisinin hastanın gebe kalması
için gerekli olmadığı düşünülmektedir. Klasik KAH lı tedavi edilmemiş veya yetersiz alan kadınlarda
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
83
spontan abortus daha sık bulunmuştur. Sınırlı veriler ışığında tüm non-klasik KAH lı kadınlarda
glukokortikoid tedavinin gerekliliği hakkında sonuca varmak zor olsa da infertil veya düşük öyküsü
olan non-klasik KAH lı kadınlarda glukokortikoid tedavinin faydası olabilir.
Testiküler adrenal rest tümörler klasik KAH lılarda sık ancak non-klasik KAH lılarda nadirdir. Bu
nedenle non-klasik KAH lı erkeklerde bu amaçla glukokortikoid tedavi verilmemelidir. Non-klasik
KAH da klinik olarak belirgin kortizol defekti yoktur. Ciddi stres sırasında daha önceden tedavi
verilmemiş hastalara glukokortikoid tedavi ancak ACTH uyarı testinde bozukluk varsa verilmelidir.
Klasik KAH lı hastalarda kadınlarda hiperandrojenizm, ses değişiklikleri ve infertilite varlığında,
erkeklerde ise testiküler adrenal tümör varlığında hidrokortizon yada uzun etkili glukokortikoidlerle
tedavi önerilir. Klasik KAH lı hastalarda her iki cinste adrenal kortikal yetmezliğin semptomlarından
kaçınmak için tedavi verilir. Bununla birlikte glukokortikoidlerle aşırı tedavi cushingoid görünüm,
mineralokortikoidlerle tedavi ise hipertansiyona neden olabilir.
Erişkin KAH lıların glukokortikoid tedavi dozları için Avrupa pediatrik endokrinologlarının %36 sı
hidrokortizonu ortalama 13,75 mg/m2 dozda, %14 ü prednizolon u ortalama 4,75 mg/gün ve %33
ü de deksametazonu ortalama 0,5 mg/gün dozunda kullanmaktadır. Çocuklarda tercih edilmeyen
uzun etkili glukokortikoidler erişkinde kullanılabilmektedir.
Glukokortikoidlerle aşırı tedavi osteoporoza yol açabilir. Osteopeni veya osteoporozun ciddiyeti
KAH ın fenotipi veya genotipi ile ilişkili değildir ve muhtemelen aşırı tedavi ile ilişkilidir. Gestasyonel diyabet KAH lı kadınlarda kontrol grubuna göre artmış olarak bulunur. Genç kızlarda hiperandrojenik semptomların kontrolü antiandrojenik ilaçlar ve OKS gibi ek tadaviler gerektirebilir.
İnfant ve çocuklarda olduğu gibi erişkinlerde de fludrokortizonun optimal dozu net olarak belli
değildir. Mineralokortikoid ihtiyacı yaş ile azalır. Çünkü serum aldosteronu yaşla yükselir ve renal
mineralokortikoid reseptör mRNA sı doğumda düşüktür ve yaşla artar. Mineralokortikoid ve /veya
tuz desteğinin derecesi kan basıncı ve kandaki renin ölçümü ile izlenmelidlir.
Takip
Glukokortikoid ve mineralokortikoid monitörizasyonu en az yılda bir defa fizik muayene ve hormon
ölçümleri ile yapılmalıdır. Erişkin KAH lı hastalarda glukokortikoid desteği virilizasyonun baskılanmasını ve menstrüal bozukluğun düzelmesini hedeflemelidir. Erkekler de ise testislerdeki adrenal rest
tümörün süpresyonu tedavinin amacıdır. Yine her iki cinste gonadotropin sekresyonundaki düzensizliğin giderilmesi de bir diğer amaçtır. Aşırı tedavi cushingoid semptomlara yol açarken yetersiz
tedavi ise adrenal yetersizlik benzeri semptomlara yol açar. Erişkin KAH lı hastalarda glukokortikoid
monitörizasyonun esasları çocuklardaki gibidir. 17 alfa hidroksi progesteron ve androstenedionun tedavi ile olması gereken optimal düzeyleri tanımlanmamıştır. Testesteron düzeyleri erkeklerde normal
olarak adrenal fonksiyondan ziyade gonadal fonksiyonları gösterdiğinden tedavinin takibinde değeri
yoktur. 17 alfa hidroksi progesteron gece yükselebilir dolayısıyla mutlaka sabah ki düzeyi ölçülmelidir. Dolayısıyla tükürükte 17 alfa hidroksiprogesteronun evde monitörizasyonuyla ölçülmesi daha
fazla bilgi verici olabilir. Testislerde büyük adrenal kitlesi olan erkeklerde zayıf leyding hücre fonksiyonu sebebiyle düşük sabah testesteron düzeyleri olabilir. KAH kadınlar sıklıkla aşırı kiloludur ve
kardiyovasküler risk faktörlerine sahiptir. 30 yaş üstü KAH lı kadınlarda bel/kalça oranı kontrollere
göre daha fazladır.
KAH lılarda en belirgin metabolik anormallik gestasyonel diyabet olup prevelansı %20 dir.
84
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
Genetik Danışma
KAH lı çocuk doğuran ebeveynlere ve adelosandan erişkine geçen hastalara genetik danışma verilmelidir. KAH otozomal resesif bir hatalıktır. Klasik KAH lının 1/120 olasıkla klasik KAH lı bir çocuğu
olacaktır. KAH lı kardeşler genellikle benzer semptomlar ve virilizasyon derecesine sahiptirler. KAH
lının kardeşinde %25 olasılıkla KAH olacaktır ve %50 oranında da asemptomatik taşıyıcılık olasılığı
vardır. Non-klasik KAH lıların ise yaklaşık 2/3 ünde heterozigotluk vardır. Bunlar bir klasik KAH a
birde non-klasik KAH a neden olacak allel taşırlar ve burada hafif mutasyon fenotipi belirler dolayısıyla non-klasik KAH lı bir çiftin klasik KAH lı bir çocuk doğurma riski 1/240 dır. Genetik danışma
gelecekte çocuk sahibi olmak isteyenler için önemlidir. KAH lı erkeklerde testiküler adrenal rest tümör varlığı yaşla birlikte artar ve fertiliteyi bozabilir. Tespit edilmemiş adrenal rest tümörler büyüyerek seminifer tubulleri tıkayıp infertiliteye yol açabilirler. Bu tümörler steroid tedavisine yanıt vermez
ise testis koruyucu cerrahi yaklaşım gerekir. Ancak bu durumda fertilite belirsiz olduğundan semen
sprem bankasında koruma altına alınmalıdır. Eğer yeterli dozda glukokortikoid verilmezse fertilite
adrenal steroidler tarafından gonodotropin sekresyonunun süpresyonu nedeniyle de bozulabilir.
Gebelikte Konjenital Adrenal Hiperplazi
Gebelik ve doğum oranları KAH lılarda düşüktür. KAH lı kadından doğan çocuk sayısı KAH genotipi ile ilişkilidir. Gebelik sırasında seks hormonu bağlayan globulin ve kortizol bağlayan globulinler
arttığı için gebelik boyunca androjen ve kortizol düzeyleri artar. Bağlayıcı globulinlerin yüksek miktarı ve plasental aromatizasyon tipik olarak fetüsü maternal androjenlerin virilizan etkisinden korur.
Maternal 17 alfa hidroksiprogesteron gebelikte yüksek olduğundan tedavinin monitörizasyonunda
kullanılamaz. Yine gebelikte yüksek progesteron düzeyleri mineralokortikoid reseptörüne bağlanmada mineralokortikoidlerle yarışır ve fludrokortizon dozunun yükseltilmesini gerektirebilir. Plasental
11 beta hidroksi steroid dehidrogenaz 2 tarafından inaktive edilemeyen deksametazon ve benzeri diğer steroidler KAH lı gebe kadınların tedavisinde kullanılmamalıdır. Adrenal yetmezlik klasik KAH
lı kadınlarda nadiren gelişir. Eğer böyle bir durum oluşursa glukokortikoid dozları artırılmalıdır. Travay ve doğum boyunca glukokortikoidler stres dozda verilmelidir. Gestasyonel diyabet riski yüksek
olduğundan glukoz değerleride monitörize edilmelidir.
Kaynaklar
1. Ambroziak U, Bednarczuk T, Malinowska M G et al. Congenital adrenal hyperplasia due to 21 hydroxylase
deficiency-management in adults.Polish Journal of Endocrinology 2010;61:144-154
2. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21 hydroxylase deficiency.An Endocrine Society Clinical
Practice Guideline.JClin Endocrinol Metab 2010;95:4133-4160
3. Auchus R J. Management of the Adult with Congenital adrenal hyperplasia. İnternational Journal of Pediatric Endocrinology 2010;10:1-9
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
85
POLİKİSTİK OVER SENDROMU
PKOS kadınlarda görülen en yaygın endokrinopati olup reprodüktif dönemdeki kadınların % 5-10’unu
etkiler. PKOS infertiliye yola açan anovulatuvar bozuklukların yaklaşık % 75’ini, oligomenoreli kadınların % 90’ınını, hirsutismuslu olguların % 90’dan fazlasını ve kalıcı akneli olguların % 80’inden sorumludur. Hirsutismus, adet düzensizliği, obezite ve klasik polikistik overlerin görüntülenmesiyle tanı
kolaylıkla konulur. PKOS tanımı için günümüzde 3 tane farklı tanı ölçütü konulmuştur.
1990 yılında NIH tarafından tanımlanan ölçütlere göre PKOS tanısı
Oligomenore yada anovulasyonlu adet düzensizliği
Hiperandrojeniminin klinik (hirsutismus, akne, erkek tipi saç dökülmesi) yada laboratuar bulguları
Hiperandrojeniminin diğer nedenlerinin dışlanmasıyla konulur
2003 yılında Rotterdam’da yapılan toplantıda farklı tiplerde PKOS fenotipleri tanımlanmıştır.
Bu tanımlama ölçütlerinde
1. Oligo yada anovulasyon
2. Polikistik over görünümü
3. Hiperandrojeniminin klinik (hirsutismus, akne, erkek tipi saç dökülmesi) yada laboratuar bulguları ve hiperandrojeniminin diğer nedenlerinin dışlanması
Rotterdam tanı ölçütlerinde 3 bulgudan 2 tanesinin olması PKOS tanısını koydurur.
Androjen Excess Society PKOS tanısındaki çelişkiyi ortadan kaldırmak için 2006 yılında yeni bir
tanı ölçütü tanımlamıştır.
Hiperandrojeniminin klinik (hirsutismus, akne, erkek tipi saç dökülmesi) yada laboratuar bulguları
Oligo / anovulasyon ve / yada Polikistik over görünümü
Hiperandrojeniminin diğer nedenlerinin dışlanması
Öneri
PKOS tanısı için AES ‘in tanımladığı tanı ölçütleri kullanılması uygundur
Klinik
Polikistik over sendromunun 3 ana özelliği vardır:
1) Ovulatuvar ve menstruel disfonksiyon
2) Hiperandrojenemi ve hiperandrojeneminin klinik bulguları
3) Polikistik overler
1. Ovulatuvar ve Menstruel disfonksiyon
PKOS’lu olguların yaklaşık %75-85’inde menstruel disfonksiyon vardır. Sıklıkla oligomenore (yılda
9 dan az menstruel siklus) ve amenore şeklinde görülür. Polimenore sıklığı göreceli olarak azdır ve
sıklığı %1-5 oranındadır. Menstruel düzensizlik tipik olarak peripubertal dönemde başlar ve menarş
86
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
gecikebilir. Bazı olgularda menarşla beraber kısa bir süre normal menstruel siklus vardır ve daha
sonra oligomenore ya da amenore görülür. PKOS’lu olguların yaklaşık %20-%25’inde normal menstruel sikluslar görülebilir. Bununla beraber bu sikluslar genel olarak anovulatuvardır. Anovulatuar
menstruel sikluslu PKOS’lu olgularda şişkinlik, duygu durum değişiklikleri ve göğüs hassasiyeti gibi
premenstruel semptomlar bulunmaz. Ayrıca bu olgular menstruel siklusun 20-24. günleri arasında
serum progesteron düzeyi ölçümüyle kolaylıkla tanınabilir. Laboratuvarlara göre değişiklik göstermekle beraber serum progesteron düzeyi 3-4 mg/ml den düşük ise bu siklus anovulatuvar olarak
değerlendirilir. Arka arkaya iki siklus anovulatuvar ise kronik anovulasyon olarak kabul edilir.
2. Hiperandrojenemi ve hiperandrojeneminin klinik belirtileri
PKOS’lu olguların çoğunda klinik yada biyokimyasal hiperandrojenemi vardır. Hirsutismus, akne
ve erkek tipi saç dökülmesi hiperandrojenimin en önemli klinik bulgularıdır, virilizm oldukça ender
görülür.
a)Serum androjen düzeyleri
PKOS’lu olguların %50-90 ında androjen düzeyleri artmıştır. Serbest testosteron düzeyinin yüksek
olması hiperandrojenemi varlığını ortaya koyan en duyarlı testdir. Bununla beraber bir çok serbest testosteron ölçüm yöntemi güvenli değildir. % %60- 70 olguda serbest testosteron düzeyi ve %20-30 olguda ise DHEA-S düzeyi artmıştır. %20-40 olguda ise serum androjen düzeyleri normal olarak saptanır
b) Hiperandrojeneminin klinik bulguları
Hirsutismus: PKOS’lu olguların % 65-75’ inde F-G skoru 8 ve üzeri tanı ölçütü olarak alındığında
hirsutismus saptanır
Akne: PKOS’lu olguların %15-%25’inde akne vardır
Androjenik alopesi: PKOS’lu olguların %10-40’ında androjenik alopesi saptanır
3. Polikistik overler
PKOS’lu olguların % 80’in den fazlasında pokistik over saptanır. USG de polistik over görünümü
her bir overde 2-9 mm çapında 12 yada daha fazla periferik yerleşimli folikül olması ve/yada over volümünün artması > 10 ml olması olarak tanımlanır. Bir overdeki PKO görünümü tanı için yeterlidir.
Transvajinal olarak yapılan ultrasonografide folikül dağılımı, stromal ekojenitenin artması ve volüm
artışı tanı ölçütü olarak kullanılır.
Etiyoloji-fizyopatoloji
PKOS’un etyolojisi ve fizyopatolojisi tam olarak bilinmiyor. KVH, tip 2 DM gibi kompleks genetik
kalıtım gösterir. Sorumlu olarak gonadotropin sekresyonunu ve etkisini düzenleyen genler, insülin
salgısını ve etkisini düzenleyen genler, kilo ve enerji düzenleyen genler, androjen biyosentez ve etkisini düzenleyen genler düşünülmektedir. Bununla beraber sorumlu olabilecek tek gen olarak 19.
kromozomda fibrilin 3 genindeki mutasyon gösterilmiştir. PKOS bazı ailelelerde yoğunlaşmaktadır,
PKOS’lu olguların birinci derece akrabalarında PKOS sıklığı normal topluma göre 6 kat daha yüksektir. Genetik yatkınlık söz konusu olmakla beraber çevresel etkenler de söz konusudur. Olgular
fertil dönemin herhangi bir zamanında yüksek androjen düzeyine maruz kalabilirler. Kız fetüsün
intraabdominal dönemde yüksek androjene maruz kalması önem kazanan bir etyolojik hipotezdir.
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
87
PKOS’un fizyopatolojisinde hiperandrojenminin mi yoksa insülin direncinin mi birincil sorumlu
olduğu tartışma konusu olmakla beraber, birincil rolün hiperandrojenemide olduğu görüşü ağırlık
kazanmaktadır.
Anormal ovaryan morfoloji
PKOS’lu olguların overlerinde normal overlere göre pre-antral ve küçük antral foliküller 6-8 kat daha
fazladır. Gelişimleri sırasında 2-9 mm boyutunda arrest olurlar, düşük atrezi hızına sahiplerdir ve
egzojen FSH ‘a oldukça duyarlıdırlar. Stromal volüm artmıştır ve toplam over volümü 10 ml’nin üzerindedir. Androjen düzeyindeki artış anormal over morfolojisinde ana rol oynar. Androgenler primer
foliküllerin preantral ve küçük antral foliküllere gelişimine neden olur ve bu durum normal overlere
göre daha hızlıdır. Buna ek olarak follistatin, epidermal growth faktör, ve anti müllarian hormon gibir FSH’ın endojen aktivasyonunu inhibe eden etkenlerin düzeyi de artmıştır. Çeşitli antiapoptotik
(BCL-2) maddelerin düzeyi de PKOS’lu olgularda artmıştır. Bütün bu etkenler polikistik overlerin
tipik görünümünün oluşmasına katkıda bulunurlar.
Overlerde androjen sentezinin artması
Hiperandrojenizm PKOS’un ana özelliğidir. Hiperandrojeniminin kaynağı birincil olarak overdir
bununla beraber adrenal korteksde de androgen sentezi artmıştır. PKOS’da hiperinsülinizm hiperandrojenizmle ilişkili olsada insülin direnci tek başına PKOS gelişimi için yeterli değildir. Overlerde
artmış androjen sentesi PKOS gelişiminde çok önemli rol oynar. Polikistik overlerdeki her enzimatik reaksiyon androjen sentezini arttırır. Hem insülin hem de LH androjen üretimini hızlandırır.
PKOS’lu olguların yaklaşık %50-75 inde serum total- serbest testosteron düzeyi ve DHEAS düzeyi
yüksektir. PKOS’da ovaryan androjen sentezinin artmasının yanı sıra adrenal bezde de androjen
sentezi artmıştır.
Hiperinsülinemi ve insülin direnci
İnsülin direnci ve hiperinsülinemi PKOS’lu olguların yaklaşık %60-80’inde bulunur, obez PKOS’lu
olgularda ise %95 oranında bulunur. İnsülin direnci postreseptör düzeydedir ve PKOS için özgündür. PKOS’da postreseptör düzeyde insülin sinyal iletim bozukluğu adipozitlerde ve iskelet kası
hücrelernde gösterilmiştir. Buna ek olarak deri fibroblast hücrelerinde postresptör düzeyde insülin
tirozin kinaz reseptör aktivitesindeki bozukluk ve serin kinaz aktivitesinin artması sonucu insülinin
metabolik etkilerinde selektif direnç oluşur. İnsülin direnci obezite ile doğru orantılı olarak artar.
