Aktif Transport sistemleri
advertisement
AKTİF TRANSPORT SİSTEMLERİ Prof.Dr.Hafize UZUN Aktif Transport Doygunluk kinetiği Özgünlük İnhibisyon Konsantrasyon gradyanına karşı Enerji harcamı var ! Aktif transport tipleri Primer aktif transport Sekonder aktif transport Na+/glukoz simportu Na+/amino asid simportu Ca2+/ Na+ antiportu Glukoz, Na+-bağımlı glukoz taşıyıcısı 2 (SGLT2) ile renal proksimal tubüllerdeki epitel hücreleri içine reabsorbe edilir. Böbrek tübülüs hücrelerinde de bağırsak epitel hücrelerinde olduğu gibi Na+-glukoz taşıyıcı proteinlerin yanı sıra, Na+-amino asit taşıyıcı proteinleri de bulunmaktadır. Bu taşıyıcılar aracılığıyla Na+ ile birlikte amino asitler simport mekanizmayla hücreler içine taşınmaktadır.Na+ gradiyentinin yürütücü gücü, amino asitlerin hücre içine sekonder aktif taşınarak reabsorbsiyonunu sağlar (Na+/amino asid simportu, sekonder aktif transport). Kalp kası miyozitlerinden Ca2+’un hücre dışına atılımı ve Na+’un hücre içine girmesi antiport sistemle (Ca2+/Na+ antiportu) sekonder aktif transportla sağlanmaktadır. Bağırsaklardan CI‾ emilimi, tiroid bezine iyot girişi de sekonder aktif transportla gerçekleşir. Primer aktif transport mekanizmaları ATP az’lar F-ATPaz : H+-ATPaz mitokondri iç membranı, FoF1 ATPaz, ATPsentezi, H+ elektrokimyasal gradyanı oluşturur ve kullanır. enerji kenetleyen faktörler V-ATPaz : H+-ATPaz lizozom, endozom, Golgi ve salgısal vesiküllerin asidlendirilmeleri plazma membranı: kemiğin yeniden şekillenmesi, idrarın asidlendirilmesi vakuolar P-ATPaz Siklik fosforilasyon/defosforilasyon, vanadat inhibisyonu Na+/K+-ATPaz : hücrelerin plazma membranlarında, böbrek ve kalp, istirahat durumundaki enerji harcamının %25i H+/ K+-ATPaz: mide,parietal hücre Ca2+ -ATPaz: sarkoplazmik retikulum ve endoplazmik retikulum Ca2+ -ATPaz: plazma membranı, sarkoplazma Cu2+ -ATPaz: plazma membranı ve sitoplazmik vesiküller, barsaktan absorbsiyon ve karaciğerden atılım ABC Transport proteinler Na+K+ ATPaz’ın inhibisyonu Kardiyak glikozidler: Digoksin, ouabain Kronik kalp yetersizliği Na+/ K+-ATPaz intrasellüler Na+ Na+/ Ca2+antiportu Sitoplazmik Ca2+ Kalp kası kuvvetli kasılır. ABC Transport Proteinler-1 ABC : ATP-binding casette ATP bağlayıcı bölgeleri çok iyi korunmuş proteinler: >30 ; 8 aile substrat spesifisiteleri geniş, iyonlar, ağır metaller, şekerler, ilaçlar, amino asidler, peptidler ve proteinler kanal, transport protein veya reseptör ABC Transport Proteinler-2 P*-glikoproteinler (*permeabilite), plazma membranı Çok çeşitli hidrofobik ilaç ve doğal lipid analoglarının (fosfatidil kolin) ksenobiyotiklerin hücre dışına transportu Multidrug resistance associated proteins (MRPs): Aşırı sentez tümör hücrelerinin ilaçlara karşı direnci ! Kolesterolün hücre dışına transportu, safra asidlerinin karaciğer kanaliküler membrandan transportu Sulfonilüre reseptörü: ATP’e duyarlı K+kanalı ATP / sulfonilüre bağlanması kanalı kapatır depolarizasyon, Ca2+ ve insülin salgılanır. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) ABC transport protein ailesinin bir üyesi Cl- için spesifik bir iyon kanalı: Hava yolları ve mide-barsak sistemi eksokrin bezlerinde epitel h. apikal memb. dan tuz ve sıvı geçişini sağlar 5 alt-birim: 2 transmembran, 2 ATP bağlayıcı, 1 düzenleyici (cAMP bağımlı) ATP bağlayıcı alt-birimde Phe 508 delesyonu kanal disfonksiyonu Kistik fibroz Grup translokasyonu: Gama glutamil siklusu Beyin ve böbrek , barsak epitel hücreleri Gama glutamil transpeptidaz (GGT) ve GSH Amino asidlerin sekonder aktif transportlarına göre daha çok enerji ! 