antineoplastik ajanların veteriner onkolojide kullanımı

A
ANTİNEOPLASTİK
AJANLARIN
VETERİNER ONKOLOJİDE
KULLANIMI
Uzm. Ecz. Aysın USTA
Uludağ Üniversitesi Veteriner Fakültesi
Hayvan Hastanesi
4.Ulusal Hastane ve Kurum Eczacıları Kongresi, 8-12 Mart 2017,Dalaman
ANA BAŞLIKLAR
• Veteriner Onkolojinin Tarihsel Gelişimi
• Hayvanlarda Görülen Tümörler ve Kullanılan
Antineoplastik Ajanlar
• En Sık Görülen Tümörler ve Protokol Örnekleri
Veteriner Onkolojinin Tarihsel
Gelişimi
‘Kanser tedavisi, köpeği
pirelerden kurtarmak için,
onu sopayla dövmeye
benzer.’
Anna Deavere Smith
Veteriner Onkolojinin Tarihsel Gelişimi
• 1889-Hardley: Neoplastik oluşumları bir rattan
diğerine aktarma
• 1907-Tyzzer: Farelerin tümörlere doğuştan
genetik yatkınlığı olduğunu kanıtlama
• 1910-Rous: Kümes hayvanlarında
viral etiyolojiye sahip Rous Sarcoma
adında bir tümörü tanımlama
(1966’da Nobel ödülü)
Veteriner Onkolojinin Tarihsel Gelişimi
• 1915-Katsusabura
Yamagiwa
ve
Koichi
Ichikawa: Tavşan cildine kömür katranı
uygulayarak kanser oluşturduğunu bulma
• 1932-Shope: Papillomanın viral etkenlerle
aktarıldığını bulma
• 1936-Bittner:
Kanserin
yavru
farelere
aktarılmasında süt faktörünün etkisini bulma
• 1943-1951-Gross: Tümör spesifik antijenlerini
ve fare lenfomasına sebep olan viral etkeni
bulma
Veteriner Onkolojinin Tarihsel Gelişimi
Ancak tüm bu çalışmalar, insanlık için
çalışmalara öncülük etmiş; veteriner
onkolojideki gelişmeler yaklaşık son 50 yıldır
hızlanmıştır.
Veteriner Onkolojinin Tarihsel Gelişimi
• 1962-Theilen: İlk kez New York Bilim Akademisi
Organizasyonunda ‘Tumors in Animals’ adlı
toplantı ve hayvan kanserlerinin tanımlanması
• 1977: Veteriner Kanser Derneği (Veterinary
Cancer Society) kurulması
• 1988-Theilen: Veteriner İç Hastalıkları Amerika
Koleji’nde Medikal Onkoloji dersi; Hayvan
Onkoloji Danışma Servisi ve Hayvan Kanser
Merkezi
Veteriner Onkolojinin Tarihsel Gelişimi
• 1970’lerin sonları-Vet Hek ve Radyolog Dr. Ed
Gilette ve Vet Cerrah Dr Steve Withrow:
İnsanlarda
uygulanan
kanser
tedavi
yöntemlerinin hayvanlarda denenmesi!!!
Ülkemiz??
• 1923-A. Şevki Akçay: Baytari Mecmua’da
Kanser, Esbap ve Tekevvün-i Marazisi ilk!
• 1930’lar-1970’ler: A. Mahir Pamukçu, Erdoğan
Ertürk: Yurt içinde ve yurt dışında deneysel
çalışmalar ve yayınlar!
Hayvanlarda Görülen Tümörler ve
Kullanılan Antineoplastik Ajanlar
Hayvanlarda Görülen Tümörler
•
•
•
•
•
•
•
Deri ve derialtı doku tümörleri
GIS tümörleri
Solunum sistemi tümörleri
Üriner sistem tümörleri
Genital organ tümörleri
İskelet sistemi tümörleri
Diğer (Sinir sistemi tümörleri, oküler tümörler...)
Deri ve Derialtı Doku Tümörleri
• Kedi ve köpeklerde kemoterapötik olarak
mitoksantron, aktinomisin D, doksorubisin/
siklofosfamid kombinasyonları, bleomisin ve
sisplatin gibi ajanlar uygulanmakta
• Atlarda
topikal
5-fluoro
urasilin
ve
intralezyonal sisplatin kullanımının tedavi için
etkin olduğu
• Metastazların uzun dönem kontrolünde
piroksikamın
başarılı
olduğu
rapor
edilmektedir.
GIS Tümörleri
• İntestinal lenfomalar sık görülür.
• Lenfoblastik lenfoma sık görülür; agresif bir
gelişim gösterir; çabuk büyür ve hızla klinik
semptom gösterir.