İnsülin teka hücrelerinde androjen salgısını arttırır ve KC de SHBG sentezini engeller, bunun sonucu olarak androjen düzeyi artar. PKOS’lu over teka hücrelerinin insülinin androjen üzerine etkisine
duyarlığı artmıştır Anovulasyon ve hiperandrojenemi oluşumunda önemli rol oynar. PKOS’unda insülin direncine ek olarak pankreas beta hücre fonksiyonunda bozukluk gösterilmiştir, bunun sonucu
olarak glukoz intoleransı ve tip 2 DM gelişir.
Gonadotropin salgı bozuklukları
PKOS’lu olguların yaklaşık % 70’inde serum LH düzey, LH puls sıklığı ve amplitüdü artmıştır.
Bununla beraber serum FSH düzeyi genellikle normal olmasına karşın FSH’un intrinsik etkisinde
azalma vardır. Overlerde LH’ın etkisi artmıştır, polikistik overlerin ganüloza ve teka hücrelerinde LH
88
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
reseptörü overeksprese olur. PKOS’lu olgularda LH beta subünitin genetik varyantları gösterilmiştir.
Normal kilolu kadınlarda obez olgulara göre serum LH düzeyi daha yüksektir. Serum PRL düzeyi
hafif düzeyde artmıştır. Normal koşullar altında teka hücrelerinde androjen üretimi LH’un kontrolü
altındadır. Androjenler aromataz enzim aracılığı ile birincil olarak östradiole aromatize olurlar. FSH
granüloza hücrelerinde folikül oluşumunu ve aromataz etkisini uyarır. PKOS’ta ise LH düzeyindeki
artış teka hücrelerinde androjen salgısını arttırır, Asiklik FSH salgısı nedeniyle folikül gelişimi duraklar ve aromataz aktivitesi azalır, androjenlerin östradiole aromatizasyonu azalır.
Çevresel etkenler
Yaşam şekli PKOS’un fenotipik ekspresyonunda önemlidir. Kilo alımı PKOS’unda metabolik ve
reproduktif anormalillikleri kötüleştirir.Total ve abdominal obezite insülin direnci menstruel düzensizlik ve hiperandrojenemi şiddetini arttırmaktadır.Puberteden sonra abdominal obezite ve kilo artışı
PKOS gelişimi ile ilişkili bulunmuştur. Kilo kaybı ile serum androjen ve insülin düzeyleri azalırken,
hirsutismus, menstruel ve ovulatuvar bozuklukta düzelmeye neden olur. Bisfenol A gibi yaygın olarak kullanılan östrojenize endüstriel plastik maddesi gibi endokrin sistemi bozan çevresel etkenlerde
PKOS oluşumuna neden olabilirler. PKOS’lu olgularda bisfenol A birikimi karaciğerde androjen
klirensini azaltarak serum androjen düzeyini arttırırlar.
İlişkili metabolik hastalıklar
Diabetes Mellitus
PKOS’lu olgularda glukoz intoleransı ve tip 2 DM sıklığı normal topluma göre artmıştır. PKOS’lu
olguların yaşamlarının dördüncü dekatlarında tip 2 DM yada bozulmuş glukoz toleransı geliştirme
olasılığı yaklaşık %40’dır. Bir çalışmada klasik PKOS’lu olguların 8 yıl içinde tip 2 DM geliştirme
olasılığı yaklaşık 5 kat artmıştır, normal kilolu olgularda ise BGT gelişme olasılığı ise yaklaşık %12
dir.
Öneriler
1. PKOS’lu tüm olgular 75 gr OGTT ile glukoz intoleransı yönünden taranmalıdır
2. OGTT sonrası normal saptanan olgular risk faktörü yoksa 2 yılda bir tekrar glukoz intoleransı
yönünden taranmalıdırlar.
3. Glukoz intoleranslı olgular Tip2 DM gelişimi açısından yılda bir taranmalıdırlar
Dislipidemi
PKOS’lu olgularda dislipidemi sıklığı %70’ e kadar çıkmaktadır. Trigliserit, Total ve LDL-K düzeylerinde artma ve HDL-K düzeyinde azalma saptanır.
Metabolik sendrom
PKOS’lu olgularda metabolik sendrom normal topluma göre daha yüksek bulunur. Toplumdan topluma farklılık göstermekler beraber sıklığı % 18-%43 arasındadır.
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
89
Kardiyovasküler Hastalıklar
PKOS’lu olgularda ilk yapılan çalışmalarda ölümcül yada ölümcül olmayan kardiyovasküler hastalık
(KVH) hastalık sıklığında bir artış görülmemiştir, buna karşılık ölümcül olmayan serebrovasküler
hastalık sıklığında artış saptanmıştır. Ancak son yıllarda yapılan çalışmalarda PKOS’lu olgularda
KVH sıklığının arttığı gösterilmiştir. WISE ( Women’s ischemi evaluation study) çalışmasında
PKOS’lu olgularda KVH sıklığı %39 iken,PKOS’lu olmayan olgularda %25 bulunmuştur. Aynı
çalışmada PKOS’lu olgularda inme sıklığında da artış saptanmıştır.
PKOS’da KVH risk etkenleri
Obezite (abdominal)
Sigara içme
Hipertansiyon
Dislipidemi
Subklinik KVH
BGT
Ailede erken KVH hastalık öyküsü ( erkek < 55 yaş, kadın 65 yaş<)
Çok yüksek KVH riski
Metabolik sendrom
Tip 2 DM
Klinik renal ve KVH
Duygu durum değişiklikleri
PKOS’lu olgularda duygu durum bozukluklarının sıklığı artmıştır. %26-40 olguda depresyon , %11
olguda ankiyesete ve %23 olguda yeme bozuklukları görülür.
Kanser
PKOS’lu olgularda endometrium kanseri gibi endometrial anomali sıklığı artmıştır. Özellikle postmenopozal dönemde anormal vajinal kanama oluşursa ultrasonografi, endometrial biyopsi ve aralıklı
yada sürekli progesteron tedavis uygulanmalıdır. Risk tam olarak kanıtlanamasa da meme ve over
kanser sıklığı da artmıştır.
Öneriler
1. PKOS’lu olgular KVH riski açısından değerlendilmeli ve bilgilendirilmelidir
2. KVH önlenmesinde yaşam tarzı değişikliği ilk seçenektir. LDL-K ve non HDL-K düzeyleri
hedef değerlere çekilmelidir.
3. PKOS’lu olgular duygu durum değişikliği yönünden araştırılmalı ve uygun olarak tedavi
edilmelidirler
4. PKOS’lu olgular endometrium, over ve meme kanseri açısından izlenmelidirler.
90
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
Tanısal değerlendirme
Hirsutismus, menstruel düzensizlik, rastlantısal olarak saptanan ultrasonografik polikistik overler,
alopesi ya da akneli olgular PKOS açısından değerlendirilmelidir. PKOS’un klinik özellikleri saptanmalı ve hiperandrojenizmin diğer nedenleri dışlanmalıdır.
1) Hipotiroidi-hipertiroidi
2) Hiperprolaktinemi
3) Konjenital adrenal hiperplazi -21 OH laz eksikliği (NKAH)
4) Cushing hastalığı
5) Androjen salgılayan tümörler
6) İdiopatik hirsutismus
7) HAIR-An sendromu
PKOS’unun labarotuvar incelemesinde mestruel siklusun 3-5 günleri arasında serum FSH,LH, 17
–OHPG, serbest testosteron, DHEA-S düzeylerine bakılmalıdır. Obez olsun yada olmasın tüm olguların açlık kan şekeri düzeyi ve 75 gr OGTT testleri yapılmalıdır. Açlık lipid profiline bakılmalıdır.
NKAH 17OH PG ölçümü ile dışlanır. NKAH foliküler dönemde sabah ölçülen 17 OH PG düzeyi
ile dışlanır. 17 OHPG düzeyi 6 nmol/l den fazla ise kısa ACTH uyarı testi yapılır. Eğer 17 OH PG
düzeyi 30 nmol/L den fazla ise NKAH tanısı konulur. Serum TSH düzeyi tiroid disfonksiyonunu,
serum PRL düzeyi ise hiperprolaktinemiyi dışlamak için istenir. Luteal fazda 22-24. günlerde serum
progesteron düzeyi normal menstruel sikluslu hirsutismuslu kadınlarda ovulasyonu değerlendirmek
için istenir. Serum total testosteron düzeyi > 7 nmol /L ya da DHEAS düzeyi >16 μmol/L den fazla
ise androjen salgılayan adenom araştırılmalıdır. Androjen salgılayan adenomlarda klinik belirtiler
daha değerlidir. Eğer Cushing sendromunun klinik belirti ve bulguları var ise serum kortizol düzeyi
ve 1 mg deksametazon supresyon testi yapılır
Tedavi
PKOS’lu olgularda tedavi bireyselleştirilmelidir. PKOS’lu olgularda tedavi anovulatuvar uterin kanama (endometrial hiperplazi, kanser ve anemi riski), dermatolojik belirtiler (hirsutismus, akne, alopesi), metabolik disfonksiyon (Artmış tip 2 DM ve KVH riski) ve anovulatuvar infertilite tedavilerini
içerir.
Menstruel düzensizlik
Menstruel düzensizlik tedavisinde ilk basamak kilo kaybıdır. Yaşam tarzı değişikliği beraber eğer
olgular beden ağırlıklarının % 5-10’unu kaybederlerse menstruel düzensizlikte düzelme saptanır.
Anovulatuvar uterin kanama östrojen etkisinin progesteron tarafından karşılanamaması sonucu oluşan endometrial proliferasyonun neden olduğu kalın, frajil endometriumla ilişkilidir. Östrojen- progesteron için kombine oral kontraseptifler, siklik yada sürekli progestojenler medroksiprogesteron
asetat 5-10 mg/g, noretindron asetat 2.5-10 mg/g, mikrojenize projesteron 200 mg, günde 2-3 kere)
ile tedavi edilir. Metformin insülin duyarlılığını arttırarak ve over teka hücrelerinde androjen sentezini azaltarak hem hiperinsülinemiyi hem de serum androjen düzeylerini azaltmaktadır. Metformin
1500- 2000 mg/gün dozunda kullanılmalıdır. Gastrointestinal sistem ayn etkilerinden dolayı doz
yavaş yavaş arttırılmalıdır. Randomize kontrollü çalışmalarda metformin menstruel düzensizlikte
önemli oranda düzelmeye yol açtığı ve serum androjen düzeylerini azalttığı gösterilmiştir.
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
91
Öneriler
1. Menstruel düzensizlik tedavisinde ilk basamak kilo kaybıdır
2. Kombine OKS ve metformin menstruel düzensizlik tedavisinde kullanılabilir
Hirsutismus ve akne
Normalden fazla kilolu ve obez olgularda ilk basamak kilo kaybıdır. %5-10’luk kilo kaybı ilk 6 ay
içinde hirsutismusun düzelmesinde rol oynar.
Ciproteron asetat (2 mg/gün) ve etinil östradiol (35 mg/g) siklik olarak kullanılır.Akne ve hirsutismusda 3- 9 ayda azalma olur. Ağır hirsutismuslu olgularda 5 -100 mg/gün ciproteron asetatla
kombinasyon daha etkilidir.
Spironolakton 100-200 mg, flutamid 62.5-250 mg ve finasterid 2.5 -5 mg dozunda verilebilir. Antiandrojen ilaçlar OKS ile mutlaka kombine edilmelidirler. Metforminin çeşitli çalışmalarda hirsutismus skorunu düşürdüğü gösterilmiştir, ancak hirsutismus tedavisinde birincil olarak kullanılmamalıdır.
%13.5 eflornithin hCL gibi topikal kıl büyümesini engelleyici ilaçlar kullanılabilir. Elektroliz ve lazer
epilasyon ve diğer mekanik tedaviler öneriliebilir.
Akne oral kontraseptif ilaçlar, lokal yada sistemik antibioterapi ile tedavi edilir.
Androjenik alopesi antiandrojen tedavi ve minoksidil gibi topikal saç büyültücü ilaçlarla tedavi edilir.
Öneriler
1. Kilo kaybı hiperandrojeniminin klinik belirtilerinin tedavisinde birinci basamak tedavidir
2. Hirsutismus tedavisinde oral kontraseptifler ilk seçenek ilaçtır.
3. Spironolakton, flutamid ve finasterid gibi antiandrojen ilaçlar OKS kombine olarak kullanmalıdır.
4. Metformin birincil olarak hirsutismus tedavisinde kullanılmamalıdır. Menstruel disfonksiyon nedeniyle kullanıldığında hirsutizm derecesinde azalmaya neden olur.
Anovulasyon ve infertilite
Ovulasyon indüksiyonu için ilk basamak kilo kaybıdır. Tıbbi beslenme tedavisi ve egzersizle yaşam
tarzı değişikliği PKOS’lu olgularda kilo vermede önemlidir. % 5 yada daha fazla kilo kaybı hirsutismus ve akne şiddetinde azalmaya, menstruel disfonksiyonda ve anovulasyonda önemli oranda
düzelmeye neden olur. Obez olgularda %5-10’luk kilo kaybı tip 2 DM gelişmesinin önlenmesinde
ve dislipidemin düzelmesinde önemli rol oynar.
Ovulasyon indüksiyonu için ilk seçenek klomifen sitratdır. Klomifen sitrat ilk 5 hün 50 mg/gün
dozunda başlanır ve önerilen maksimum doz 150mg/gündür. FDA’ın önerdiği doz toplam her siklus
başına 750 mg/dır. PKOS’lu olguların %75-80’inde ovulasyon meydana gelir. Tedavi genellikle 6
siklusla sınırlanır ancak bireysel özellikler dikkate alınarak 12 aya kadar uzatılabilir. 6 siklusa kadar
toplam canlı doğum başarı oranı %50-60’dır. Sıcak basması, baş ağrısı ve görme sorunları gibi yan
etkileri olmakla beraber ilaç genellikle iyi tolere edilir.Çoğul gebelik oranı %10’ dan azdır ve hiperstimulasyon sendromu ender olarak görülür. USG yada progesteron takibi rutin olarak yapılmamalıdır.
Klomifen sitrat tedavisi alan olgularda her siklus başına konsepsiyon oranı yaklaşık % 22 ‘dir.
92
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
Klomifen sitrata yanıt vermeyen olgularda ikinci seçenek gonodatropin tedavisi yada LOS’dur. Her
iki yönteminde avantaj ve dezavantajları vardır. Tedavi seçimi hastaya bırakılmalıdır.
Gonadotropin tedavisi
Gonadotropin tedavisi iki farklı şekilde verilebilir. Kronik düşük doz ya da step down yöntemleri
uygulanır. Kronik düşük doz basamak tedavisinin amacı tek folikül yakalamaktır. Bu yöntem ile over
hiperstimulasyon sendromu (OHSS) riski azalır ve çoğul gebelik riski %6’ dan azdır. İlk siklusda ilk
14 gün değişmeyen dozda 37.5-50 IU FSH verilir. Eğer human koriogonadotropin (hCG)verilmesi
için gerekli olan koşul oluşmazsa folikül gelişimi başlayana kadar her 7 günde bir doz başlangıç dozunun %50’si kadar arttırılır. Bir folikül 10 mm’yi geçene kadar; hCG verilme koşulunu sağlayana
kadar aynı dozda devam edilir. Çoğul gebelik riskini azaltmak için folikül 16 mm yi geçene kadar
hCG verilmez. Bir diğer uygulamada ise fizyolojik ilkelerden yola çıkarak ortaya konulan step down
yönteminde ise ilk 5 gün 150 IU FSH ile verilir, eğer gerekirse folikül 10 mm‘yi geçene kadar doz 3
günde bir 37.5 mg arttırılır, daha sonra doz hCG verilene kadar 3 günde bir 37.5 IU azaltılır.
Kronik düşük doz yöntemi step down protokolüyle karşılaştırıldığında OHSS riskinin düşük olması,
monofoliküler ovulasyon oranının 2 kat yüksek olması ve yüksek ovulasyon oranı nedeniyle daha
fazla tercih edilir. Düşük doz rejimde monofoliküler ovulasyon oranı %70, gebelik oranı %20 ve
çogul canlı doğum oranı %5.7 dir. OHSS ise %1 den azdır. Gonadotropin tedavisi en fazla 6 siklus
verilmelidir.
Laparaskopik over cerrahisi (LOS)
Ovulasyon indüksiyonu için cerrahi tedavi geleneksel wedge rezeksiyondan günümüze laparaskopik
ovaryan diyatermi yada lazer gibi minimal invaziv tekniklere kaymıştır. Diyatermi yada lazerle overde
çok sayıda delik açılması ovaryan drilling olarak adlandırılır. LOS ta başarı oranı % 50 den azdır ve
eğer işlemden 12 hafta sonra ovulasyon gerçekleşmemişse tekrar ovulasyon indüksiyonu gerekebilir.
LOS da monofoliküler ovulasyon oranı yüksektir, OHSS riski yoktur. Sık USG takibi olanağı olmayan olgular için uygun bir tedavi seçeneğidir. LOS infertilite dışı tedavilerde kullanılmamalıdır.
Klomifen sitrat , gonadotropin tedavisi ve LOS tedavisine yanıt vermeyen olgularda ovulasyon indüksiyonu için üçüncü seçenek IVF tedavisidir.
Ovulasyon indüksiyonunda alternatif tedavi selektif aromataz inhibitörleri (anastrazol , letrazol) ovulasyon indüksiyonu için kullanılmaktadırlar. Letrazol hipotalamus pituiter aksında östrojen sentezini
inhibe ederek GnRH ve FSH salınımını uyarır. Yapılan çalışmalarda letrazolün ovulasyon indüksiyonunda klomifen sitrata yakın başarı oranı gösterdiği saptanmıştır. Ancak gebelik ve canlı doğum
üzerine etkisini araştıracak güçlü çalışmalara gereksinim vardır.