3 ATP/amino asid Hızlı ve yüksek kapasiteli ! Prolin dışında diğer amino asidler Endositoz Endositik vesikül oluşumu Enerji (ATP), Ca2+(hücre dışı), kontraktil elem. Fagositoz: makrofaj ve granülositler Virus, bakteri, hücre....... Pinositoz sıvı faz: seçici değil absorptif: reseptör aracılı (klatrin kaplı çukur) Eksositoz Genellikle hormonal uyarı sonucunda hücre içinde [Ca2+] artışı ile tetiklenir. Periferik proteinler Ekstrasellüler matriks komponentleri Hormonlar, nörotransmitterler Hücrelerarası haberleşme Gap junction: komşu iki hücrenin plazma membranlarına transmembran yerleşmiş olan kanallar 12-20 A0 konneksin:12 alt-birim, 6/hücre kanal normal koşullarda açık ! kapanma: Ca2+, pH, Vm iyonlar ve metabolitler geçer, proteinler geçemez 0 Nuklear Porlar 90 A , büyük moleküller (RNA) Reseptörler Sinyal iletimi Transport: reseptör aracılı endositoz Antikor oluşumu: antijenik uyarı ile B-lenfositlerinin plazma hücrelerine dönüşümleri Reseptörler Hücre yüzeyi reseptörleri Hidrofilik yapılı uyaranlar (Nörotransmitter, hormon ve sitokinler) Sinyal transdüksiyonu Hücre içi reseptörler Lİpofilik yapılı hormonlar Başlıca Sinyal Transdüksiyon Mekanizmaları Hücre yüzeyi reseptörleri 7 transmembran (alfa-heliks), G-protein kenetli res. Efektör: adenilat siklaz, fosfolipaz C, iyon kanalları (Na+, K+Ca2+, Cl-), cGMP fosfodiesteraz (PDE) (ßadrenerjik agonistler) İyon kanal res. (ligand kapılı) (asetil kolin) Tirozin kinaz akt. res. (intrinsik) (insülin) Tirozin kinaz akt. protein ile ilişkili res. (GH) Guanilat siklaz akt. res . (intrinsik) (ANP) Serin-treonin kinaz akt. res. (intrinsik) (TGF-ß) Tirozin fosfataz akt. res. (intrinsik) (CD45) Ölüm domeni taşıyan res. (TNF- α) Hormon reseptörleri Protein molekülleri, glikoproteinler: hedef doku Karbohidrat komponenti: özgüllük Ligandı tanıma ve bağlama (non-kovalan ve geri dönüşümlü) L+R LR Ka=1/Kd ~ ilgi Ligand ile tetiklenen konformasyonel değişim (geri dönüşümlü) Kalitatif ve kantitatif özelliklerde gereksinimlere göre değişim ! Reseptörler arası + ve – kooperatif etkileşimler ilgide değişim! regülasyon (internalizasyon/inaktivasyon) ve regülasyon Homolog ve heterolog regülasyon Biyolojik etki : [LR] ve post-reseptör mekanizmalar Reseptörler: Transport Reseptör aracılı endositoz Reseptör aracılı endositoz HASTALIK Virus Karaciğer hücreleri Hepatit Virus Motor nöronlar Poliomyelit Virus T hücreleri AIDS Reseptörler : Antikor oluşumu Membran akışkanlığı ile ilişkili hastalıklar Ağır karaciğer hastalığı (Alkolik siroz): plazma kolesterol eritrosit membranında kolesterol akışkanlık eritrosit yüzeyi dikenli bir görünüm alır eritrositler dolaşımdan erken uzaklaştırılır spur cell anemia Alkol: Sinir hücrelerinde membran akışkanlığını (reseptörler, iyon kanalları) etkiler. Toksik ! Abetalipoproteinemi: Hücre membranlarında sfingomiyelin fosfatidil kolin akışkanlık Anestetikler: lipidlerde çözünür, akışkanlığı arttırırlar. Membran transport sistemleri ile ilişkili hastalıklar Sodyum kenetli glukoz-galaktoz transportu/barsak epitel hücreleri Fruktoz malabsorbsiyonu Nötral amino asidlerin transportu/barsak ve böbrek epitel hücreleri: Hartnup hastalığı Sistin, lizin, arjinin amino asidlerinin böbrek epitel hücrelerindeki reabsorbsiyonları: Sistinüri Fosfatın renal reabsorbsiyonu: Vitamin D’e dirençli raşitizm Cu2+ATPaz geninde mutasyon: Wilson ve Menkes hastalıkları Hücre iskelet proteinleri ile ilişkili hastalıklar Eritrositin şekil ve stabilitesinde kalıtsal bozukluklar Spektrin, ankyrin, band-3, pallidin ve protein 4.1 Spektrinin ß alt-biriminde defekt: sferositoz, anemi Distrofin: (kas) sarkolemmal glikoproteini aktin filamentine bağlar protein Distrofin eksikliği: Duchenne kas distrofisi Kusurlu Distrofin: Becker kas distrofisi Membran reseptörleri ile ilişkili hastalıklar Ailesel hiperkolesterolemi, LDL res. Nefrojenik diabetes insipidus ADH res. (AQP-2 ) Diabetes mellitus (NIDDM, obesite) İnsülin res. (GluT4 ) Laron tipi cücelik, GH res. Akondroplasi, FGF res. 3 Miyastenia gravis, asetil kolin res. antikoru Membran karbohidratları ile ilişkili hastalıklar GlcNAc fosfotransferaz gen mutasyonu: bazı hidrolazların Man-6P ile etiketlenememesi ve lizozomlardaki eksiklikleri I-hücre hastalığı Eritrosit memb.nın bazı proteinlerinin fosfatidil inozitol glikan (GPI) ile membrana bağlanmalarında eksiklik Paroksismal noktürnal hemoglobinüri Membran glikoprotein ve glikolipidlerinin oligosakkaridlerinde anormalite: metastaz Diğer........ Mitokondriyal iç memb. proteinlerini kodlayan genlerde mutasyon Nörolojik ve kassal hastalıklar Yılan zehiri, fosfolipazlar, lizofosfolipid oluşumu hemoliz Sfingolipidozis: membranda glikosfingolipid birikimi İskemi: iyon kanallarını etkiler Serbest oksijen radikallerilipid peroksidasyon membran bütünlüğü bozulur.
