REFRAKTER VE RELAPS AKUT LÖSEMİDE TEDAVİ SEÇENEKLERİ

REFRAKTER VE RELAPS AKUT
LÖSEMİDE TEDAVİ
SEÇENEKLERİ
Prof. Dr. Hale Ören
Dokuz Eylül Üniversitesi
Tıp Fakültesi
Çocuk Hematoloji Bilim Dalı
Zeugma Müzesi
2 Mayıs 2012
Gaziantep
REFRAKTER VE RELAPS AKUT LÖSEMİDE
TEDAVİ SEÇENEKLERİ
- Akut Lenfoblastik Lösemi
- Akut Miyeloid Lösemi
Standart tedavi
Potansiyel yeni tedavi yaklaşımları
Akut Lenfoblastik Lösemi
-
ALL’li çocukların yaklaşık %20’sinde relaps
gelişmektedir.
-
Gelişmiş ülkelerde relaps ALL kansere bağlı ölüm
nedenlerinin başında gelmektedir.
Relaps ALL’de prognozu etkileyen önemli
faktörler:
- İlk remisyon süresi
- Relaps yeri
- İmmunfenotip
- Kromozomal yeniden düzenlenmeler
- Relaps sırasında lökosit sayısı
- Tedavi yanıtı
- MRD düzeyidir.
ALL REZ-BFM 2002 protokolü ve tedavi grupları
UK ALLR3 protokolü ve tedavi grupları
 Genel sağkalım erken Kİ relapsında %0-%15, orta süredeki Kİ
relapsında %10-%40, geç Kİ relapsında %14-%53 dolayındadır
Reismüller B, et al; Austrian BFM Study
Group. Br J Haematol. 2009;144:559-70.
 Çok erken kombine Kİ relapsında sağkalım belirgin olarak
azalmakta, bu olgulara da yoğun tedavi ve AKİT
gerekmektedir
Relapsın yeri ve zamanına göre ALL-REZ BFM 83-2002 protokolleri olaysız
sağkalım sonuçları
G. Henze
 İzole SSS relapsı ALL nedeniyle tedavi edilmiş
olguların %3-%8 kadarında gelişebilmektedir.
 SSS relapsında risk faktörleri arasında relaps
zamanı, T-hücre fenotipi, hiperlökositoz, yüksek
risk sitogenetik anomaliler, ilk tanıda SSS’de blast
varlığı (özellikle SSS-3 tutulumu), travmatik lomber
ponksiyon ve sistemik tedavinin tipi ve etkinliği yer
almaktadır.
Mutlaka sistemik KT!
 SSS relapsı tedavisinde sistemik KT, sık İT tedavi
ve RT uygulanmazsa 3-4 ay içinde SSS relapsı
tekrarlar.
 Kranyal RT ve kranyospinal RT arasında remisyonun
sürdürülmesinde bir fark bulunmadığı için
nörotoksisitesi daha az olan kranyal RT
önerilmektedir.
 Daha önce RT uygulanmamış olgulara 18 Gy, ilk
remisyonda 18 Gy üzerinde RT almış olanlara 15 Gy
RT verilebilmektedir.
 İzole ekstramedüller relapsta sistemik KT+intratekal tedavi
(İT)+radyoterapi (RT) ile %50-%64 oranında sağkalım elde
edilmekteyse de çok erken ve T-hücreli ALL’de izole SSS
relapslarının prognozunun kötü olduğu bildirilmektedir.
 Bu olgularda sağkalım oranının düşük olduğu (%20-%43), bazı
çalışmalarda bu olguların tümünde SSS relapsı sırasında
submikroskopik Kİ tutulumunun da bulunduğu belirtilmekte;
bazı protokollerde uygun kardeş donör varsa AKİT
önerilmektedir.
 Kİ tutulumu da yüksek oranda pozitif saptandığından bu
olgulara artık otolog KİT önerilmemektedir.
 SSS+Kİ relapsı olan T-hücreli ALL’de KİT sonrasında da İT
tedavinin sürdürülmesi (6 haftada bir x 6 doz) öneri
halindedir.
 Etkin sistemik KT ile testis relapsı insidansı %10%15’ten %2-%5’e kadar inmiştir.