Metformin biguanid grubu bir oral antiyiabetik ilaçtır. KC de glukoz üretimini ve çevresel dokularda
insülinin etkisini arttırarak etki eder.Bununla beraber metformin overlerde teka hücrelerinde CYP
17 enzim sistemi üzerinden insülin düzeyini azaltmasından bağımsız olarak androjen sentezini azaltmaktadır. PKOS’lu olgularda serum androjen düzeylerini azaltır,insülin direncini azaltır ve menstruel disfonksiyon - anovulasyonda düzelmeye neden olur. Metforminle yapılan çalışmalara ovulasyon,
gebelik ve canlı doğum oranları ile ilgili olarak çelişkili sonuçlar elde edilmiştir. Bazı çalışmalarda klomifen sitratla kombine olarak kullanıldığında ovulasyon, canlı doğum ve gebelik oranlarını arttırdığı,
bazılarında ise bir farklılık olmadığı gösterilmiştir. Aynı şekilde klomifen sitrata dirençli olgularda da
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
93
benzer sonuçlar elde edilmiştir. 2008 yılında Selanik’te yapılan konsensus toplantısında metformin
ovulasyon induksiyonunda birinci tercih ilaç olarak kullanılmayacağı bildirilmiştir. Metformin yakın
zamanda gebelik isteği olmayan kadınlarda metabolik, kardiyovasküler olumlu etkilerinden dolayı
yaşam tarzı değişikliği ile beraber ovulasyon induksiyonu için kullanılabilir. Ayrıca orta vade gebelik
isteği olan kadınlarda klomifen sitrat tedavisinden önce kullanılabilir
Öneriler
1. Ovulasyon indüksiyonu için ilk basamak kilo kaybıdır.
2. Klomifen sitrat ovulasyon indüksiyonu için ilk seçenek ilaçtır
3. Klomifen sitrata yanıt vermeyen olgularda gonadotropin tedavisi ve LOS ikinci seçenektir.
Tedavi seçimi hastaya göre planlanmalıdır
4. Ovulasyon induksiyonu için üçüncü seçenek IVF tedavisidir.
5. Metformin ovulasyon indüksiyonu için birincil amaçla kullanılmamalıdır,bununla beraber
uzun sürede gebelik düşünen olgularla ve glukoz intoleranslı olgularda ovulasyon indüksiyonu için tercih edilebilir.
Metabolik bozukluklar ve KVH tedavisi
Tip 2 DM’un önlenmesi
Tip 2 DM’un önlenmesinde birincil yöntem yaşam tarzı değişikliğidir. Glukoz intoleransı olan olgularda yaşam tarzı değişikliğine ek olarak 1700- 2000 mg metformin verilebilir.
KVH önlenmesi
KVH önlenmesinde birincil yöntem yaşam tarzı değişikliğidir. Bununla beraber kan basıncı ve serum lipid düzeyleri hedef değerlerde tutulmalıdır.
Kaynaklar
1. Goodarzi MO, Dumesic DA, Chazenbalk G, Azziz R.Polycystic ovary syndrome: etiology, pathogenesis
and diagnosis. Nat Rev Endocrinol. 2011;7:219-31.
2. Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2008;23:462-77.
3. Homburg R.Polycystic ovary syndrome.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008 Apr;22:261-74
4. Diamanti-Kandarakis E, Christakou CD, Kandaraki E, Economou FN.Metformin: an old medication of
new fashion: evolving new molecular mechanisms and clinical implications in polycystic ovary syndrome.
Eur J Endocrinol. 2010 ;162:193-212
5. Salley KE, Wickham EP, Cheang KI, Essah PA, Karjane NW, Nestler JE.Glucose intolerance in polycystic ovary syndrome--a position statement of the Androgen Excess Society.J Clin Endocrinol Metab.
2007;92:4546-56
6. Azziz R, Carmina E, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E, Escobar-Morreale HF, Futterweit W, Janssen
OE, Legro RS, Norman RJ, Taylor AE, Witchel SF; Androgen Excess Society. Positions statement: criteria
for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an Androgen Excess
Society guideline.J Clin Endocrinol Metab. 2006 ;91:4237-45
94
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
İNFERTİLİTE
İnfertilite 1 yıl süresince korunmasız, sık cinsel ilişkiye rağmen gebeliğin oluşmaması olarak tanımlanmaktadır. Bu deyim; 1 yıllık korunmasız koitustan sonra % 85-93’den fazla çiftte hamileliğin sağlanması
gerçeğinden gelmektedir, böylece reprodüktif çağdaki çiftlerin %7-15’inde hamileliğin gerçekleşmediği
ortaya çıkmaktadır. Yine de infertilite terimi, çiftlerin hiçbir zaman başarılı olamayacakları anlamına
gelmemektedir, bu nedenle subfertilite teriminin daha doğru olacağı belirtilmektedir. Bir toplumda
fertilite potansiyelinin gerçekliği için fekundabilite veya fekundite terimi de kullanılmaktadır. Bu terim;
bir menstruel siklusta gebeliğin gerçekleşme ihtimalidir ki, normal çiftlerde bu oran %25’dir. Sterilite
ise, reverzibl veya irreverzibl olarak hamileliğin sağlanmasındaki total imkansızlık halidir.
İnfertilitenin %25’i erkek, %58’i kadın faktörlerine bağlanabilir; % 17’sinin nedeni bulunamamaktadır. Hem erkek, hem de kadına ait faktörlerin infertiliteden sorumlu olması az rastlanan bir durum
değildir. İnfertilite nedenleri Şekil 1’de özetlenmiştir.
İnfertilite ile müracaat eden çiflerde ilk değerlendirme, doğru zamanlama, sigara, alkol, kafein ve
obezite gibi modifiye edilebilir risk faktörlerinin tesbitini kapsar. Daha sonra yapılacak olan infertilitenin primer nedeninin kadına mı, erkeğe mi yoksa her ikisine mi ait olduğunun araştırılmasıdır.
Ne yazık ki bazen gerçekleştirilen yoğun araştırmalar sonucunda spesifik bir neden saptanamayıp
infertilite bilinmeyen nedenlere bağlanmaktadır.
İnfertilite
Kadına ait nedenler
%58
Erkeğe ait nedenler
%25
Primer
hipogonadizm
%30-40
Sekonder
hipogonadizm
%2
Bilinmeyen
%17
Sperm transport
sorunları
%10-20
Bilinmeyen
nedenler
%40-50
Amenore/
ovulatuvar
disfonksiyon
%46
Tubal defekt
%38
Endometriyozis
%9
Diğerleri
%7
Hipotalamik/
pitüiter nedenler
%51
Polikistik over
sendromu
%30
Prematür ovaryen
yetmezlik
%12
Uterus veya
outflow traktus
anomalileri
%7
Şekil 1. İnfertilite nedenleri
95
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
Kadın infertilitesi
Kadın yaşı ile fertilite arasında ters ilişki mevcuttur. 20-24 yaşlar arasında fertilite en yüksek düzeydedir. 25-29 yaşlarda fertilite oranı % 4-8 azalırken, 30-34 yaşlarında %15, 35-39 yaşlarında %26-46,
40-45 yaşlarında %95 azalmaktadır. Artan yaşla, azalan follikül sayısı ile birlikte yaşlı folliküllerin
gonadotropin stimülasyonuna daha az duyarlı hale geldikleri gösterilmiştir.
Kadın infertilitesinin en sık sebebi menstruel fonksiyon anormallikleridir. Ovulatuvar disfonksiyon
uterus ile outflow traktus anormalliklerini kapsayan bu tip bozukluklar kendini amenore veya irregüler veya kısa menstruel siklus ile kendini gösterir. Dikkatli bir anamnez ile fizik muayene ve az sayıda
laboratuvar tetkikleri ile aşağıdaki tanılar konabilir (Şekil 2):
1) Hipotalamik veya pitüiter nedenler ( Artmış prolaktin (PRL) var/ yokken düşük follikül
stimüle edici hormon (FSH), lüteinizan hormon (LH) ve östrojen)
2) Polikistik over sendromu (Diğer aşırı androjen nedenleri olmadan hiperandrojenizm ve irregüler sikluslar )
3) Ovaryen yetmezlik ( Artmış FSH ile düşük östrojen)
4) Uterus ve outflow traktus anormallikleri
Amenore/Oligomenore
Uterus ve outflow traktus
Normal
Gebelik
+
β-HCG
Anormal
Androjen
insensitivitesi
Hiperandrojenizm
↑ testosteron
Tümör ?
21 hidroksilaz
eksikliği ?
Polikistik over
sendromu
Mülleryen agenezis,
servikal stenozis,
vajinal septum,
imperforat himen
Asherman
sendromu gibi
uterusa ait
nedenler
FSH
Normal / düşük
Primer ovaryen
yetmezlik
PRL
Artmış
İlaçlar, ↑TSH
Artmış
Normal
Primer amenore,
kısa boy
MRI
Nöroanatomik anormallik/idyopatik hipogonadotropik
hipogonadizm
Sekonder
amenore
Diyet egzersiz,
↑TSH, stres
Hipotalamik
amenore
Şekil 2: Amenore/oligomenore değerlendirmesi. β-HCG: Human koryonik gonadotropin, PRL: prolaktin,
FSH: Follikül stimüle edici hormn, MRI: magnetik rezonans görüntülemesi, TSH: tiroid stimüle edici
hormon.
96
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
Kadın infertilitesinin değerlendirilmesi
Kadın infertilitesinin tanısı anamnez ve fizik muayeneden başlar, daha sonra sebebe yönelik değerlendirmelere geçilir.
1) Ovulatuvar disfonksiyon
Düzenli menstruel siklusu olan kadınlarda ilk yapılması gereken ovulasyon mevcudiyetinin araştırılmasıdır. Buna ek olarak oositlerin tükenmesi, yaşlanması ve prematür ovaryen yetmezliğin dışlanması için over rezervi araştırılmalıdır.
Ovülasyonun doğrulanmasında bazal vücut sıcaklığı basit bir testtir. Kadının vücut sıcaklığı, her
sabah uyanınca herhangi bir aktivitede bulunmadan ölçülür. Ovülasyon sonrasında progesteron seviyesinin artması, hipotalamik termojenik etki ile bazal vücut sıcaklığını yaklaşık 0.22 derede C
arttırmaktadır. Progesterondaki yükselme ovülasyondan 2 gün önce ve 1 gün sonraki dönemde herhangi bir zamanda ortaya çıkabileceğinden, sıcaklıktaki yükselme ovülasyon zamanını kesin olarak
öngörmekten ziyade geriye dönük olarak ovülasyonun gerçekleştiğini doğrular. 11 günden daha kısa
süren sıcaklık artışı, tanı koydurucu olmasa da luteal faz bozukluğunu düşündürmelidir.
Midluteal dönemde progesteron düzeyi ovülasyonu değerlendirmede diğer bir testtir. 19-23. günler
arasında alınan kan örneğinde konsantrasyonun 3.0 ng/ mL üzerinde olması ovülasyon ile uyumlu
iken 10 ng/mL üzerinde olması yeterli luteal desteğin varlığını gösterir.
İdrarda günlük LH takibi, evde kullanılabilen kitlerle ovülasyonun takibini sağlar. Konsantrasyon
eşiği olan 40 mIU/mL esas alınarak değerlendirilen testin pozitif olması ovülasyonu tetikleyen LH
dalgası ile korele olarak gösterilse de %7-8 yanlış pozitif sonuç verdiği belirtilmektedir.
35 yaş üstündeki kadınlarda ovulatuvar siklus varlığında bile ovaryen rezervin değerlendirilmesi
için siklusun 3. gününde veya östrojen antagonisti olan klomifene cevap olarak FSH tetkiki tavsiye
edilmektedir. Siklusun 3. gününde <10 IU/mL FSH yeterli ovaryen oosit rezervini gösterir. Erken
folliküler faz östradiol düzeyi de ovaryen rezerv hakkında bilgi verir. 3. gün östradiol düzeyinin 80
pg/ml üzerinde olması düşük fekundabiliteyi göstermektedir. Ovaryen rezervi araştıran diğer testler;
over hacmi, erken follikül faz antral follikül sayımları, bazal ve klomifen veya FSH ile uyarılmış inhibin
B düzeyleri, gonadotropin relasing hormon (GnRH) agonist veya insan menapozal gonadotropinlerle
stimülasyona yanıt (FSH, östradiol ve inhibin) ve bazal ve GnRH agonist veya gonadotropinlerle stimüle
Mülleryen inhibe edici hormon düzeyleridir.
2) Tubal defekt
Tubal hastalık; pelvik inflamatuvar hastalık, apendisit, endometriyozis, pelvik yapışıklıklar, tubal
cerrahi, önceden kullanılan intrauterin alet kaynaklı olabilir. Bununla birlikte tubal defekt saptanan
hastaların %50’sinde sebep bulunamaz. Tubal hastalığın kadın infertilitesindeki yüksek prevelansı
nedeniyle tubal açıklığı göstermek açısından çiftlerin müracaatında histerosalpingografi ilk yapılan
tetkiklerden olmalıdır. Histerosalpingografi tubal veya uterin kavitesi anormalliğini düşündürürse
veya hasta ilk değerlendirme sırasında 35 yaştan büyükse tubal lavaj ile birlikte laparaskopi ve sıklıkla
histeroskopi tavsiye edilmektedir. Klamidya trakomatis enfeksiyonu genellikle atlanmaktadır, her iki
partnerin tedavisini gerektirir.
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
97
3) Endometriyozis
Endometriyozis, endometriyal kavite ve uterus kasları dışında endometriyal gland veya stromanın
varlığıdır. Tanısı ağrılı ilişki hikayesi, sıklıkla mensten önce başlayan şiddetli dismenore, pelvik inceleme sırasında kalınlaşmış rektovajinal septum ve serviks deviasyonu ile konabilir. Endometriyozis
ile ilişkili infertilite patogenezinde yapışıklıklar dışında normal endometriyum üzerine etkilerden de
bahsedilmektedir. Klinik olarak sessiz olduğunda laparoskopi gerekebilir.
4) Servikal faktör infertilitesi
Servikal faktör infertilitesinin dışlanması için yapılan postkoital test (PCT) ya da Huhner testi, sperm
ile servikal mukus etkileşiminin doğrudan değerlendirilmesine dayanır. Test 48 saatlik cinsel perhiz
sonrası östrojen düzeyinin en üst düzeyde olduğu menstruel siklusun 12-14 ve 28-30 günlerinde
yapılmalı, mukus 2-8 saat içinde incelenmelidir. Yorumlanması subjektif olduğundan değeri tartışılmaktadır. Her yüksek büyütme alanında 5-10 hareketli spermatozoanın ve Spinnbarkeit testinin (2
lam arasında mukusun uzama derecesi) 8 cm olduğu asellüler mukusun bulunması genellikle servikal
faktörü dışlamaktadır. Anormal PCT’nin en sık nedeni zamanlamanın hatalı olmasıdır. Servikal stenoz, hipoplazik servikal kanal, koital disfonksiyon ve erkek faktörleri neden olarak sayılabilir. Örnek
ayrıca pH, mukusun hücre içeriği, lökosit ve ferning (eğrelti otu) testi açısından değerlendirilebilir.
Spermlerin kümelenmesi ve ileri hareket etmeden sadece flagella hareketi yapması sıklıkla antisperm
antikorlarının varlığını düşündürmelidir.
5) Histerosalpingogram (HSG)
Uterus ve tubaların sınırlarını ve tuba açıklığını değerlendirir, erken folliküler fazda mens kanamasının kesilmesinden itibaren bir hafta içinde uygulanır, böylece gebeliğin bozulma riski en aza indirilmiş olur. İşlem serviksten radyoopak madde enjekte edilmesiyle gerçekleşir, fluoroskopi altında
çekilen grafilerde tubaların durumu görülür.
6) Tanısal laparoskopi
Endometriyozis, pelvik adezyonlar gibi peritoneal ve tubal faktörler değerlendirilir ve eş zamanlı cerrahi uygulanabilir. Laparoskopi folliküler fazda yapılmalıdır. HSG bulguları laparoskopi bulgularıyla
%60-70 uyum gösterir. İndigo karmen boyası laparoskopi sırasında tubaların açık olup olmadığını
gösterir.
7) Endometriyal biyopsi ve luteal faz defekti
Endometriyal biyopsi endometriyumun progesterona yanıtını değerlendirir. 28 günlük menstruel
siklusun 24-26 günleri arasında veya beklenen adetten 2-4 gün önce yapılır. Biyopsi desudualize olan
stromayı göstererek ovülasyon olduğunu kanıtlar, endometrit varlığını denetler ve endometriyumun
siklusun kaçıncı gününde olduğunu belirler. Biyopsi artık pek tercih edilmemektedir.
8) İmmünolojik faktörlere bağlı infertilite
Bazı çiftlerde immünolojik uyumsuzluk mevcuttur. İnfertilite nedeni olarak kadında sperm aglütine
edici ve immobilize edici antikorların ve erkekte otoimmünitenin varlığı sorumlu olabilir.
98
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
9) İleri tetkikler
Transvajinal ultrasonografi ve sonohistografi, sonohisterosalpingografi, histeroskopi, transvajinal
hidrolaparoskopi ve fertiloskopi ismi geçen ileri tetkiklerdir.
Kadın infertilitesinin tedavisi
Tedavi tüm infertilite faktörlerinin tesbitinden sonra düşük riskli müdahelelerden invaziv yüksek
riskli müdahelelere geçiş şeklinde planlanmalıdır. Önce medikal tedavi, sonra intrauterin inseminasyon (IUI), daha sonra da in vitro fertilizasyon (IVF) gibi yardımlı üreme teknolojileri (YÜT)
denenmelidir. İnfertilite tedavisi şu şekilde sıralanabilir;
1) Ovulatuvar disfonksiyon
Ovulasyon disfonksiyonunun tedavisi öncelikle mümkünse bozukluğun tayinine dayanır. Düşük
veya yüksek vücut ağırlığı veya aşırı egzersiz ile stres hipotalamustan GnRH salınımını etkileyebileceğinden yaşam tarzı değişiklikleri tavsiye edilir. Hiperprolaktinemide bromokriptin gibi dopamin
agonistleri kullanılır. 2-3 ay içinde yanıt beklenmekte, hastaların %80’inde gebelik görülmektedir.
