Dr.Nazan Sarper

Dr.Nazan Sarper



ALL’li hastaların %15-20 si relaps yapmaktadır ve
ALL’de en önemli başarısızlık nedenidir.
Tanıdan 30 ay önce olan relapslar ve T-ALL’ler
daha kötü prognoza sahipken; izole
ekstrameduller relapslarda prognoz daha iyidir.
HR hastalara 1. remisyonda HSCT önerirken,
tanıdan 30 aydan geç kemik iliği relapsı olan
B-ALL li hastalarda kemoterapi ile MRD
negatifleşmişse HSCT önermemekteyiz.
Franco Locatelli, Martin Schrappe, Maria Ester Bernardo, Sergio
Rutella. How I treat relapsed childhood acute lymphoblastic
leukemia (Blood. 2012;120(14):2807-2816)


Studies Resistant Disease
IntReALL 2010
UKALL R3
ALL-REZ BFM 2002
ALL-SCT-BFM 2003
COPRALL 2002
JPLSG R-06
http://www.intreall-fp7.eu/index.php?id=vision
Int ReALL Standart risk grubundaki relapslar. Epratuzumab
randomizasyonu





Epratuzumab: Anti-CD22 antikoru
standart risk hastalarda randomize olarak
konsolidasyon fazına eklenmekte
REZ-BFM 2002 ve UK ALL-R3 rejimleri de
karşılaştırılıyor.
MRD sonuçlarına göre hastalar nakle de
gidebiliyor.
Mayıs 2014 te hasta alımı başladı. İlk yılda 60
hasta alındı.



Kronik fazda Ph+ CML; yeni tanı almış veya
imatinibe ve dasatinibe rezistan veya tolere
edemeyen veya relaps yapan
Ph(+) ALL, relaps yapan
Novartisin 1-18 yaş grubunda, 2011-2015
yıllarında yürüttüğü farmokokinetik çalışma

Clofarabin/Cyclofosfamid/Etoposid tedavisi
yan etkilerden dolayı sonlandırılmış.
Int Re ALL High risk. Bortezomib




Yüksek riskli hastalarda kemoterapiye (RE3)
mitoxantron +Bortezomib (proteasome
inhibitor) eklenmesi
Bortezomib hücreleri kemoterapinin
apoptotik etkisine daha duyarlı hale getiriyor.
MRD monitorizasyonu
Sonunda gözlem veya SCT

JAK/STAT yolağı inhibisyonuna duyarlı
lösemilerde JAK2- inhibitor Ruxolitinib
kullanılması.
1. Chimeric antigen reseptör (CAR) Thücre
Aferez ile hastadan alınan lenfositler
(CTL019) genetik mühendislikle işlenerek
lentiviral vektör aracılığıyla hastaya
veriliyor.
2. Bispecific T-cell engagers (BiTEs)
=Blinatumomab (BLINCYTO™)
Fare kaynaklı bir antikordur.
CD19 eksprese eden blastların sitotoksik
T hücrelerince lizisini sağlar.



Bispecific T-cell ilişkili CD3/19 a yönelik
monoklonal antikor Blinatumomab’ın
pediatrik çalışması (Amgen sponsor).
CD 19 eksprese eden hücrelere karşı
sitotoksik T hücre cevabı sağlanması.
Hedefe yönelik tedaviler ilaç direncini yenmek
ve toksik yan etkiler açısından avantaj
sağlayabilir.





2-17 yaşta 70 relaps/refrakter ALL’li hasta
Faz I-II çalışması
24 saatlik iv infüzyonla 28 gün süre ile
kullanılmaktadır.
14 gün ara verilmektedir.
Çocuklarda 5mg/m2/gün ile başlayıp
15mg/m2/gün dozuna çıkılır)
Lia Gore, USA, I-BFM meeting 2015 Budapeşte







Hastaların %33’ü 5 kürü tamamlayamamış,
%39 hastada ilk iki kür sonrası CR sağlanmış
ancak bazılarında sitopeni devam etmiş,
%14 progresif hastalık
70 hastadan 27’si iki kür almış, 10 tanesi HSCT’a
alınmış.
OS 12,5 ay
Yan etki: CRS ve nörotoksisite
Ölümcül yan etki: 6 hasta
Lia Gore, USA,I-BFM meeting 2015 Budapeşte
Avrupa birliğinde çocuk hastalarında kullanma
onayı almamış.