 Testis relapsında optimal tedavi sistemik KT ve
lokal RT’dir.
 Tek taraflı tutulumda orşiektomi sırasında diğer
testisten biyopsi alınmalıdır.
 Biyopside tutulum yoksa karşı taraf testise 15 Gy
RT yeterlidir. Biyopsi pozitifse veya yapılamadıysa
RT dozu 18 Gy’dir.
 Orşiektomi yapılmadıysa tutulum olan testise 24 Gy
RT verilmelidir; testisler mutlaka iki taraflı
belirtilen dozlarda ışınlanmalıdır.
Erken relapsta KİT’in sağkalıma etkisi
ALL REZ-BFM Protokolü S3/S4 grubu
 Prognoz ve tedavinin yönlendirilmesinde relaps
ALL’de de MRD düzeyi çok önemlidir.
 MRD düzeyi 10-4’ün altına hızla inen relaps
olgularında sağkalım daha yüksek oranda olmakta,
konsolidasyon safhasında MRD düzeyi ≥10-4 olan
olgularda 2. relaps riski artmaktadır.
 MRD pozitif olgularda iki yılda relaps riski %70,
MRD negatif olgularda iki yılda relaps riski %28
dolayındadır.
 İndüksiyon sonrasında MRD >10-3 veya ≥10-4 ise geç
Kİ relapslarında bile uygun akraba/akraba dışı
donör varsa AKİT yapılması önerilmektedir.
S2 GRUPTA MRD ÖNEMLİ!
ALL-REZ BFM 95/96 ve ALL-REZ 2002 S2 Grup hastalarda minimal rezidüel
hastalığa göre izole ve kombine kemik iliği relapsı olan çocuklarda olaysız sağkalım
G. Henze
 KİT endikasyonu olan olgularda KİT öncesi MRD’nin negatif
bulunması sağkalım açısından çok önemlidir ve gerektiğinde
İDA-FLAG, FLAD gibi yoğun KT blokları eklenmesi ile MRD
negatifleştirilmeye ve sağkalım arttırılmaya çalışılmaktadır.
G. Henze
 Relaps/refrakter ALL’de FLAG (Fludarabin+ARAC+G-CSF), FLAD (Fludarabin +ARA-C+Lipozomal
daunorubicin/doxorubicin), gibi tedavilerle iyi
sonuçlar alınabilirse de yan etkiler nedeniyle sıkıntı
yaşanabilmektedir.
 Lipozomal antrasiklinlerle sağkalımın olumlu
etkilenebileceği düşünülmektedir.
 Lipozomal doxorubicinin kardiyotoksisitesi daha az,
yarı ömrü uzun ve antitümör etkisi daha fazla
bulunmuştur.
FLAG UYGULAMA ŞEMASI
 Clofarabine, fludarabinin bir üst jenerasyonudur ve
nörotoksisitesi azdır.
 Diğer ilaçlarla kombine veya tek başına verildiğinde
B-öncül ve T-hücreli ALL’de refrakter olguların
%20-%64 kadarında tam remisyon elde
edilebilmiştir.
 ARA-C ile birlikte verildiğinde etkinliğinin arttığı
rapor edilmiştir.
 Nelarabin, bortezomib ve forodesin T-hücreli
ALL’de etkin olabilmektedir.
CLOFARABİN-ARA-C UYGULAMA ŞEMASI
Clofarabin+ARA-C+Etoposid
Clofarabin+Cyclo+ Etoposid
NELARABİN-ETOPOSİD UYGULAMA ŞEMASI
von Stackelberg A. IntReALL 2010.
IntReALL 2010, HR, Induction Arm Dex, Clo/Cyc/Eto and Dex/Vcr
Name:______________________Surname : ___________________ Date of birth : ____ .____ .________
Start: ____ .____ ._______
End: ____ .____ .________
Agent
Dosage
Application
Dexamethasone
10 mg/m²
PO
_______ mg DEX
Clofarabine
40 mg/m²
IV 2 h
_______ mg CLO
Cyclophosphamide 400 mg/m²
IV 1 h
_______ mg CP
Etoposide
150 mg/m²
IV 2 h
_______ mg VP-16
Vincristine
1,5 mg/m²
IV
_______ mg VCR
Methotrexate*
Age dep.