Tedaviye başladıktan sonra ovulasyon gerçekleşmezse klomifen eklenebilir. Hem hipo, hem hipertiroidi infertiliteye neden olabileceğinden uygun şekilde tedavi edilmelidir. Ovülasyon indüksiyonu
için kullanılan medikasyonlar; klomifen sitrat, gonadotropinler ve pulsatil GnRH’ı kapsar.
Klomifen sitrat hipotalamusta östrojenin negatif feed-back etkisini bloke edip GnRH ile FSH ve lüteinizan hormon (LH) seviyelerini arttıran nonsteroidal östrojen antagonistidir. Hipotalamus-hipofizover aksının sağlam olduğu vakalarda en yararlıdır. Aşırı kilolu ve hiperandrojenik kadınlarda yanıt
az olur. Polikistik over sendromlu (PCOS) kadınların %60’dan fazlasında ovülasyonu sağladığı için
ilk tedavi seçeneğidir. İnsülin seviyesini modifiye eden metformin ile kombine edilebilir. Hipogonadotropik hipogonadizmde daha az başarılıdır.
Gonadotropinler, hipogonadotropik hipogonadizm, endometriyozis, PCOS’da ve sebebi belli olmayan infertilite ile yaşlı reprodüktif çağdaki kadınlarda multipl yumurta toplanmasında kullanılmaktadırlar. FSH esas ilaç olmasına rağmen LH veya insan koryonik gonadotropin (HCG) ilavesi ile en
çok hipogonadotropik hastalarda olmak üzere, daha iyi sonuçlar alınmaktadır.
Pulsatil GnRH, hipotalamik amenoreli hastalarda ovülasyonun sağlanmasında oldukça efektiftir. Gonadotropinlerle kıyaslandığında gebelik yüzdesi eşit olsa da multipl gebelik daha azdır ve ovaryen hiperstimülasyon riski yoktur. Bu metotların hiçbiri primer ovaryen yetmezlikte efektif değildir, donör
oosit tavsiye edilmektedir.
2) Tubal hastalık
Tubal hastalık tanısı konduğunda rekonstrüksiyon olarak, tubanın kanülizasyonu, mikrocerrahi yoluyla tubokornual reanastomoz yapılabilir, ama sıklıkla IVF denenir. Düzeltici cerrahinin başarısı
hastalığın yaygınlığına bağlıdır. Bu hastalar sıklıkla ektopik gebelik riski altındadırlar.
3) Endometriyozis
Hafif endometriyozisi mevcut olan kadınların % 60’ı tedavisiz 1 yıl içinde hamile kalsalar da laparaskopik rezeksiyon veya ablasyon gebelik ihtimalini arttırır. Endometriyozisin medikal tedavisinin,
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
99
semptomların kontrolünde kullanılmakla birlikte fertiliteyi arttırdığı gösterilememiştir. Orta ve ciddi endometriyoziste konservatif cerrahi sırasıyla %50 ve %39 gebelik oranlarıyla sonuçlanmaktadır.
Bazı hastalarda IVF tedavi seçeneği olabilir.
4) Luteal faz defektleri
Hem fertil, hem de infertil kadınlarda görülebilir ve tedavisi tartışmalıdır. Siklusun ovülasyon sonrası
döneminde ve gebelik oluşursa luteoplasental geçiş sağlanana kadar intramüsküler veya intravajinal
progesteron ile tedavi uygulanır.
5) Uterin faktörler
Submüköz leiyomyomlar, intrauterin sineşiler (Ashermen sendromu), uterin anomaliler veya septumların tedavisi cerrahidir.
6)Genital traktus enfeksiyonları
Kadın ve erkekte görülebilen enfeksiyonlardan Clamidya ve N. Gonore ana patojenlerdir. Ureaplasma urealitikum ve mikoplazma hominis minör patojenler olarak bildirilmektedirler. Uygun tedavilerinin fertiliteyi arttırdığı gösterilmiştir.
7)İnseminasyon
Semenin kadın genital sistemine özel bir kanül ile verilmesi işlemidir. İşlem servikal, uterin, tubal
veya intraperitoneal lokalizasyonlara uygulanabilir, ama bugün tercih intrauterin inseminasyon yönündedir. Kullanılan sperm eşe ait olabileceği gibi donör spermi de kullanılabilir. Toplanan semen
taze semen, split ejekülat ( ejekülatın ilk birkaç damlası) veya işlenmiş olarak (yıkama, fitrasyon ve
kullanıma uygun spermleri ayırma yöntemlerini kapsar) insemine edilir. İnseminasyonun zamanlaması önemlidir. Gebelik oranlarının en fazla artmış olduğu zaman peryodu, ovülasyon öncesi 3 gün
ile ovülasyon sonrası ilk 24 saat içindeki dilim olarak gösterilmiştir. Seçilmiş olgularda ucuz, uygulanması kolay, üst düzeyde kalifiye ekip ve ekipman gerektirmeyen bir yöntem olup ileri teknoloji ve
donanım gerektiren tekniklere başvurmadan önceki bir adım olarak kabul edilmelidir.
8) Yardımlı üreme teknolojileri
İlk defa 1978 yılında gerçekleştirilen IVF sonrası başarılı doğumdan sonra infertilitenin üstesinden
gelmek için pek çok teknik geliştirilmiştir.
I) Tipleri
a) Gamet intrafallopian transfer (GIFT): Oositlerin ekstraksiyonunun ardından laparoskopi yoluyla
normal tuba uterina içine gametler (sperm ve oosit) transfer edilir. GIFT genel anestezi gerektir ve
fertilizasyonun gerçekleştiğinden görsel olarak emin olunamaz. Gebelik oluşmadığında başarısızlığın fertilizasyondan mı, yoksa implantasyondan mı kaynaklandığını ayırt etmek mümkün değildir.
Başarı kriteri olarak değerlendirilen canlı doğum/ oosit toplama oranı %25.4 olarak verilmektedir.
b) Zigot intrafallopian transfer (ZIFT): Oosit toplanması ve fertilizasyon sonrası laparoskopi yoluyla
embriyoların tuba içerisine yerleştirilmesidir. Canlı doğum/ oosit toplama oranı %26.3 olarak
verilmektedir.
100
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
c) IVF: Kontrollü ovaryen hiperstimülasyon ve ultrasonografi rehberliğinde oositlerin aspirasyonu
sonrası, hazırlanan spermlerle laboratuar ortamında fertilizasyon, embriyo kültürü ve elde edilen
embriyoların uterus içine transservikal transferi demektir. IVF yöntemlerinin çoğunda hastadan
alınan taze oositlerin kullanılmasına rağmen donmuş oositlerin transferi ve donör oositlerin kullanılması de seçenekler arasındadır. İntrasitoplazmik sperm injeksiyonu (ICSI) kullanılmayan
IVF’de canlı doğum/ oosit toplama oranı %34.4 olarak verilmektedir.
ICSI, her oositin içine tek bir spermatozoaonın mikroskopik olarak enjekte edilmesi, oluşan embriyonun uterusa transservikal olar transferidir. ICSI’ın ortaya çıkışı IUI ve IVF’e refrakter erkek
infertilitesinin mevcut olduğu çiftlerde devrim yaratmıştır.
IVF endikasyonları şöyle sayılabilir:
A) Tubal hastalıklar: Büyük hidrosalpinksler, fimbriaların yokluğu, ciddi yapışıklıklar, tekrarlayan
ektopik gebelikler, başarısız rekonstrüktif cerrahi tedaviler.
B) Endometriyozis
C) Nedeni bilinmeyen infertilite
D) Erkek faktör infertilitesi: Düşük sperm sayısı ve motilitesi, anormal morfoloji
E) Uterin malformasyonlar: Dietilstilbesterole maruziyet
F) HIV açısından uyumsuz çiftler: ICSI veya sperm yıkama yöntemi ile HIV negatif kadınlar HIV
pozitif partnerlerinin spermleri ile gebe kalabilirler.
G) Fertilite korunmasını isteyenler: Kemoterapi veya pelvik bölge ışınlanması sonrası fertilite korunması isteyen kadın ve erkekler gamet, embriyo veya over dokularının, daha sonra kullanıllmak
üzere dondurulmasını isteyebilirler.
H) Preimplantasyon genetik tanı (PDG) isteyen çiftler: İlk defa 1990 yılında PDG kullanımı ile
ebeveynlerin genetik bozukluklarının bebeklerine aktarımı önlenmiş, geleneksel prenatal tanı
ile gebeliğin sonlandırılmasının yol açtığı kaygılar ve etik ikilemlerden kaçınılmıştır. PDG işlemi, IVF’teki bölünme evresindeki (2-3 gün) embriyonun 1-2 blastomeri, kontrollü ovaryen
hiperstimülasyon sonrası metafaz evresindeki oositten alınan polar cisim biyopsisi ve blastokist
evresindeki (5. gün) embriyodan alınan trofoektoderm dokusunun genetik analizini kapsar.
Kistik fibrozis, musküler distrofi ve Huntington Hastalığı gibi tek gen hastalıkları tarandığı gibi, ileri
reprodüktif çağda tekrarlayan gebelik kaybı hikayesi olan ve IVF uygulanan kadınlarda veya birçok
başarısız IVF siklusu geçiren kadınlarda translokasyon, anöplodi ve kromozomal bozuklukların tayininde kullanılmaktadır. Fanconi anemisinden etkilenen kardeşiyle HLA eşleşmesi olan implantasyon
öncesi bir embriyonun seçilmesinde kullanılmıştır. Y kromozomu için selektif tarama yapılarak cinsiyet seçimi mümkün olmuşsa da konunun ahlaki yönü tartışmaya açıktır.
II) Kontrollü ovaryen stimülasyon ve IVF protokolleri:
Bu amaçla arasında en sık klomifen, gonadotropinler, GnRH agonistleri ve GnRH antagonistleri
kullanılmaktadır.
Klomifen menstruel siklusun 5-9. günlerinde verilir. Yanıt, bazal vücut sıcaklığı ölçümü, ultrason ve
LH ile östrojen düzeylerinin tayini ile takip edilir. Ucuzdur ve ovaryen hiperstimülasyon sendromu
açısından düşük risk oluşturur. Buna karşılık IVF’de iptale neden olan sık LH dalgaları ve siklus
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
101
başına bir veya iki gibi az sayıda oosit elde edilmesi sonucu IVF’de düşük oranda gebelik oluşmasına
neden olabilir. Human koryonik gonadotropin (HCG), LH dalgasını uyarmak için tedaviye eklenebilir.
Gonadotropinler, klomifenle gebelik elde edilmediğinde ikinci tercih olmaktadır. Multipl gebelik ve
hiperstimülasyon sendromu gibi dezavantajları vardır. Human menapozal gonadotropin (HMG)
LH ve FSH kombinasyonu olup genellikle 2-7 gün süreyle verilir. Klomifene oranla pahalıdır ve
ovaryen hiperstimülasyon sendromu riski fazladır. HMG’nin LH komponentinin zarar verme olasılığının en aza indirilmesi için yapılan girişimler, saflaştırılmış üriner FSH ve rekombinan FSH
üretimini sağlamıştır. Kontrollü ovaryen hiperstimülasyon sırasında follikül maturasyonu ultrason
ve seri östradiol düzeyleri ile takip edilir. Oosit matürasyonunu tamamlamak için HCG folliküller
17-18 mm çapa ulaştığında verilmelidir.
GnRH agonistleri, (GnRHa) Flare-up protokolü veya luteal faz protokolüyle kullanılır. Flare-up protokolü, ilk 4 günde FSH’da artışa yol açar, bu da oosit seçilmesini(recruitement) arttırır, 5 günlük
uygulamadan sonra GnRHa prematür lüteinizasyon ve spontan LH dalgasını önlemek için hipofizi
down-regüle eder. Lüteal faz protokolü, IVF’den önceki siklusta, menstrüasyonun 17-21. gününde
GnRHa verilmesi ile başlar. GnRHa siklus başına elde edilen oositlerin sayısı, kalitesi ve senkronizasyonunu arttırır, böylece fertilizasyon oranı, embriyo sayısı ve gebelik oranı artar.
GnRH antagonistleri; LH sekresyonunu ve siklus iptaline neden olan prematür LH dalgalarını bloke eder. Menstruasyonun 8. gününde tek doz veya 4 gün düşük doz uygulanır. Periovulatuvar LH
dalgasını bloke ettiğinden ovülasyonu stimüle etmek için daha az gonadotropine ihtiyaç duyulur ve
yan etkileri daha azdır.
III) Oosit toplanması, fertilizasyon ve transfer:
Oosit toplanması ultrason rehberliğinde follikül aspirasyonu veya laparoskopik oosit toplanması şeklindedir. İlki en çok kullanılan yöntemdir.
Oosit toplanması, HCG enjeksiyonundan 34-36 saat sonra gerçekleştirilir. Spermler seyreltildikten
sonra santrifüj edilirler. İnkübe edilmeden önce 50,000-100,000 hareketli sperm her biri oosit içeren
Petri kabına konur. Fertilizasyon, 2 pronukleus varlığı ve 24 saatte ikinci polar cisimciğin atılması
ile kanıtlanır. Bu evrede embriyoların çoğu %75 sağkalım oranı ile sınırsız süreyle dondurulup saklanabilir.
Embriyo transferi, en sık 4-10 hücre evresinde toplama işleminden 72 saat sonra gerçekleştirilir. Transfer
edilen embriyoların asıl sayısı kişinin yaşına ve çoğul gebelik için diğer faktörlere bağlı olmakla birlikte
çoğul gebelik riskini sınırlamak ve gebelik oranını optimize etmek için genellikle 2 embriyodan fazlası
transfer edilmez. Genel uygulamada luteal faz, oosit salınımının başladığı günden gebeliğin 12. haftasına dek süren vajinal suppozituvar olarak uygulanan progesteron ile desteklenmektir.
IV) YÜT’ün yan etkileri:
a) Ovaryen hiperstimülasyon sendromu: Abdominal, şişkinlik, asit, idrar çıkışında azalma, hemokonsantrasyon, hiperkoagülabilite, hidrotoraks, respiratuvar distres sendromu, elektrolit dengesizliği ve çoklu organ yetersizliği ile kendini gösterebildiği gibi ölümle de sonuçlanabilir. Bu sendromun tetikte olmak ile tamamen önlenebilen iyatrojenik bir durum olduğu unutulmamalıdır.
102
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
b) Çoğul gebelik: Belirgin maternofetal ve yenidoğan sekellerine yol açabilir.
c) Heterotopik gebelik: YÜT sonrası gebeliklerin %1’inde görülür.
d) IVF etkileri: Yeni doğan morbidite riski, doğumsal bozuklular, gelişim bozuklukları ve çocukluk
çağı kanserleri arasında ilişki olduğuna dair kanıtlar tartışılmaktadır. Düşük doğum ağırlığı riskinde artış konusu daha fazla taraftar bulmuş durumdadır.
e) ICSI etkileri: Seks ve otozomal kromozom bozuklukları, Beckwith-Widemann, Angelman sendromu riskinde artıştan bahsedilmektedir.
9) İmmünolojik faktörlere bağlı infertilite
Kadına ait immunolojik faktörlerde. 2-6 aylık seksüel abstinens veya kondom kullanımının antikor
titresini düşürdüğü gösterilmiştir. İntrauterin inseminasyon ve IVF esas tedavidir.
10) Yeni tedaviler
PKOS hastalarında bir B kompleks vitamini olan Myo-inozitolün verilmesi, hem insülin sensitivitesini arttırması sayesinde testosteron seviyesinin düşürülmesi hem de ovulatuvar fonsiyonda düzelme
ile sonuçlanmıştır. IVF sonrası oosit kalitesinde ve toplanan oosit sayısında artma da gösterilmiştir.
Hipotalamik amenorede leptin ve ovülasyon indüksiyonunda aromataz inhibitörü anastrozolun kullanımı tartışılmaktadır.
Erkek infertilitesi
Gebeliğin oluşması için spermatogenezin normal olması, kanallardan transport sırasında spermin
maturasyonunu tamamlaması, volüm ve besleyici elementlerin sağlanması açısından seminal plazmanın yeterli miktarda eklenmesi ve erkeğin kadın serviksine semeni bırakmakta başarılı olması gerekir.
Ayrıca spermatozoanın servikal mukusa penetre olabilmesi ve konsepsiyonun gerçekleşeceği uterusa
varabilmesi de şarttır.
Erkek infertilitesi nedenleri Tablo 1’de verilmiştir. Hipotalamus, pitüiter, adrenal ve tiroid hastalıkları erkek infertilitesi sebeplerinin %4’ünü kapsar. Seks kromozom anormallikleri, kriptorşizm, adult
seminifer tübül yetmezliği ve diğer primer testiküler yetmezlik nedenleri %15 infertil erkekte saptanır. Konjenital ve akkiz duktal problemler %6 vakada, yetersiz koital teknik, seksüel disfonksiyon,
ejekülasyon sorunları ve hipospadias gibi anatomik bozukluklar %4-5 vakada mevcuttut. %40’dan
fazla vaka idyopatik infertilite tanısını alır. Bu hastaların bazılarında hafif androjen reseptör defektleri, Y kromozomun mikrodelesyonu veya kistik fibrozis geninde mutasyon saptanmaktadır. Sperm
aglütinasyonu veya immobilizasyonuna neden olan otoimmün hastalıklar hastaların çok az bir kısmında görülür. İdyopatik infertilite olarak sınıflanan vakların %25-40’ında varikosel saptanmaktadır. Bu bulgunun önemi tartışılmaktadır, çünkü genel popülasyondaki erkeklerin %8-20’sinde de
varikosel vardır.