HLA’dan bağımsız olarak antijeni tanır
Düşük antijen ekspresyonunda bile tümör
hücrelerini yok edebilir,
Dokulara dağılımı daha iyidir
T hücre aktivasyonu ve sitokin salınımı
immün sistemin diğer bileşenlerini uyarabilir
Hafıza hücreleri oluşturarak tümör nüksüne
karşı sürekli etki sağlayabilir.
Bu hücrelerin kür mü yoksa HSCT ‘a olanak
mı sağladığını göstermek için randomize
çalışmalara ihtiyaç vardır.



Pediatrik ve erişkin relaps ve refrakter ALL
hastalarında T-hücre tedavileri ABD, Avrupa
Birliği, Kanada ve Avusturalya gibi ülkelerde
Novartis sponsorluğunda çok merkezli olarak
yürütülmekte.
FDA onayı 2014 de alındı. CHOP ilk pediatrik
çalışmada %90 remisyon sağlandığını
gösterdi.
Tanıda veya bir miktar kemoterapi gördükten
sonra hastaların T hücreleri toplanıyor ve gen
mühendisliği ile aktifleştiriliyor.
Ortalama 7 ay (1-24 aylık takip)
 30 hastadan 27 sinde CR (90%),
 6-aylık EFS %67 (%95 CI)
 OS %78 (%95 CI).
 6.ayda %68 oranında CTL019 kalıcıydı.
 24 aya kadar kalıcı remisyonlar yaşandı.
Maude S et al. Chimeric Antigen Receptor T Cells for
Sustained Remissions in Leukemia. N Engl J
Med. 2014; 371:1507-17.






Relaps/refrakter ALL (3-21 yaş)
50 hastada CTL019 un etkinlik ve güvenliği
araştırılacak.
2 -5 x 10(6) autologous CTL019 transduced
hücre/kg , maximum doz 2.5 x 10(8) otolog
CTL019 hücre i.v infüzyon
Hastalar ilacı aldıktan sonra 6 ay izlenerek tedavi
yanıtları değerlendirilecek .
2015 te başladı. 2021 de tamamlanması
planlanıyor.
Novartis sponsorluğunda




B hücre aplazisi
Sitokin salınımı sendromu yüksek ateş,
bulantı, kusma, hipotansiyon, solunum
sıkıntısı (hastaların %88 inde); IL-6 tedavisi ile
kontrol altına alınıyor.
Makrofaj aktivasyon sendromu
Nörotoksisite (nöbetler, bilinç bulanıklığı,
afazi)








PCR, MRD (33 ve 78. gün +, veya PPR
Protokol III: 2 hafta dexametazon
Vincr ve Daunomisin 2 kez
Siklofosfamid 0,5 g/m2
%2.6 randomizasyon öncesi ölüm.
10 yıllık OS %92,6 deneysel grup; %90,1 kontrol
grup
10 yıllık DFS %79,8 deneysel grup; %81,3 kontrol
grup
Sonuç:Azaltılmış dozda 2 kez verilen Protokol
III’ün üstünlüğü yok.
Dexametazon
Prednisone
Relapse (ALL)
%10,8±0,7
%15,6±0,8
İnduction death
%2,5
%0,9
5 yıllık olaysız
sağkalım (EFS)
%83,9
%80,8 P=0,024
5 yıllık genel sağkalım %90,3
(OS)
%90,5
T-ALL ve PGR; OS
%91.4
%82
Relaps olduğunda
B-ALL, PGR
5 yıllık OS
%51,9
%65,7
P=0,0036





T hücre deplesyonu yapılmış kök hücrelerin
kullanıldığı bu nakillerde TRM yüksek. GVHD ve viral
reaktivasyon sorunu var.
Donör T hücrelerinden üretilen üretilen bu yardımcı T
hücreler Fanconi AA, beta thalasemi, SCID and
Wiskott-Aldrich Sendromunda hızlı immün yeniden
yapılanma sağlayarak hastane yatışlarını azaltmış.
Rezistan/refrakter ALL’de de nakil sonrası
kullanılmış.
Bu uygulama sonucu oluşan akut GVHD rimiducid ile
kolay kontrol altına alınmış. Rimiducid T hücrelerinin
apoptozisini sağlıyor.
(Bellicum Pharmaceuticals)
 ALL
tedavisi daha başarılı




Asparaginaz serum düzeyi ölçümü önemli
0.1 IU/mL üzerinde olmalı
Premedikasyon antihistaminik önerilmiyor,
reaksiyonu önler ama inaktivasyonu önlemez.
Erwiniaya geçtiyseniz de düzey ölçümü kişisel
olarak değişen yarılanma ömrünü, ilaç
uygulama aralarını belirler.