IT
_______ mg MTX
Cytarabine*
Age dep.
IT
_______ mg ARA-C
Prednisolone*
Age dep.
IT
_______
mg
Day
Week 1
Week 2
Body surface area (m²) :________
Week 3
1 2 3 4 5 6 7 1 2345671 234567 1 2 3 4 5 6 7
* Age dependent dosage; patients with CNS disease reveive another TIT on day 6 of week 1.
IntReALL 2010, Version 15/01/2010
Week 4
Individual Dose
PRED
 IntReALL 2010 protokolünde SR grubunda
epratuzumab konsolidasyonda, HR grubunda ise
clofarabin diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte
randomize edilmektedir.
 Ancak bu protokol sonuçları ile ilgili henüz bir
veri yoktur, rutin kullanım için sonuçların
değerlendirilmesi gerekmektedir.
 Epratuzumab, B hücre aktivasyon ve sinyal yolunu
modüle etmekte, antikor bağımlı hücre
sitotoksisitesi, CD22 fosforilasyonu ve
proliferasyonun inhibisyonunu sağlamaktadır.
 Moleküler hedef tedavilerinde Ph+ olgularda tirozin
kinaz inhibitörleri mutlaka kullanılmaktadır.
 Lestaurtinib, sorafenib, tandutinib, midostaurin,
sunitinib FLT-3’ü inhibe eden ajanlar arasındadır.
 Özellikle infant ve MLL gen rearanjmanı olan
olguların tedavisinde yoğun KT verilmesi ile birlikte
FLT-3 inhibitörlerinin (Lestaurtinib, CEP-701)
verilmesinin gelecekte sağkalımı olumlu etkileyeceği
düşünülmekte ve araştırmalar sürdürülmektedir.
 Proteazom inhibitörleri, mTOR inhibitörü
rapamycin, gama-sekretaz inhibitörleri (NOTCH1
sinyal inhibisyonu), Bcl-2 protein inhibitörleri (ABT
263) diğer yeni ajanlar arasındadır.
 Monoklonal antikor tedavileri arasında CD19 (SAR
3419,XMAb 5574, Blinatumomab; olgun ve B-öncül
ALL’de), CD20 (Rituximab; olgun B’de), CD22
(Epratuzumab; olgun ve B-öncül ALL’de), CD33
(Gemtuzumab ozogamicin; B ve T öncül ALL’de),
CD52 (Alemtuzumab; B ve T öncül ALL’de)
sayılabilir.
Zeugma Müzesi
Akut Miyeloid Lösemi
AML’de sağkalımı etkileyen en önemli faktörler:
- Erken ölümler (%2-10)
- Refrakter/rezistan hastalık (%3-19)
- Relaps (%30-40)
- Geç ölümlerdir (%5).
AML‘de de ALL’de olduğu gibi:
- Relaps zamanı (Tanı tarihinden <1 yıl ise prognoz kötü;
olguların yarısını kapsamakta),
- Erken tedavi yanıtı (28. gün Kİ değerlendirmesi) çok
önemlidir.
- t(8;21) ve inv(16) pozitif olan hastalarda diğer
sitogenetik anomalisi olan hastalara göre prognoz daha
iyidir.
 13 farklı çalışma grubunun katıldığı bu çalışmaya 580 hasta
dahil edilmiş (2011), 394’ü randomize edilmiştir.
 Olguların %59’u erkek, median yaşı 9,5 yıldır.
 İzole Kİ relapsı %84, kombine relaps %96, SSS relapsı %7
(izole %1) olarak saptanmıştır.
 Olguların %64‘ünde 2. tam remisyon elde edilmiştir.
 CBF-AML grubunda yaşam oranı daha yüksektir
 Allojeneik KİT sağkalım için gereklidir.
U. Creutzig
U. Creutzig
 FLAG+FLAG+KİT tedavisi uygulanan hastalarda
genel sağkalım:
-Relaps ilk tanıdan <1 yıl ise %31; >1yıl ise %43,
-Kİ 28. gün <%20 blast ise %47; >%20 ise %14,
-Relaps ilk tanıdan >1 yıl, Kİ 28. gün blast <%20 ise
%52; blast>%20 ise %21,
-Relaps ilk tanıdan <1 yıl, Kİ 28. gün blast <%20 ise
%40; blast>%20 ise %11’dir.