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
103
Tablo 1. Erkek infertilitesi nedenleri
1) Endokrin
- Hipotalamik pitüiter hastalıklar
- Testiküler bozukluklar
- Androjen aksiyon defektleri
- Hipertiroidizm
- Hipotiroidizm
- Adrenal yetmezlik
- Konjenital adrenal hiperplazi
2) Sistemik hastalıklar
3) Spermatogenez defektleri
- İmmotil silia sendromu
- İlaçlar
- Adult seminfer tübül yetmezliği
- Y kromozomunda mikrodelesyonlar
4) Duktal obtrüksiyon
- Konjenital
- Akkiz
5) Seminal vezikül hastalığı
6) Prostatik hastalık
7) Varikosel
8) Retrograt ejekülasyon
9) Sperm veya seminal plazmaya karşı antikorlar
10) Peniste anatomik defektler
11) Yetersiz koital teknik
12) Seksüel disfonksiyon
13) İdyopatik
Erkek infertilitesinin değerlendirilmesi
İnfertilite açısından erkekte temel değerlendirme medikal ve üreme hikayesi alınması, fizik muayene
yapılması ve bir aydan az olmayan aralıklarla semen analizinin yapılmasıyla başlamalıdır. Daha sonra
sıra spesifik problemlere yönelik testlere gelmelidir.
1) Anamnez
Erkek faktör infertilitesi araştırılırken üreme hikayesi içinde şu konulara dikkat çekilmelidir:
1) Cinsel ilişki sıklığı ve zamanlaması: Çocuk isteme süreleri, korunmasız koit süresi, koit sıklığı
kaydedilmelidir. Seyahat gibi peryodik ayrılık, çiftlere ait stres nedenleri araştırılmalıdır. Kadının aynı veya önceki eşinden olan gebelik hikayesi ve bu nedenlerle aldığı tedavi önemlidir.
2) İnfertilite süresi ve önceki fertilite durumu, varsa kullanılmış kontrasepsiyon metodları ve
süreleri
3) Ailenin üreme hikayesi: Diğer aile bireylerinde hipogonadizm ve genetik hastalıklar sorulmalıdır.
4) Çocukluk hikayesi:
Çocukluk hastalıkları araştırılmalıdır. İn utero dietlstilbesterona maruziyet testiküler, epididimal ve penil anormalliklere neden olabilir.
5) Puberte gelişimi: Pubertenin başlangıcı, ses değişiklikleri ve sakal çıkması kaydedilmelidir.
İnmemiş testis hikayesi ve bunda kullanılan tedavi şekilleri önemlidir.
104
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
6) Geçirilmiş hastalıklar (Diyabet, hipertansiyon, karaciğer ve böbrek hastalıkları gibi), alerji ve
ameliyatlar soruşturmalıdır. Sık bronşit ve sinüzüt atakları Kartagener sendromu (situs inversus ile birlikte silier defekt), Young sendromu (immotil silia sendromu) ve kistik fibrozisi akla
getirir. Orşit, epididimit androjen yetmezliğine neden olabilir.
7) Cinsel yaşam: Performans azalması, sakal çıkmaması veya traş sıklığının azalması, ereksiyon
sıklığı ve rijiditesi, libido azalması araştırılmalıdır.
8) Cinsel yolla geçen hastalıklar: Sifiliz, gonore ve AIDS ve tedavileri öğrenilmelidir.
9) İlaç kullanımı: Sulfasalazin, siklofosfamid gibi alkilleyici ajanlar, arsenik, yüksek doz aspirin,
simetidin, kolşisin, kurşun, medroksi progesteron, testosteron, nitrofurantoin, fenitoin, antihipertansifler, antibiyotikler, spironolakton, anabolik hormonlar, steroidler infertilite nedeni
olabilir. Özellikle birden fazla ilaç alımı androjen eksikliği ve fertiliteye etkiyi arttırır.
Her iki tarafta ağrılı ilişkiye neden olabilen lubrikasyon sorunları için kullanılan lubrikanların
çoğu spermisiddir.
10) Gonadal toksinlere maruziyet: Aşırı sıcak, hatta düzenli sıcak banyo, sauna veya buhar banyosu spermatogenezi etkileyebilir. Sigara, marihuana, kahve ve alkol alışkanlıkları araştırılmalıdır. Gonadotoksinler arasında pestisitler, organofosfatlar, DDT gibi organoklorokinler,
fumigatlar, herbisitler ve fungisitler, diş hekimliğinde kullanılan nitrozoksit, erkek kontrasepsiyonunda kullanılan nifurtimoks, kuru temizleme ve çözücü olarak kullanılan perkloretin,
kurşun, manganez, kobalt, kadmiyum sayılabilir.
11) Cerrahi hikaye:
İngüinal herniografi çocukta ve bilateral olduğunda vaz deferens zedelenmesi ile sonuçlanabilir. Ureter, mesane, mesane boynu ve uretra cerrahileri ejekülasyon sorunlarına, retroperitoneal cerrahi ve major pelvik müdaheleler retrograt ejekülasyona neden olabilir.
12) Atletik aktiviteler ve özel alışkanlıklar:
Aşırı bisiklete binme, aşırı egzersiz, sık masturbasyon sorgulanmalıdır.
2) Fizik muayene
Genel fizik muayeneye ek olarak şu konulara dikkat edilmelidir:
a) Penis
Hipogonadizm puberteden önce gelişmişse penis infantil kalır, puberteden sonra gelişmişse peniste
boyut değişikliği gözlenmez. Normal ereksiyonda penis boyutları 11-15 cm’dir. Üretra ağzının açıldığı yere dikkat etmek gerekir, çünkü hafif hipospadias bile infertiliteye neden olur. Prepisyum geri
çekilerek fimozis araştırılmalı, ilişkiye engel olabilecek penis eğriliklerine dikkat edilmelidir.
b) Testisler
FSH ve LH uyarımı kaybolduğunda normalde sıkı yoğunluğu olan testisler yumuşar ve küçülürler.
Sert, küçük testisler Klinefelter sendromunu, flüktüasyonlu gevşek elastik testisler hidroseli düşündürmelidir. 2 taraf arasında volüm farkı tümörü akla getirmelidir. Testis boyutları ultrasonografiyle
(USG) ölçüldükten sonra 3 boyut 0.52 ile çarpılarak volüm hesaplanır. Normal testis 4x2.5 cm
boyutlarındadır, volümü 18 ml olup, 12-30ml arasında değiştiği belirtilmektedir.
İnmemiş testis ve anorşi tesbit edilmelidir. Kriptorşidizmde testisler karın içinde ve retroperitoneal
bölgede ingüinal kanalın yukarılarında lokalize olup palpe edilemezler. Retraktil testisler ingüinal
halka hizasında bulunup zaman zaman skrotuma inerler, cinsel ilişki sırasında ve soğukta iki yer
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
105
arasında yer değiştiriler. İngüinal testisler ingüinal kanalda yerleşmiş olup, ektopik testisler normal
iniş yolu dışında tesbit edilen testislerdir.
Testisler hasta ayakta iken palpe edilmelidirler, palpe edilemiyor veya zor ediliyorsa supin poszisyonda muayene yapılabilir. Kremasterik reflekse neden olup testisleri yukarı kaçırmamak için ortamın
soğuk olmasından ve hastayı irrite etmekten kaçınmak gerekir. Palpe edilemeyen testislerde USG,
manyetik rezonans inceleme (MRI) veya anorşiyi ekarte etmek için anti-Mülleryen hormon (AMH)
veya HCG testi yapılmalıdır.
c) Vaz deferensler
Vaz deferenslerin gelişmemesi obstrüktif tipte azospermiye neden olabilir. Bu tip azospermi infertilite
kliniklerine başvuran erkeklerin %2’sine bulunmaktadır. Tanı için cerrahi eksplorasyon gerekebilir.
d) Epididimler
Normalde testislerin posterolateralinde yerleşmiş yumuşak bezdir, distal obstrüksiyonunda kistik
distansiyon gelişir. Gonore ve epididimite bağlı obstrüksiyonda üzerinde sertlik palpe edilir. Spermatosel gergin, elastik, küresel oluşumlardır. Ağrılı epididim şişlikleri inflamasyonu, yumuşak tümöral
oluşumlar tüberkülomu düşündürmelidir.
e) Pampiniform pleksus
Pampiniform venöz pleksusun dilatasyonu ile karakterize olan varikosel, sıklıkla sol tarafta ortaya
çıkar. Hasta ayaktayken palpe edildiği gibi, Valsalva manevrası sırasında karın içi basıncın artmasıyla
venlerde dilatasyon olduğunda daha belirginleşir.
f ) Prostat ve seminal veziküller
Rektal muayenede prostat düzgün yüzeyli at kestanesi şekli ile palpe edilir. Hipogonadizmde bu
organ küçük kalır. Hamur gibi yumuşak yoğunluğu prostatite, bütün halinde düzgün büyümesi benign hiperplaziye, düzensiz ve sert nodül palpasyonu prostat kanserine işaret eder. Prostat ve seminal
veziküllerin detaylı tetkiki transrektal USG ile yapılır.
g) Vücut oranları, iskelet yapısı ve yağ dağılımı
Androjen eksikliğinde epifizlerin kapanması gecikeceğinden ve uzun kemikler insülin benzeri büyüme faktörü (IGF-1) ve diğer büyüme faktörleri sayesinde uzayacağından önükoid yapıda uzun
ekstremitelere sahip bir vücut yapısıyla karşılaşılır. Üst ekstremite (kollar arası mesafe) boydan en
aşağı 5 cm uzundur, ayrıca bacak boyu da gövdeden daha uzundur. Böylece oturur pozisyonda boy
kısa, ayakta ise uzun olarak değerlendirilir (Oturan cüce, ayakta duran dev). Sağlıklı bir erkekte üst
segmentin (baş-pubis) alt segmente (pubis- zemin) oranı 1’in üstündeyken bu hastalarda 1’in altındadır. Normalde 2 kol arası mesafenin boya oranı ortalama 0.96’dır. Patolojiye tiroid ve büyüme
hormonları da eklenmişse boy kısadır, ama bu durumda da ekstremite oranları aynıdır. Androjen
eksikliği puberte sonrası ortaya çıkmışsa vücut oranları değişmez ama kas atrofisi görülür.
Uzun süreli androjen eksikliğinde osteoporoz, lumbago, vertebralarda eğrilik, kalça ve femur boynu
kırıkları görülebilir. Cilt altı yağ dokusu artmadan kadın tipi yağ dağılımı görülür, kalça ve alt abdomen yağlanması artar, vücut kas kitlesi azalır.
106
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
h) Ses, koku algılaması, saç, deri değişiklikleri
Puberteden önce hipogonadizm gelişmişse, larinks gelişimi de geri kalacağından, erkek ses tonu oluşmaz. Alın saç çizgisi düz kalır, sakal çıkmaz veya az çıkar. Pubik kıllanma kadın tipinde veya düz
hat şeklindedir. Şakaklarda saç dökülmesi veya androjenik kellik ortaya çıkmaz. Sekonder seksüel
kıllanma ve vücut kılları azalır.
Ağız çevresi ve göz etrafında ince kırışıklıklar belirir, yağ bezlerinin uyarımı azaldığından cilt kurudur. Ciltte kan dolaşımında azalma nedeniyle hastalar solukturlar. Hiposmia ya da anosmia varlığında Kalmann sendromu akla gelmelidir.
i) Jinekomasti
Erkekte meme bezlerinin aşırı gelişimidir. Göğüsler dokunmakla hassas olabildikleri gibi genellikle
bulgu vermezler. Normalde pubertede sıklıkla jinekomasti görülür ve 2-3 yılda kaybolur. Yaşlanan
erkekte de görülebilir. Birlikte küçük sert testislerin varlığı Klinefelter sendromunu düşündürmelidir.
Androjen eksikliğinde mevcuttur. Hiperprolaktinemideki jinekomasti, hormonun kendisinden çok
hipogonadizme bağlıdır.
Jinekomasti hızlı gelişmişse testis tümörü akla gelmelidir. Karaciğer sirozu, böbrek yetmezliği, hipertiroidizm ve bazı ilaçlar jinekomastiye neden olabilir.
3) Semen analizi
Hastanın değerlendirilmesi için en az 2 semen analizi gerekir. 2-3 günlük perhiz sonrası alınır. Masturbasyon sonrası veya sperme zararlı olduğu bilinen lateks kauçuk gibi maddeler içermeyen özel
kondomlar kullanılarak toplanabilir. Bir saat içinde incelenmesi gerekir. Eğer transportu gerekiyorsa
vücut ısısına yakın tutulması gerekir (Gömlek cebi gibi). Azospermi tanısı için 3000 hızda 15 dakika
santrifüjden sonra hiç sperm hücresinin görülmemesi gereklidir. Semen analizinin minimal standartları Tablo 2’de verilmiştir.
Tablo 2. Semen analizinde yeterlilik için minimal standartlar:
Ejekülat volümü
Sperm dansitesi
Motilite
İleri hareket
Morfoloji
ve
Önemli sperm aglütinasyonu yok
Önemli piyospermi yok
Hiperviskozite yok
1.5-5.0 ml
>20 milyon/mL
> %50
> 2.0 (0-4)
> % 14 normal morfoloji
Semen analizi sırasında incelenen ek parametreler şunlardır:
a) Renk: Normalde opal karakterde grimsi renktedir.
b) Koagülasyon: Bu olay ejekülasyondan hemen sonra olur.
c) Likefaksiyon: Ejekülasyondan 5-30 dakika sonra olur.
d) Viskozite: Bu parametre koagülasyon ve likefaksiyon olduktan sonra semenin yoğunluğu ile
ilgilidir. Eğer semen damla damla akıtılabiliyorsa vizkozite normaldir.
107
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
e) pH: Normalde 7.2-8.0 arasındadır. Düşük pH seminal vezikül ile ilgili bir sorunu düşündürür, sonuçta semen asidik prostatik sıvıdan ibarettir.
f ) Früktoz: Seminal vezikül tarafından früktoz üretilmektedir. Früktozun yokluğu, vaz deferens
ve seminal vezikül yokluğuna, ejekülatör kanal obstrüksiyonuna veya seminal vezikül disfonksiyonuna işaret eder.
g) Sperm morfolojisi: Spermin baş, gövde ve kuyruk kısımlarının tam boyut ve şekil karakteristiği değerlendirilir. Ejekülattaki spermin %14’ünün normal olması, IVF başarısı ile koreledir.
h) Sperm kromatin analizi: Sperm kromatin yapısı (DNA bağımlı proteinler) semen analizinden
bağımsızdır. Bu test sperm DNA-kromatin kompleksine boyama veya asit uygulaması gibi
kimyasal stres sonrası oluşan DNA fragmantasyonu derecesini değerlendirir. Fertil erkeklerde
anormal fragmante DNA nadiren bulunur. Genelde reversibl DNA fragmantasyon nedenleri;
tütün kullanımı, hipertermi, hava kirliliği, enfeksiyonlar ve varikoseli içerir.
i) Semene ait spesifik testler: Açıklanamayan infertilite olgularında erkek faktörünü ekarte etmek için bazı özel testlere gereksinim duyulabilir. Bunlar arasında; semende lokosit konsantrasyon tayini, sperm vitalite testleri, sperm-servikal mukus etkileşim testleri, antisperm
antikor tayini, sperm yüzeyinde mannoz reseptör tayini sayılabilir.
4) Hormonal inceleme
Erkekte istenecek temel hormonlar FSH, LH, Testosteron, östradiol ve prolaktindir. Serum hormonları ve klinik durum arasındaki ilişki Tablo 3 de özetlenmiştir.
Tablo 3. Serum hormonları ve klinik durum arasındaki ilişki
Klinik durum
FSH
LH
Testosteron
PRL
Normal
N
N
N
N
Hipogonadotropik hipogonadizm
↓
↓
N
Spermatogenez bozukluğu
↑/N
N
N
N
Hipergonadotropik hipogonadizm
↑
↑
N/↓
N
Prolaktinoma
N/↓
N/↓
↓
↑
FSH: Follikül stimüle edici hormon. LH: Lüteinizan hormon, PRL: Prolaktin, N: Normal.
Hipotalamo-hipofizer-gonadal yolun fizyolojisini kontrol etmek amacı ile dinamik testler uygulanabilir. Bu testler GnRH ve HCG testleridir. GnRH testinde 100 μg GnRH bolus tarzında enjekte
edilir; 0,30,60,90 dakikalarda LH ölçülür, LH bazalin 2 katından fazla, FSH %50 artarsa test normal
kabul edilir. Ayırımı yapılamadığında 4 saatlik GnRH testi uygulanabilir, bu sürede dakikada 0.25
μg infüzyon şeklinde verilir ve LH ölçümleri yapılır.
HCG testi ile testislerden testosteron salgılanması incelenir. İntramusküler 1500-5000 IU HCG uygulamadan önce ve 24, 48, 72, 120 saat sonra testosteron düzeyi ölçülür. Başka bir tetkik yöntemi 3
günlük 1500 IU HCG enjeksiyonu ve son dozdan 24 saat sonra testosteron ölçümüdür. 2 kat fazla
yükselme normal olarak değerlendirilir. Prepuberter çocuklarda testosteronun > 150ng/dL olması
testiküler dokunun varlığına işaret eder.
108
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
Yapılan hormonal tetkikler ile hiper ve hipogonadotropik hipogonadizm yanında nadir hastalıklara ait
tanılar da konabilir. İzole LH yetersizliği, önükoid vücut yapısı, büyük testisler, az sayıda sperm içeren
düşük ejakülat hacmi ile seyreder. İzole FSH yetersizliğine bağlı oligo veya azospermi gözlenebilir. Androjen fazlalığı; eksojen androjen alımı, testiküler ve adrenal androjen üreten tümörlerde, bazı konjenital
adrenal hiperplazi tiplerinde görülebilir; aşırı androjen hipotalamus, hipofiz seviyesinde gonadotropinleri baskılar. Kısa boy, erken puberte görülebilir, penis hızla büyür ama gonadotropin eksikliği nedeniyle testisler küçük kalır. Sertoli ve Leydig hücreli testis tümörü olanlarda, obez ve karaciğer hastalığı
olanlarda östrojen fazlalığına bağlı gonadotropin eksikliği gözlenebilir. Androjen sentezinde, testosteronun 5α redüktaz yetersizliğine bağlı dihidrotestosterona dönüşümünde ve androjen reseptör anormalliklerinde infertilite görülebilir. Bu son durumlarda genital organ gelişim bozuklukları görülebilir.
5) Ejekülasyon sonrası idrarda sperm aranması
Bilateral vaz deferens agenezi veya hipogonadizm bulguları olmayan erkekte ejekülat volümü < 1ml
ise ejekülasyon sonrası idrarda sperm aranır. Azospermi veya aspermik hastada idrar 300 hızda 10 dakika santrifüj edilir, 400 büyütmede mikroskopta sperm görülmesi retrograt ejekülasyona işaret eder.
6) Transrektal ultrasonografi (TRUS)
Vaz deferensleri palpe edilen, ejekülat volümü azalmış azospermik erkeklerde ejekülatör kanal tıkanıklığını araştırmak amacıyla TRUS uygulanır. Seminal veziküllerde, ejekülatör kanallarda dilatasyon ve/veya prostat içinde orta hatta kist saptanması parsiyel veya total ejekülatör kanal tıkanıklığını
düşündürür.
7) Skrotal USG/ renkli Doppler USG
Testislerin yukarı pozisyonda lokalize olduğu, küçük skrotumu olan ve fizik muayene bulguları şüpheli durumlarda, skrotum ve spermatik kordon muayenesini engelleyen hidrosel veya diğer anatomik
anormalliklerde ve testis kitlelerinde skrotal USG faydalıdır. Muayeneyle saptanamayan varikosellerde renkli Doppler USG’den faydalanılabilir.
8) Vazografi
İntraoperatif transkrotal vazografi, obstrüksiyon için cerrahi öncesi abdominal vaz deferens, seminal
vezikül ve ejekülatuar kanal açıklığını belirlemede kullanılır.
9)Genetik araştırma
Genetik bozukluklar sperm yapımını bozarak veya taşınmasını engelleyerek etkili olabilirler. Erkek
infertilitesiyle ilgili 3 genetik faktör bilinmektedir:
a) Konjenital vaz deferens agenezi nedeni olan kistik fibrozis gen mutasyonları
b) Testis fonksiyonlarını bozan kromozom anomalileri
c) Spermetogenez defekti yapan Y kromozom mikrodelesyonları.
10) Testis biyopsisi
Tanısal amaçlı testis biyopsisi, obstrüktif patoloji ile testiküler yetmezliğin ayırt edilmesinde ve ICSI
için sperm varlığının araştırılmasında endikedir. Biyopsinin histopatolojik değerlendirilmesinde; nor-
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
109
mal spermatogenez, matürasyon duraklaması, hipospermetogenez, tübüler hyalinizasyon, germ hücresi
yokluğu (‘Sertoly cell only’ sendromu), germ hücre deskuamasyonu, intestisyel değişiklikler, intratübüler germ hücresi neoplazisi gözlenebilir. Tedavi amaçlı biyopsi ise ICSI’de kullanılmak üzere sperm elde
etmek içindir. Obstrüktif olmayan azospermide testiste sperm matür veya immatür halde bulunabilir.
Böyle olgularda sperm elde etmek için testiküler sperm ekstraksiyonu (TESE), ya da testiküler sperm
aspirasyonu (TESA) işlemine başvurulur. Obstrüktif azospermide mikroskopik epididimal sperm aspirasyonu (MESA) veya perkutan epididimal sperm aspirasyonu (PESA) yöntemi ile epididimal sperm
elde edilir. Obstrüktif vakalarda bu yöntemlerle sperm elde edilemezse TESE veya TESA kullanılabilir.
11) Erkekte immünite
Spermatazoa yapımının başlaması, immün sistemin matürasyonunu tamamlamasından çok sonradır.
Testisler immünolojik olarak lenfosit ve makrofajların girişinin mümkün olmadığı korunmuş özel
bir alandır. Böylelikle normalde erkek genital sistemi spermatozoaya karşı antikorların oluşumuna
izin vermez. Spermin neden kadın ve erkekte normal genital sistemde immün yanıt ortaya çıkarmakta yetersiz kaldığı sorusu halen cevaplanamamıştır. Bununla birlikte sperme karşı immün yanıt
oluştuğunda antijen spermin yüzeyindedir.
Bazı infertil çiftlerde otoimmünite ve infertilite arasında korelasyon bulunmuş olmasına rağmen,
sperme karşı antikorların varlığının her zaman fertiliteyi etkilemediği akılda tutulmalıdır. Bununla
birlikte, antisperm antikorlar ve infertilite ilişkisi birkaç mekanizma ile açıklanmaktadır:
1) Ejekülatta spermin spontan aglütinasyonu
2) Servikal mukusun penetrasyonundaki yetersizlik
3) Kompleman aktivitesi ile sperm yüzeyinin hasarlanması
4) Spermin zona pellusidaya bağlanmasının bozulması
5) Sperm oosit ilişkilerinde bozukluk
Antisperm antikorların varlığı için direkt ve indirekt immunobead testi, mikst aglütinasyon testi
(MAR) ve ELISA testi kullanılır.
Bu erkeklerin çoğunda Klamidya, prostatit ve kabakulak orşiti gibi genital traktus enfeksiyonu, vazektomi veya vazektomi geri döndürücü cerrahiler, genital yolun obstrüktif lezyonları, testis travması, torsiyonu ve biyopsisi, otoimmün hastalıklar ve homoseksüalite raporlanmıştır
Erkek infertilitesinin tedavisi
Tedavi tanıya yöneliktir, düzeltilebilir lezyonların cerrahi müdahelesi veya infeksiyon varlığında antibiyotiklerin kullanılması gibi, ama idyopatik infertilitede ampirik tedavi uygulanabilir. Tedavi şekilleri şöyle sıralanabilir.
1) Cerrahi
Obstrüksiyonlar, anatomik bozukluklar gibi cerrahi tedavi gerektiren vakalarda uygulanır. Palpabl
olmayan ultrasonla saptanan varikosel için varikoselektominin faydası olmadığı yayınlanmıştır.
2) GnRH
Eksojen GnRH gonadotropin yapımını arttırır ve spermatogenezi uyarır. Bu tedavi hipogonadotro-
110
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
pizmde ve idyopatik infertilitede kullanılmaktadır. Hipotalamus-pitüiter gonad aksının uyarılmasında gonadotropinlere göre daha fazla fizyolojik etkiye sahiptir. Kısa biyolojik yarı ömrü nedeniyle sık
parenteral uygulama gerektirir. Tedavi, intranazal sprey, subkutan enjeksiyon veya pulsatil infüzyonlar için pompa ile yapılabilir. İntranazal kullanımında 0.1-0.5 mg/gün, subkutan olarak 6 ay süreyle
haftada iki kez 1-10 μg, pompada 1-2 saatte 4-40 μg dozlarında verilir. Hipogonadotropik hipogonadizmdeki başarı oranları idyopatik oligospermik erkeklerdekinden daha yüksektir.
3) Gonadotropinler
İdyopatik oligospermide kullanımının mantığı, hipogonadotropik hipogonadizmli olgulardaki başarılı sonuçlara ve gonadotropik hormonların biyoaktivitesinin serum radyoimmünolojik aktiviteleri
ile korele olmamasına dayanmaktadır. Eksojen gonadotropin tedavisi insan HCG ve HMG tedavisini içerir. HCG (Profasi, Pregnyl gibi) LH ile benzerdir, hem testosteron hem de östradiol sekrete
eden Leydig hücrelerini stimüle etmesinin yanı sıra negatif feed back ile FSH’ı suprese etmektedir.
3-6 ay süreyle haftada 2-3 kez IM veya SC 1000-5000 IU HCG verilir. HMG (Pergonal, Humegon
gibi) hem LH, hem de FSH aktivitesine sahiptir. Dozu 3-6 ay süreyle haftada 2-3 kez 75-150 IU
arasındadır. Rekombinan FSH yeni kullanıma başlanmış bir preperattır (Gonal F), günlük 150 IU
dozda 12 hafta süreyle verilir.
4) Düşük doz androjenler
Androjenik aktivitenin azlığında sperm miktarı ve/veya niteliğinin bozulabileceği düşünülmektedir.
Bu olası mekanizma göz önüne alınarak ampirik testosteron tedavisi denenmiştir, fakat eksojen androjen kullanımı hipotalamus ve hipofizde feed-back inhibisyona neden olabilir. Oral, suppozituvar,
nazal sprey formları olduğu gibi testiküler implantasyon şekli de vardır. Semen parametreleri ve
gebelik oranlarına etkisi çok iyi değildir. Antiöstrojen ile androjen kombinasyonunun sonuçları biraz
daha ümit vaat edici olarak bildirilmektedir.
5) Testosteron rebound tedavisi
Yüksek doz testosteron gonadotropin sekresyonunu ve testosteron üretimini durdurur ve spermatogenezi bozar. Bu tedavide testosteron enantat ve siprionat parenteral 5 ay, 20 günde bir verildikten
sonra tedavinin birden bırakılmasıyla spermatogenezin tekrar başlaması amaçlanmaktadır. Tedavinin
başarısı tartışmalı olduğu gibi %4-8 vakada kalıcı azospermi gözlenebilmektedir.
6) Antiöstrojenler
Tedavide kullanımlarındaki amaç steroidlerin negatif feed-back mekanizmasını baskılayarak FSH
ve LH sekresyonunu arttırmaktır. Klomifen sitrat, tamoksifen sitrat ve testolakton ve anastrazol gibi
aromataz inhibitörleri kullanılmaktadır.
a) Klomifen
Hafif östrojenik etkisi olmakla birlikte esas etkisini hipotalamus ve hipofizdeki östrojen reseptörlerine bağlanarak östrojen negatif feed back’ini önler ve GnRH, FSH, LH sekresyonunu arttırır. Günde
15-50mg 3-6 ay kullanılır. Tedavi sırasında testosteronun normal olması gerekir, yüksek testosteron
spermatogenezi baskılayabilir. Etkisinin sperm motilitesinden çok sayısına olduğu belirtilmektedir.
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
111
b) Tamoksifen
Etki mekanizması bakımından klomifene benzemekle birlikte östrojenik etkisi daha azdır. 12 satte
bir 10-15 mg olarak 3-6 aylık kullanımı tavsiye edilmektedir. Sperm parametreleri ve gebelik üzerine
pozitif etkisinden bahsedilmektedir.
c) Aromataz inhibitörleri
Testosteronun östrojene dönüşümünü sağlayan enzimin blokürleri, testosteronun serum ve intratestiküler seviyelerini arttırırlar. Testolakton günlük 2 gr dozunda 6-12 saatte bir kullanılır, anastrazol
günde 1mg, lestrazol 2.5 mg kullanılmaktadır.
7) Hiperprolaktinemi
Prolaktinin GnRH salınımını bozduğu ve Leydig hücrelerine LH bağlanmasını inhibe ettiği düşünülmektedir. 2,5-10mg dozda bromokriptin veya haftada 1 mg kabergolin tavsiye edilmektedir. PRL
seviyesi normal olan vakalarda bile kullanılabileceği belirtilmekle birlikte başarısı tartışmalıdır.
8) Konjenital adrenal hiperplazi
21 hidroksilaz yetersizliği kortizol üretiminde azalmaya adreneokortikotropik hormon (ACTH) artışına neden olmaktadır. ACTH artışı adrenal androjenleri yükseltmekte ve hipofizer gonadotropin
sanlımı azaltmakta, spermatogenezi baskılanmaktadır. Glukokortikoidlerle tedavi edilir.
9) Anabolik steroid kullanımı
Genç atletler tarafında sıkça kullanılan bu ilaç yüzünden LH salınımı baskılanmaktadır. İlacın kesilmesi ile düzelebilir veya gonadotropinler, klomifen sitrat, tamoksifen veya anastrozol tedaviye eklenebilir.
10) Hipotiroidizm
Erkek indfertilitesinin % 0.6’sından sorumludur, testiküler ve epididimal enzim üretimini bozduğundan bahsedilmektedir.
11) Büyüme hormonu
Büyüme hormonu, normal spermetogenez için otokrin veya parakrin büyüme faktörü olan IGF-1’in
testislerden salınımını sağlar. Oligospermide 2-6 IU SC kullanılmakta olup etkinliğinin gösterilmesi
için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
12) Lökospermi
Semende yüksek konsantrasyonda lökositin görülmesi klamidya trakomatis, üroplazma ürealitikum
veya mikoplazma, gonore gibi semen ile bulaşan infeksiyonların varlığını düşündürebileceği gibi immünolojik bir yanıt sonucu olabilir. En sık epididimit nedenlerinden biri olan gonorede tedavi, tek
doz IM 250 mg seftriakson ile 10 gün günde 2 kez 100mg doksosiklin, ikinci neden olan klamidyada
tedavi10 gün günde 2 kez 100mg doksosiklindir.
İdyopatik infertilitede gizli enfeksiyon düşünülerek antibiyotikler verilebilir.
112
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
13) İmmünolojik infertilite
Eşlerin siklusun 1-10. günleri arasında günde 4 kez 20-40 mg prednizolon ve 11-14. günleri arasında
4 kez 4 mg prednizolon kullanımı önerilmektedir. Steroidlere alternatif olarak siklosporin kullanılabilir. İntrauterin inseminasyonda sperm yıkama tekniklerinin başarısı kısıtlı olduğundan ICSI’nın
IVF ile birlikte daha etkili olduğu belirtilmektedir.
14) Diğer tedavi şekilleri
a) Antioksidanlar
İdyopatik infertil erkeklerin %40’ının semeninde reaktif oksijen radikallerinin arttığı gösterilmiştir.
Reaktif oksijen radikallerinin sperm membranına yapışarak lipid peroksidasyonuna yol açtıkları ve
spermatozoaya zarar verdikleri düşünülmektedir. Yüksek doz vitamin E ve C vitaminlerinin motiliteyi düzeltmediği görülmüş olmakla birlikte özellikle sigara tiryakilerinde sperm üzerindeki oksidatif
stresi azalttığı gösterilmiştir. Oksidatif stres için glutatyon, selenyum, karoten, demir ve demir bağlayıcı proteinler denemektedir.
b) Karnitin
Asetil karnitin membran stabilizasyonunda, L-karnitin ve asetil karnitin yağ asidi oksidasyonu ve sentezinde önemlidir. Karnitinin motilite için spermatozoal enerji içerdiği düşünülmektedir. Epididimal
sıvıda L-karnitin konsantrasyonu plazmadan 2000 kat daha fazladır. Seminal plazmada L-karnitinin
%50’si asetil formdadır. 3gr/gün 4-6 ay verildiğinde sperm motilitesinde artış gözlenmiştir.
c) Kallikrein
Sperm motilitesinin uyarılması ve düzenlenmesinde, testis kan akımında artışta, Sertoli hücresi fonksiyonlarının stimülasyonunda, akesesuar seks bezlerinin sekresyonlarının artışında, spermin servikal
mukusa penetrasyon ve migrasyonunda rolü gösterilmiştir. 6-12 ay günde 3 kez 200 IU tavsiye
edilmektedir.
d) Non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ)
Prostaglandinlerin testiküler steroidogenez ve sperm motilitesini inhibe ettikleri bilinmektedir.
NSAİİ prostaglandin sentezini inhibe ederek sperm motilite ve kalitesini arttırabilirler. İndometazin
ve ketoprofen 150/mg/ gün 3-4 ay tavsiye edilmektedir.
e) Metil ksantin deriveleri
Kafein, teofilin ve pentoksifilin ejekülattaki spermi stimüle ettiği gösterilmiştir. En çok kullanılan
pentoksifilin, fosfodiesteraz inhibitörüdür, cAMP’nin yıkımını önler, suda iyi çözüldüğünden bu
tedaviler içinde sperm motilitesine en etkili ajan olduğu bildirilmektedir.Oral tabletlerinin 3 kez
400mg/gün 3-6 ay kullanımı önerilmektedir.
f ) Alfa blokürler
Arteryel düz kas duvarında rölaksasyon sağlayarak testis mikrosirkülasyonunu arttırdığı düşünülmektedir. Terazosin 2 mg/gün 6 ay verildikten sonra sperm motilitesinde artış gözlenmiştir.
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
113
g) Mast hücre blokürleri
İnfertil erkeklerin testis dokularında mast hücrelerinin artışının gözlenmesi mast hücre blokürlerinin tedavide kullanımını gündeme getirmiştir. Mast hücre proliferasyonu ile kan testis bariyerinin
disfonksiyonu arasında bir ilişki olduğu düşünülmektedir. Mast hücre blokürleri histamin ve diğer
vazoaktif ürünlerin salınımını inhibe ederler, ayrıca intaratestiküler fibrozisi önlerler ve interlökin 6
ve triptaz gibi zararlı mast hücre ürünlerinin yapımını azaltırlar. Ketotifen günde 2 kez 1 mg, tranilast günde 300mg 3 ay tavsiye edilmektedir. Etkinlikleri halen tartışılmaktadır.
g) Çinko, folinik asit, magnezyumun sperm motilitesi üzerine etkileri halen araştırılmaktadır.
h)Non-medikal tedavi
İdyopatik infertilitenin ampirik tedavisinde prostatik masaj tavsiye edilmektedir. Jokey şorttan boksör şorta geçişin semen paramatrelerini düzelttiği konusunda yayınlar vardır. Spesifik vitamin ve diyet
alışkanlıklarının fertilite üzerine belirgin etkileri gösterilememiş olmakla birlikte kullanılmaktadırlar;
i) Üremeye yardımcı tedavi yöntemleri
İnseminasyon ve YÜT başarılı tedavi yöntemleri olarak kullanılmaktadırlar.
114
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
CİNSEL KİMLİK BOZUKLUKLARI VE TRANSSEKSÜALİZM
Tanım
Cinsel kimlik bireyin kendi bedeni ve kimliğini belli bir cinsiyet içinde algılayışı, kabullenişidir. Yani
kişinin kendini erkek, kız, cinsiyetsiz ya da iki cinsiyetli olarak algılamasıdır. Cinsel kimlik gelişimi,
doğumla başlayan, süt çocukluğu ve çocukluk dönemlerinde ebeveynleri, akranları ve çevreleriyle
olan ilişkileriyle yetişkinliğe kadar devam eden bir süreçtir (1).
Cinsel kimlik bozukluğu psikiyatrik bir tanımdır; günümüzde geçerli olan psikiyatrik tanılar sınıflama sisteminde (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV-TR: DSM-IV-TR) yer
almaktadır (1). Cinsel kimlik bozukluğu kişinin kendisini karşı cinse ait hissetmesidir. Bu his sürekli
ve çok güçlüdür. Kişi toplum içinde cinsiyetinin gerektirdiği cinsel rolü kendisine uygun görmediği
için gerçekleştiremez, sahip olduğu cinsiyet ve bedenden kurtulma isteğiyle sürekli acı çekebilir.