U. Creutzig
Erken tedavi yanıtı en önemli prognoz kriteri olarak
bulunmuştur
 İlk blokta FLAG+Lipozomal daunorubicin
uygulandığında, erken yanıt oranını %12, 2. tam
remisyon oranını %10 artırmıştır.
 Genel sağkalım oranında istatiksel anlamlı bir fark
bulunmamıştır (%40 vs %35). Lipozomal
daunorubicin uygulanan grupta cilt (%5 vs %1) ve
akut kardiyak (%3,2 vs %1,2) minimal yan etki
gözlenmiştir.
G. Kaspers
 Metaanalizde G-CSF’in yararı olmadığı, BFM-AML
HR olgularda yan etki ortaya çıkarabileceği
bildirilmiştir.
 Ülkemizdeki şartlar? FLA vs FLAG?
IDA-FLAG UYGULAMA ŞEMASI
+ G-CSF???
 Fms-benzeri tirozin kinaz (FLT-3) internal tandem
duplikasyonu (İTD) saptanması prognozu
kötüleştirmektedir.
 Bu hastaların tedavisinde yoğun KT verilmesi ile
birlikte FLT-3 inhibitörlerinin verilmesinin
gelecekte sağkalımı olumlu etkileyeceği
düşünülmekte ve araştırmalar sürdürülmektedir.
 I-BFM-SG Relaps AML 2010/01 protokolünde FLT3/İTD pozitif olgularda konsolidasyonda sorafenib
eklenmiş bir randomizasyon yapılması planlanmıştır.
 Bu protokolde indüksiyonda FLA (Fludarabin+ARAC) + Lipozomal daunorubicin+ gemtuzumab
ozogamicin yeni randomizasyon kolu olarak
alınmıştır.
 Gemtuzumab ozogamicin özellikle relaps/refrakter
hastalarda kullanılabilecek bir ajan olarak karşımıza
çıkmaktadır.
 What do you think about Gemtuzumab usage in
AML protocols? for relapse yes - especially for
patients, with poor response after relapse
induction therapy
 In relapsed AML do you still use FLAG based
protocol (2001) or a new protocol? we still use the
FLG based protocol
H. ÖrenU. Creutzig
 Clofarabine pediatrik AML’de relaps/refrakter hastalara
kullanıldığında (40-52mg/m2/günx5, ARA-C veya
cyclophosphamid ± etoposid ile birlikte tekrar eden bloklar
şeklinde), çocuklarda %50’ye varan tam remisyon elde edildiği
bildirilmektedir.
 Clofarabine+ARA-C± Sorafenib uygulanan hastalar da vardır.
 Pediatrik hastalarda clofarabine yanıt alınan hastalarda 10 ay
olan ortanca yaşam süresi, yanıt alınamayan hastalarda 2-3 ay
olarak bulunmuştur.
 Clofarabine ile tam remisyona girebilen hastalara allojeneik
KİT uygulanabilmiş ve %30 dolayında sağkalım elde
edilebilmiştir.
 Relaps/refrakter AML’de m-TOR inhibitörü
rapamycin ve immunotedavi (NK hücreleri) gelecek
için ümit veren hedefe yönelik tedaviler arasında
rapor edilmektedir.
NK hücreler 10 dk içinde lösemik hücreye bağlanır
15 dk’da öldürür
Expanded NK hücreler primer NK hücrelere göre
daha etkin
4-1BBL
PBMC+
K562
IL-15
= Expanded NK hücre
Sonuç olarak
Özellikle yüksek risk, refrakter veya relaps yapmış
hastaların tedavisinde KT ile birlikte kullanılabilecek bu
ajanların etkinliği çocukluk çağı AML’sinde çeşitli
çalışmalarla araştırılmakta ve bu potansiyel tedavi
yaklaşımları ile özellikle relaps/refrakter hastalarda
sağkalım oranlarının yükselebileceği düşünülmektedir.
Zeugma Müzesi