Transseksüel kişi kendisini karşı cinse ait olarak hisser, toplumun kendisini böyle kabul etmesini ister.
Biyolojik olarak erkek olan ama kadın olarak yaşamak isteyen transseksüeller (E→K) ve biyolojik
olarak kadın olup erkek olarak yaşamak isteyen transseksüeller (K→E) vardır (1,2).
Tarihçe
Bu durum 20 yy başlarında erkek ve kadınlarda “yanlış bedene hapsolma” gerekçesiyle sosyal bir
uyanış, ve 1907’de Harry Benjamin ve Magnus Hirschfeld’in sorunlarına çare arayan olgulara tıbbi
yaklaşımda bulunmalarıyla dikkati çekmiştir.
1923’de Hirschfeld kişinin cerrahi tedaviyle kendini hissettiği cinsiyete uygun yaşam sürebilmesi,
“transseksüalizm” tanımını ortaya konmuştur.
Bu alanda ilk kez 1979’da kurulan dernek (The Harry Benjamin International Gender Dysphoria
Association diğer bilinen adıyla World Proffesional Association of Transgender Health: WPATH)
cinsel kimlik bozukluklarına ait takip ve tedavi standartlarını yine ilk kez 1979’da yayınlamıştır.
Aynı dernek takip ve tedavi standartlarının 6. da yayınlanmak üzeredir. 2009 yılında Avrupa
Endokrinoloji Derneği, Avrupa Pediatrik Endokrinoloji Derneği, Lawson Wilkins Pediatrik Endokrinoloji Derneği ve WPATH transseksüel kişilerde endokrin tedavi konusunda bir kılavuz
yayınlamışlardır (1,2).
Etyoloji
Prenatal androjenlere maruz kalanlarda cinsel kimliğin erkek yönünde gelişebileceği öne sürülmüştür. Ancak 46XY olup kız çocuk olarak büyütülenlerde veya prenatal androjenlere maruz kalanlarda
cinsel kimlik gelişimi erkek yönünde olmamıştır. Diğer yandan 46XX olup prenatal androjenlere
maruz kalan kızlarda erkeksi davranış görülse de sahip oldukları cinsiyetten dolayı huzursuzluk yoktur. Cinsel kimlik bozukluğu olan ve olmayanlar arasında hormon düzeyleri açısından fark bulunmamıştır. K→E transseksüellerde hiperandrojemiyle seyreden polikistik over sendromunun daha
sık görüldüğüne dair az sayıda yayın vardır (3,4). Özetle biyolojik değerlendirmelerde cinsel kimlik
bozukluğuna neden olabilecek tatminkar bir sonuç elde edilmemiş, CKB psikiyatrik bir tanı halini
almıştır.
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
115
Sıklık
Batı dünyasında transseksüel erişkinlerde erkek: kadın oranı orijinal cinsiyetlerine göre 3:1’dir. Çocukluk döneminde puberteye kadar erkeklerde daha sık görülebilir. Puberte öncesi CKB tanısı alan
çocukların pubertede %75-80 düzelebileceği, adolesan dönemde transseksüel olma taleplerinin ortadan kalktığı bildirilmiştir (1). Adolesan dönemde erkek: kadın oranı 1:1 olarak bildirilmiştir, erişkin
dönmede erkek:kadın oranının artması geç ortaya çıkan cinsel kimlik bozukluklarının erkeklerde
daha sık görülmesiyle açıklanmıştır (2).
Tanı ve tedavi süreci
Beş aşamadan oluşur ve multidisipliner yaklaşımı gerektirir:
1- Tanı amaçlı değerlendirme
2- Psikoterapi
3- Gerçek yaşam deneyimi (GYD)
4- Hormon tedavisi
5- Cerrahi tedavi
Cinsel kimlik bozukluklarında ideal olan bu özelliklere sahip olan bir merkezin olguları değerlendirmesidir.
1-Tanı amaçlı değerlendirme ve 2- Psikoterapi
CKB psikiyatrik problemlerle birlikte ortaya çıkabilir bu nedenle olguların ebeveynleriyle birlikte
genel ve psikososyal gelişimleri, güncel durumları psikiyatri uzmanları tarafından değerlendirilmeli
ve tanıları DSM-IV-TR veya ICD-10 kriterlerine göre konulmalıdır. Tanı konduktan sonra olgulara
cinsiyet değişiminden dolayı karşılaşabileceği kısıtlamalar, tedavilerden gerçekçi olmayan sonuçların
beklenmemesi gereği, tedavinin olası istenmeyen sonuçları anlatılmalıdır. Kişide saptanan bir psikopatoloji varsa öncelikle bu tedavi edilmelidir.
3-Gerçek yaşam deneyimi (GYD)
GYD, bireyin, hormonal ve geri dönüşümsüz fiziksel tedaviler başlamadan önce, tercih ettiği cinsel
kimliğe uygun olan cinsel rolü yaşamasıdır. Süre 12 ay olarak önerilmektedir. GYD bireyin niyetini,
tercih ettiği cinsiyete uyumlu fonksiyon görme kapasitesini sınamak için önemlidir. Bu deneyim süreci hem tanıyı koyan psikiatri uzmanı hem de hormonal tedaviyi verecek olan endokrin uzmanına
rehber olur.
4-Hormon tedavisi
Psikiyatri ve endokrinoloji uzmanlarınca GYD süreci sonunda bireyin cinsiyet değişimi için uygun
ve hazır olduğuna kanaat getirilirse hormon tedavisi başlanmalıdır. Klinik kanıtlar pubertenin ilk
bulgularının ortaya çıkmasından sonra CKB’ın daha güvenilir değerlendirilebileceği yönündedir, bu
nedenle hormon tedavisi en erken 16 yaşından büyük adolesanlara başlanabilir. Tedavi öncesi bireye
hormon tedavisinin geri dönebilen ve kalıcı etkileri anlatılmalı, fertilite açısından bilgi verilmelidir.
Hormon tedavisi adolesan ve erişkinde farklıdır. Erişkinlerde hormon tedavisi en az 3 ay GYD sürecini tamamladıktan sonra veya psikiyatri uzmanınca bireye ilk değerlendirmeyi takiben başlanan
psikoterapiden sonra başlanması uygundur.
116
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
5-Cerrahi tedavi
Transseksüel kişiler, endokrin geçiş dönemini takip eden endokrinoloji uzmanı ve psikiyatrist tarafından cerrahi girişim önerildiği takdirde operasyona verilmelidir. Operasyon en az 1 yıllık GYD’ini
tamamlamış olan ve bunun en az 3 ayında hormon tedavisi kullanmış olan 18 yaşından büyüklere
önerilebilir. Cerrahi tedavi geri dönülmez değişiklikler oluşturur. 18 yaş sınırı cerrahi girişim için
bireyin uygun hale geldiğini ifade eder, cerrahi girişim indikasyonu değildir. Hormonal tedaviyle desteklenen GYD, bireyde yeterli bir sosyal rol değişikliği yapmadıysa, birey hormonal etkiden
yeterince tatmin olmadıysa ve cerrahi girişim için kararsızsa, birey cerrahi tedavi için sevk edilmemelidir. Transseksüel cerrahi geçiren olguların uzun dönem takibinde intihar girişimi ve psikiyatrik
morbiditeler daha sık görülebilir, K→E transseksüellerde suç oranı daha fazladır. Cerrahi girişimin
sadece biyolojik cinsiyete olan öfkeyi ortadan kaldırdığı ama transseksüalizmin tedavisinde yeterli
olmadığını bildirilmiştir (5).
Transseksüel Erişkinlerde Hormon Tedavisi
Hormon tedavisinin iki amacı vardır:
1. Bireyde endojen hormon seviyesini azaltmak, dolayısıyla biyolojik cinsiyetine ait sekonder
seks karakterlerini geriletmek,
2. Bireyin olmak istediği cinsiyetin endojen seks hormonlarını hipogonadal hastalarda uygulandığı gibi uygulamak.
Transseksüel birey eğer cerrahi tedavi istemiyorsa 3 aylık GYD sonrasında hormon tedavisi başlanabilir, takipte herhangi bir komplikasyon saptanmazsa ömür boyu kullanabilir.
Cerrahi tedavi planlanan bireylerde ise 3 aylık GYD sonrasında hormon tedavisi başlanarak en az
12 aylık GYD’ini tamamlamaları istenir. Bu süreç sonunda psikiyatri ve endokrinoloji uzmanları
bireyin cerrahi tedaviye uygunluğunu ve ameliyata kendisini hazır hissedip hissetmediğini değerlendirmelidirler.
Bireylerde endojen seks hormonlarının azalmasına bağlı veya karşı cinsin hormonunu kullanmakla
ortaya çıkabilecek durumlar gözden geçirilmelidir (tablo 1). Hormon tedavisinde transseksüel bireyde hedeflenen hormon düzeyleri o cinse ait normal fizyolojik düzeylerdir.
K→E Transseksüel Bireylerde Hormon Tedavisi
Bu bireylerde maskülinizasyonu uyarmak sekonder seks karakterlerini değiştirmek amacıyla erkek hipogonadizm tedavisindeki genel ilkelere uygun olarak tedavi uygulanır (Tablo 2). Erkeklerdeki normal testosteron düzeyine (320-1000ng/dl) ulaşmak amacıyla parenteral veya transdermal preparatlar
kullanılabilir. Androgen tedavisi hipogonad erkeklerde bindiği gibi kas kitlesini arttırır, yağ dokusunu
azaltır, yüzde kıllanma artar, akne, erkek tipi saç dökülmesi ve libido artışı ortaya çıkar. K→E transseksüel bireylere has olarak kliteromegali, fertilitenin azalması, sesin kalınlaşması, menseslerin kesilmesi
ortaya çıkar. Eğer mensesler kesilmezse testosteronun yanına progestin veya endometriumun ablasyonu
düşünülebilir. Testosteron tedavisinden önce GnRH analogları veya depo medroksiprogesterone hem
mensesleri kesmek hem de estrogeni erkeklerdeki düzeye indirmek için uygulanabilir.
E→K Transseksüel Bireylerde Hormon Tedavisi
Bu bireylerde antiandrogenler estrogenlerle birlikte uygulanabilir (tablo 2). Antiandrogenler endogen
117
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
Tablo 1. Karşı cinsin hormonunu kullanmaya bağlı ortaya çıkabilecek tıbbi durumlar
E→K Transseksüel: Estrojen
-Çok yüksek riskli durumlar:
Tromboemboli
-Orta-yüksek riskli durumlar:
Makroprolaktinemi
Karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk (transaminazlar normalin 3 katına çıkabilir)
Meme kanseri
Koroner kalp hastalığı
Serebrovasküler hastalık
Şiddetli migren
K→E Transseksüel: Testosteron
-Çok yüksek riskli durumlar:
Meme veya endometrium kanseri
Eritrositoz (Htc>%50)
-Orta-yüksek riskli durumlar:
Karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk (transaminazlar normalin 3 katına çıkabilir)
testosteron düzeylerini etkin olarak düşürür, dolayısıyla estrogen tam olarak etkisini gösterebilir. Antiandrogenik etkisi olan progestinler ve GnRH analogları kullanılır. Estrogen tedavisi, konjuge estrogenler, veya 17β-estradiol, transdermal estrogen veya parenteral estrogen esterleri olarak kullanılabilir.
Tablo 2. Transseksüellerde Hormon Tedavisi
Doz
E→K Transseksüel
Estrogen:
Oral: estradiol
Transdermal: estradiol peç
Parenteral: estradiol valerate
veya cypionate
Antiandrogenler
Spironolakton
Cyproterone acetate
GnRH Agonistleri
K→E Transseksüel
Testosteron
Oral: testosterone undecanoate
Parenteral
-Testosterone enanthate veya cypionate
-Testosterone undeconate
Transdermal
- Testosterone gel %1
- Testosterone peç
2.0-6.0 mg/gün
0.1-0.4 mg, haftada 2 kez
5-20 mg İM, 2 haftada bir
2-10 mg İM, her hafta
100-200 mg/gün
50-100 mg/gün
3.75 mg SC, ayda bir
160-240 mg/gün
100-200 mg İM, 2 haftada bir
100 mg, her 12 haftada bir
2.5-10 g/gün
2.5-7.5 mg/gün
118
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
Oral, transdermal ve İM estradiol veya esterlerinin takibinde serum esradiol düzeyleri ölçülebilir.
Konjuge estrogen veya sentetik estrogen kullanımında kan testi ile takip yapılamaz. Serum estradiol
düzeyi normal premenapozal kadınlardaki gibi olmalıdır (<200pg/ml). Serum testosteron düzeyleri
ise kadın düzeylerinde olmalıdır (<55 ng/dl). Transdemal preparatlar, tromboemboli riski olan yaşlı
transseksüel kadınlarda tercih edilebilir.
Transseksüel kadınlarda venöz tromboemboli ciddi bir komplikasyondur, ethinyl estradiol kullanımına bağlı olarak ~20 kat daha sık görülür, dolayısıyla bu ve diğer sentetik estrogenler önerilmemektedir. GnRH analog ve oral estrogen kullananlarda trombofili nedenlerinden birisinin varlığında
dahi venöz tromboemboli riskinin artmadığı yayınlanmıştır. Bu nedenle, hormon tedavisine başlayan transseksüellerde trombofili nedenleri ancak kendisinde veya ailesinde venöz tromboz öyküsü
varsa aranmalıdır. Tedavi sürecinde D-dimer takibi de önerilmemektedir. Hormon tedavisinde relatif
kontrendikasyonu olan durumlar örneğin sigara, diabet ve karaciğer hastalığı açısından risk ve yararları değerlendirilmelidir. Sigara içimi sonlandırılmalıdır.
Transseksüel Bireylerde Klinik İzlem
Bireyler ilk yıl yani endokrin geçiş döneminde 3 ayda bir, sonra yılda 1-2 kez değerlendirilmelidir.
Vücut ağırlığı, kan basıncı, fizik muayene, risk faktörlerine ait sorgulama, diğer kullandığı ilaçlar,
tam kan sayımı, renal ve karaciğer fonksiyon testleri, glukoz ve lipid metabolizması değerlendirilir
(tablo 3 ve 4).
Transseksüellerde Cerrahi Tedavi Sürecinde Hormon Tedavisi Nasıl Uygulanmalı
Cerrahi tedavi esnasında ve sonrasında estrogen tedavisi venöz tromboembolizmi arttırabilir, cerrahi
girişim öncesinde ve o ay içinde kulanılmaması uygundur.
Transseksüeller cerrahi sonrasında endokrinoloji uzmanlarınca takip edilmelidir. Gonadektomi yapılanlarda kronik hormon eksikliği olacağından hormon replasman tedavisi ve takip devam etmelidir.
Tablo 3. Estrogen Kullanan E→K Transseksüel Bireylerin Takibi
1- İlk yıl her 2-3 ayda bir, sonra yılda 1-2 kez feminizasyon bulguları ve yan etki gelişimi açısından
değerlendirilmeli
2- Testosteron ve estrodiol her 3 ayda bir ölçülmeli
-Serum testosteron düzeyi <55 ng/dl olmalı
-Serum estrodiol düzeyi sağlıklı genç kadınlardakinden yüksek olmamalı (ideali<200 pg/dl)
-Estrogen dozu serum estrogen düzeyinin ölçümüne göre ayarlanmalı
3- Spironolakton verilenlerde ilk yıl serum elektrolitleri (potasyum) 2-3 ayda bir ölçülmeli
4- Rutin kanser taraması (meme, kolon, prostat)
5- Osteoporoz risk faktörü varsa kemik mineral dansitesi çekilmeli, risk faktörü olmayanlarda ve hormon
tedavisine uyumsuz olanlarda 60 yaşında osteoporoz taraması yapılmalıdır
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
119
Tablo 4. Testosteron Kullanan K→E Transseksüel Bireylerin Takibi
1- İlk yıl her 2-3 ayda bir, sonra yılda 1-2 kez uygun virilizasyon bulguları ve yan etki gelişimi açısından
değerlendirilmeli
2- Her 2-3 ayda bir serum testosteronu sağlıklı erkeklerdeki düzeye gelene kadar ölçülmeli
-Testosteron enanthate/cypionate enjeksiyonu yapılanlarda serum testosteron düzeyi ortalarda olmalı,
>700 ng/dl veya <350 ng/dl ise doz ayarlanmalıdır.
-Parenteral testosteron undecanoate uygulamasında testosteron bir sonraki enjeksiyondan hemen önce
ölçülmeli
-Transdermal testosteron 1 hafta sonra herhangi bir zamanda ölçülebilir
-Oral testoteron undecanoate kullanımında, testosteron ölçümü ilacı içtikten 3-5 saat sonra
yapılmalıdır
**Testosteron tedavisinin ilk 3-9 ayında total testosteron yüksek olabilir, serbest testosteron düzeyleri
normaldir, bunun nedeni biyolojik kadınlarda SHBG düzeyinin yüksek olmasıdır
3- Testosteron tedavisinin ilk 6 ayında veya 6 aydır uterin kanama olmayana dek estradiol düzeyleri
ölçülmelidir, serum estradiol düzeyi < 50 pg/ml olmalıdır.
4- Tam kan sayımı ve karaciğer fonksiyon testleri ilk yıl her 2-3 ayda bir, sonra yılda 1-2 kez ölçülmelidir.
Vücut ağırlığı, kan basıncı, lipidler, açlık glukoz düzenli olarak ölçülmelidir.
5- Osteoporoz risk faktörü varsa kemik mineral dansitesi çekilmeli, risk faktörü olmayanlarda ve hormon
tedavisine uyumsuz olanlarda 60 yaşında osteoporoz taraması yapılmalıdır.
6- Eğer servikal doku varsa yıllık pap-smear yapılmalıdır.
7- Mastektomi yapılmadıysa mamografi takibi yapılmalıdır.
8- Androjenler overlerde androjen reseptörlerini arttırarak over kanser riskini arttırabilir, takip
edilmelidir.
Kaynaklar
1- Hembree WC, Cohen-Kettenis P, Delemarre-van de Waal HA et al. Endocrine Treatment of Transsexual
Persons: An Endocrine Society Clinical Practice Gudeline. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94(9):31323154.
2- Gooren LJ. Care of transsexual persons. N Engl J Med 2011Mar 31; 364(13):1251-1257.
3- Bosinski HAG, Peter M, Bonatz G et al. A higher rate of hyperandrogenic disorders in female-to-male
transsexuals. Psychoneuroendocrinology 1997; 22(5):361-380.
4- Baba T, Endo T, Ikeda K et al. Distinctive features of female-to-male transsexualism and prevalence of gender identity disorders in Japan. J Sex Med 2011; 8(6): 1686-1693.
5- Dheine C, Lichtenstein P, Boman M et al. Long-term follow-up of transsexualpersons undergoing sex reassignment surgery: cohort study in Sweden. PloS One 2011; 6(2): e 16885.
120
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
JİNEKOMASTİ
Jinekomasti erkekte glandular meme dokusunun iyi huylu gelişimini anlatır. Bu gelişim, lipomasti ya
da psodöjinekomasti denen adipoz dokunun memedeki aşırı birikiminden ayırt edilmelidir. Histolojik olarak, fibröz bir konnektif dokunun içinde gelişmiş meme duktus proliferasyonu ile karakterizedir. Erişkin kadın memesinde izlenen gerçek terminal asini yapıları jinekomastide çok nadir olarak
gözlenir, çünkü bu yapılar hem östrojene, hem de progesterona ihtiyaç gösterir.
Jinekomasti, genellikle iki yanlı ve simetriktir, ancak tek yanlı da olabilir. Yenidoğanda, ergenlik döneminde ve yaşlılarda sıklıkla izlenebilir. Erkek çocuklarının %70 kadarında ergenliğe geçişte, geçici
jinekomasti görülebilir. Bir çalışmada, 60 yaşın üzerindeki erkeklerin yaklaşık %20’sinde, 80 yaş üstü
erkeklerin %50’sinde saptanmıştır. Otopsi serilerinde ise, erkeklerin yaklaşık yarısında jinekomasti
izlenmiştir.
Fizyopatoloji
Östrojenler meme dokusunun gelişimini sağlarken, androjenler aksi yönde görev yapar. Jinekomasti,
genellikle östrojen ve androjen hormonlarının ya oransal, ya etkinlik, ya da hem oransal, hem de
etkinlik olarak östrojen lehine olan dengesizliğinden kaynaklanır. Bu dengesizlik; östrojenin meme
dokusunda artmış etkisi ile olabilir, azalmış androjen etkisi ile gerçekleşebilir, meme dokusunun
östrojen reseptörü sayısının artması ile artmış yanıt olarak izlenebilir, ya da ilaçlara veya reseptör
mutasyonlarına bağlı olarak dokunun androjenlere azalmış yanıtıyla oluşabilir. Aynı olguda dengesizliğe sebep olabilecek birden fazla bozukluk bir arada bulunabilir. Yaşlılıkta izlenen jinekomasti
bu durum için gösterilebilecek iyi bir örnektir. Artan yaşla, erkekte testosteron üretimi azalır, seks
hormon bağlayıcı globülin (SHBG) düzeyleri artar, testosteronun SHBG’e bağlanma afinitesi artar.
Erkekte, dolaşımdaki östradiolun (E2) %85’inden fazlası, östronun (E3) %95’ten fazlası testosteron
veya androstenedionun yağ dokuda aromatizasyonu ile gerçekleşir. Androjenlerin östrojenlere aromatize olduğu ana organ yağ dokudur. İlerleyen yaşla birlikte yağlanma (adipozite) artar ve yaşlıda
genç erkeklere oranla testosteronun periferik aromatizasyon hızı artar. Kural olarak, yaşlanma ve
vücut kütle indeksi artışına paralel olarak, adipoz dokuda aromataz aktivitesi artar ve jinekomasti
prevalansı yükselir. Yaşlı erkekte, tüm bahsedilen faktörlere, kullanılan birtakım ilaçlar da eklenince
(örneğin, bu yaş grubunda sık izlenen prostat kanserinin tedavisinde kullanılan anti-androjen ajanlar
gibi..) klinikte çok faktörle oluşmuş jinekomasti izlenebilir.
Plasenta yoluyla anneden geçen östrojen etkisi ile yenidoğan döneminde geçici meme büyümesi %20
-30 oranında izlenmektedir. Testislerden testosteron üretimi tam olarak gerçekleşmeye başlamadan
önce, ergenliğin erken dönemlerinde, yüksek östrojen/ androjen dengesine bağlı olarak erkek çocuklarında da jinekomasti izlenebilir. Pubertenin ilerlemesi ile jinekomasti genellikle geriler ve kaybolur.
Tablo 1’de fizyopatolojik açıdan jinekomasti nedenleri sıralanmaktadır. Human koryonik gonadotropin (HCG) üreten trofoblastik tümörler östrojen öncüllerini östradiole dönüştürebilme yeteneğindedir. Jinekomasti böyle bir tümörün ilk bulgusu olabilir. Feminizan adrenokortikal tümörler ve
Leydig hücreli tümörler direkt olarak östrojen salgılayabilir. Leydig hücrelerinin hipofizer gonadotropinlere akut ya da kronik dönemde aşırı maruziyeti, steroidojenik yolakları değiştirir ve testosteron
üretimi yerine östrojen ve östrojen öncüllerinin üretimini sağlar. Bu mekanizma, Kleinefelter sendromu ve erişkin Leydig hücre yetmezliğinde gözlenen jinekomastiden sorumludur. Malnütrisyonu ya
da kronik hastalığı olan erkekler, yeniden beslenmeye başlayınca veya altta yatan hastalıkları tedavi
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
121
edilince jinekomasti geliştirebilirler. Bu durumlar, gonadotropin salgısında azalma ile birliktedir ve
düzelme döneminde, artan gonadotropinler, Leydig hücrelerini aşırı bir şeklide uyararak testosterona
göre daha fazla östrojen üretimine neden olurlar. Prolaktin salgılayan hipofiz tümörleri ve hiperprolaktinemi jinekomastiye neden olabilir, ancak mekanizma net olarak açıklanamamıştır.
Jinekomasti histolojik olarak üç evreye ayrılır. İlk olarak izlenen florid fazda, memede tomurcuklanan duktus sayısında artma, duktal epitelde proliferasyon, periduktal ödem ve zeminde selüler
fibroblastik bir stroma izlenir. Son olarak izlenen fibröz fazda, dilate duktuslar, duktus epitelde minimal proliferasyon izlenir, periduktal ödem kaybolmuştur ve tamamen aselüler fibröz bir stroma
mevcuttur. Bu iki faz arasında her iki fazın özelliklerinin izlenebildiği “Ara faz” gözlenir. Patolojik
görünümü belirleyen jinekomastinin süresidir. Zaman geçtikçe bağ doku daha yoğun ve fibrotik bir
görünüm alır. Genellikle, dört ay ve altında jinekomasti sorunu olan olguların %75’i florid fazda, bir
yıl ve daha fazla süredir sorunu olanların %90’ından fazlası fibröz fazdadır. Histolojik görünüm ile
jinekomasti sebebi arasında bir ilişki yoktur. Florid faz geri-dönüşümlü iken, fibröz fazdaki jinekomasti medikal tedaviye yanıt vermez, ancak mastektomi ile yok edilebilir.
Tablo 1. Fizyopatolojik açıdan jinekomasti nedenleri
1. Östrojen fazlalığı
a. Endojen sebepler; Östrojen öncüllerinin artmış üretimi
-Testislerden östrojen salgılayan tümörler; Leydig hücreli, Sertoli hücreli tümörler
- Östrojen salgılayan adrenal bez tümörleri
b. Eksojen sebepler:
-İlaçlar:
-Direkt östrojenik aktivitesi olanlar: Oral kontraseptifler, fitoöstrojenler, dijital
-Östrojen aktivitesini artıranlar: İzoniazid
-Östrojenle beslenen hayvanların et, süt ve diğer ürünleri tüketimi
-Östrojen içeren kremler, kozmetiklerle temas, farkında olmadan mesleki temas
-Östrojene aromatize olan anabolizan steroidlerin kullanımı (vücut geliştirme için)
2. Androjenlerden östrojenlere artmış aromatizasyona sebep olan durumlar
Normal dokuda artmış aktivite: Yaşlılık, obezite
Aromataz enzim regülasyonunda bozulma: Ailevi aromataz artış sendromu, Östrojen üretimi yapan
neoplaziler: Sertoli hücreli tümör (izole, Peutz-Jegher’s sendromu, Carney kompleksi), HCG
üreten trofoblastik tümörler, Adrenal feminizan karsinoma, Hepatoselüler karsinoma, Alkolik siroz,
Hipertiroidizm
3. Azalmış androjen üretimine ya da etkisine bağlı olarak testosteron/östrojen oranında dengesizlik
a. Birincil/ikincil hipogonadizm (Travma, Hastalık, Radyasyon, İlaçlara bağlı Androjen duyarsızlık
sendromu, 5-α-redüktaz eksikliği, Kleinefelter sendromu
b. Androjen reseptörünün sayısı veya fonksiyonu ile ilgili farklanmalar
c. Diğer: Ergenlik, Beslenme jinekomastisi, Renal yetmezlik, Siroz, Diyaliz, Hipertiroidizm, İlaçlar
(Spironolakton, flutamid, siproteron asetat, ketokonazol, simetidin, gibi…)
Klinik değerlendirme
Hastanede yatan erkeklerin neredeyse yarısında bulunduğu ve etkilenen erkeklerin çoğunluğunda iyi
huylu olduğu için jinekomasti ile kliniğe başvuran her olgunun detaylı irdelenmesi gerekmez. Asemptomatik sağlıklı bir erkekte, uzun zamandır bulunduğu ifade edilen durağan jinekomastinin, detaylı
öykü ve fizik muayene sonrası, bulgular doğal ise, incelenmesi gerekmez. Benzer şekilde, yaşı ile uyumlu
fiziksel ve cinsel gelişimi olan ergenlik döneminde bir erkek de, dikkatli bir öykü ve muayene sonrası,
laboratuar incelemesi yapılmadan izlenebilir ve bunlarda jinekomasti sıklıkla kendiliğinden geriler.
122
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
Jinekomastide meme dokusunun tek taraflı veya iki taraflı konsantrik büyümesi gözlenir. El muayenesinde meme serttir ve fibroz kordonlar içerir. Tek taraflı ele gelse de, histolojik incelemede genellikle diğer tarafın da etkilenmiş olduğu bulunacaktır. Meme başında, memede hassasiyet olabilir
ve genellikle bir yıldan az sürer. Kronik dönemde, jinekomasti asemptomatiktir ve kozmetik sorun
yaratır. Galaktore çok ağır jinekomastiye bile eşlik etmez.
Her dört erişkin jinekomasti olgusunun birinde sorumlu faktör kullanılan ilaçlardır, bu nedenle
detaylı bir öykü alınmalıdır. Öyküde ayrıca; jinekomastinin süresi, hassasiyetin varlığı, eşlik eden
hastalık varlığı (hipertiroidi, kronik karaciğer veya böbrek hastalığı, hipogonadizm, prostat kanseri,
gibi), olası kimyasal maruziyeti mutlaka sorgulanmalıdır. Sistemik fizik muayene, özellikle meme,
testis ve sekonder seks karakterlerinin muayenesi mutlaka yapılmalıdır.
Akut başlangıçlı, hızlı ve aşırı büyüyen, hassasiyeti olan ve zayıf erkeklerde izlenen jinekomasti incelenmelidir. Özellikle sert, asimetrik, cildi, cilt altı yapıları veya meme başını fikse eden kitleler, eşlik
eden ülserasyon ve/veya meme başı akıntısı, koltuk altı lenf bezi varlığı maligniteyi işaret edebilir,
değerlendirilmelidir.
Ayırıcı tanıda lipom, nörofibrom, meme kanseri unutulmamalıdır. Bu kitleler genellikle tek taraflıdır. Jinekomasti gibi subaerolar bölgeden başlayıp konsantrik olarak büyümezler, genellikle asentriktirler. Bazen, jinekomastiyi obeziteye bağlı yağ dokusu artışından; lipomastiden ayırt etmek zor
olabilir. Bu durumda hastayı sırtüstü yatar pozisyona getirerek başparmak ve işaret parmağı ile meme
başını sıvazlamakla meme dokusu fark edilebilir.
Laboratuar
Pubertal ve ilaç ilintili jinekomasti dışlandıktan sonra incelemeye başlanmalıdır. Böbrek, karaciğer
ve tiroid fonksiyon testleri yapılmalıdır. Serum testosteron, östradiol, androstenedion, luteinizan
hormon (LH) ve HCG düzeyleri ölçülmelidir. Jinekomasti ile başvuran erkeklerin çoğunda hiperprolaktinemi izlenmediği gibi, hiperprolaktinemisi olan pek çok erkeğin de jinekomasti geliştirmediği
bilinmektedir. Bu nedenle, serum prolaktin düzeylerinin ölçümünü rutinde tavsiye edenler ve etmeyenler bulunmaktadır. Östrojen/androjen düzeylerindeki değişiklik silik olabileceği için pek çok
olguya tanı konamayabilir. Mevcut ticari östrojen kitleri normal sınırlar içinde olabilen bu değişiklikleri tespit edemeyebilir.
Eğer testisler küçük ise, Kleinefelter sendromu’nu ekarte etmek için mutlaka karyotip analizi yapılmalıdır. Memede malignitesinden şüpheleniliyorsa, meme ultrasonografisi, mamografi yapılabilir.
Rutin meme görüntülemesi önerilmemektedir. Adrenal kitle şüphesi varlığında, batın tomografisi,
testis tümörü kuşkusunda testis ultrasonografisi yapılmalıdır.
Meme büyümesi ile başvuran erkeğe yaklaşım algoritmi Şekil 1’de özetlenmektedir.
Jinekomasti ve meme kanseri riski
Kleinefelter sendromu’na eşlik eden jinekomastide meme kanseri riski normal erkeklere göre 20 kat
artmıştır. Bu sendrom dışında, jinekomasti varlığı meme kanseri riskini artırmaz. Erkekte obezite
yine meme kanseri için önemli bir risk faktörüdür.
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR KILAVUZU 2011
123
Şekil 1. Meme büyümesi ile başvuran erkeğe yaklaşım algoritmi
Tedavi
Asemptomatik sağlıklı erkekte uzun süredir var olan jinekomastiyi tedavi etmek gerekli değildir.
Etyolojik faktör varlığında, etken tespit edilip düzeltilirse, meme büyümesi genellikle birkaç ay içinde geriler. Ancak eğer jinekomasti 1 yıldan uzun sürmüşse, medikal tedavi ile tamamen düzelmesi
mümkün değildir ve cerrahi gerektirir. Psikolojik ve kozmetik sorun yaratması, büyüme eğilimi,
meme dokusunda devam eden hassasiyet ve malignite şüphesi operasyon için gerekçe olabilir.
Pubertal jinekomasti, ağrılı ise, ergende endişe ve sosyal strese neden oluyor ise, anti-östrojenlerle, arotmataz inhibitörleri ile ya da androjenlerle (danazol gibi) tedavi edilmesi düşünülebilir. En iyi tecrübe,
meme dokusuna anti-östrojenik etki yapan selektif östrojen reseptör modülatörü (SERM) olarak anılan
tamoksifen ve raloksifen ile bulunmaktadır. Üç ile dokuz ay süresince, günde 10-20mg tamoksifen ya
da 60mg raloksifen verilmesi ile olguların yaklaşık %90’ında belirgin düzelme bildirilmiştir.
Cerrahi adayı olmayan ağrılı jinekomasti olgularında tamoksifen gibi antiöstrojen tedavinin olguların üçte ikisinde ağrıyı gerilettiği ve meme doku boyutunu azalttığı izlenmiştir. Tamoksifen,
antiandrojen tedavi alması planlanan prostat kanseri olgularında da meme ağrısını ve büyümesini
engellemiştir.
Artmış aromataz aktivitesi olan olgular için aromataz inhibitörlerinin yararlı olabileceğine dair yayınlar mevcuttur. Testolakton ile pubertal jinekomastide meme boyutunda küçülme izlenmişse de, aynı
başarı idiopatik jinekomastide izlenmemiştir. Bu ajanlar, jinekomastinin erken proliferatif fazında
etkilidir, ancak ileri evrelerinde fibrozis geliştikten sonra meme boyutunu küçültmede etkili değildirler. Aromataz inhibitörleri ile ilgili çalışmaların küçük hasta grupları ile yapılmış olması önemli
kısıtlayıcı faktörleridir.
124
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
Zayıf bir androjen olan danazol verilmesi ile gonadotropların baskılanmasına bağlı olarak, testiküler
östrojen üretimi baskılanabilir, jinekomasti gerileyebilir. Ancak bazı olgularda tersi olabilir.
Prostat kanseri için anti-androjen tedavi alması planlanan erkeklere, tedavi öncesi memeye proflaktik
radyoterapi önerilebilir. Bu yöntem getirdiği radyasyona bağlı malignite riski nedeni ile genç olgulara
pek önerilmemektedir.
Kaynaklar
1. Bhasin S. Gynecomastia. In: Williams Textbook of Endocrinology, (11th Edition/ Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR). Sauders Elservier, Philadelphia, USA, 2008; pp. 669-671.
2. Narula Singh Harmeet, Carlson HE. Gynecomastia. Endocrinol Metab Clin North Am 2007; 36: 497519.
3. Carlson HE. Approach to the patient with gynecomastia. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 15-21.
4. Braunstein GD. Clinical practice. Gynecomastia. N Engl J Med 2007; 357: 1229-37.
NOTLAR
125
126
NOTLAR
NOTLAR
127
128
NOTLAR
GENİŞLETİLMİŞ VE GÜNCELLEŞTİRİLMİŞ 5. BASKI
TÜRKİYE ENDOKRİNOLOJİ VE METABOLİZMA DERNEĞİ
ADRENAL VE GONADAL HASTALIKLAR ÇALIŞMA GRUBU
ISBN: 978-605-4011-12-4