• Lenfoblastik lenfoma sıklıkla GIS dışındaki
diğer organları da etkiler; organomegali
(özellikle dalak, karaciğer ve mezenterik lenf
nodülleri) yaygındır ve fiziksel muayenede fark
edilebilir.
GIS Tümörleri
• Lenfomada prognoz kötüdür.
• Kedilerde
siklofosfamid,
doksorubisin,
vinkristin ve prednizolon kombinasyonu;
• Köpeklerde
siklofosfamid,
doksorubisin,
vinkristin,
L-asparaginaz,
prednizolon,
lomustin,
prokarbazin
ve
mustargen
kombinasyonu
Solunum Sistemi Tümörleri
• Primer tümör ve ilişkili lenf nodüllerinin
çıkarılması sonrasında, kliniksel derece ve
tümör karakteristiğine göre kemoterapi.
GRUP
PROTOKOL
YAN ETKİLER
1. GRUP
SİKLOFOSFAMİD, VİNKRİSTİN, METOTREKSAT
Anoreksi
2. GRUP
VİNDESİN
Nörotoksisite
3. GRUP
VİNDESİN , SİSPLATİN
Lökopeni, diyare, nörotoksisite
• 3. grupta
redüksiyon
lezyonlarda
%50’den
fazla
Mehlhaff CJ, Mooney S. Primary pulmonary neoplasia in the dog and cat. Vet Clin
North Am Small Anim Pract 1985; 15(5):1061-7
Üriner Sistem Tümörleri
• Böbrek tümörleri için kemoterapötikler;
Doksorubisin,
Siklofosfamid,
5-FU,
Karboplatin,
Mitoksantron,
Paklitaksel,
İfosfamid
Üriner Sistem Tümörleri
• İdrar kesesi tümörleri için;
Doksorubisin,
Mitoksantron,
Piroksikam kombinasyonları
Genital Organ Tümörleri
• Transmissible venereal tümör (TVT)!!!
• Malign karakterli ovaryum tümörlerinde
metastatik vakalarda sisplatin ile peritoneal
lavaj veya sistemik uygulama;
• Ayrıca COX-2 enzimlerinin potansiyel rolü
olduğu, bu nedenle piroksikam kullanılabileceği
aktarılmakta.
Borzacchiello G, Russo V, Russo M. Immunohistochemical expression of cyclooxygenase-2
in canine ovarian carcinomas. J Vet Med A 2007;54:247-9.
İskelet Sistemi Tümörleri
• Osteosarkoma kedi ve köpeklerde çok yaygın
(%70-80)
• Köpeklerde metastaz oranı %80-90; kedilerde
sadece %5-10. Akciğer metastazı insanlarda
olduğu gibi çok yaygın.
• Öncelikle
cerrahi
rezeksiyon;
küçük
hayvanlarda sıklıkla ampütasyon (Cerrahi
sırasında sisplatin içeren implant!!!)
• Ya da cerrahi sonrası sisplatin kemoterapisi
Withrow J, Liptak JM, Straw RC, Dernell WS, Jameson V, Powers BE. Biodegradable
cisplatin polymer in limb-sparing surgery for canine osteosarcoma. Ann Surg Oncol
2004;11:637-719.
Diğer Tümörler
Sinir Sistemi Tümörleri
• Radyasyon terapisi intrakraniyal tümörlerde en
başarılı yöntem.
• Cerrahi de uygulansa, postoperatif radyoterapi
hayatta kalma süresini uzatmakta .
• Primer beyin tümörlerinin tek başına sitotoksik
ajanlarla uzun süreli tedavisinde prognoz zayıf.
Diğer Tümörler
Oküler Tümörler
• Göz kapağı tümörlerinde en çok cerrahi
eksizyon veya kriyocerrahi tekniği ya da ikisi
birden.
• Cerrahi eksizyon ve kriyocerrahi arasında,
sağaltım açısından belirgin fark yok (%15, %11)
• Ancak nüks etme süresi açısından önemli
fark!!! Cerrahi eksizyon 7,4 ay; kriyocerrahi
28,3 ay
Stades FC, Gelatt KN. Diseases and surgery of the canine eyelids. In: Gelatt KN, ed.
Veterinary Ophtalmology. 4. ed. lowa: Blackwell;2007. p.563-617.
Sık Görülen Tümörler ve Protokol
Örnekleri
Transmissible Venereal Tümör (TVT)
Tanım ve Epidemiyoloji
• Erkek ve dişi köpeklerde genellikle dış genital
organları etkileyen, çiftleşme ile bulaşabilen
olasılıkla etkeni virus veya tümör hücresi olan
bir neoplazmdır.
• Ortalama 4-5 yaş (genç), başıboş gezen ve
seksüel yönden aktif, her iki cinste ve 18 – 20
kg’dan daha ağır köpeklerde hastalığa daha
çok rastlanmaktadır.
• Kalıtsal ırk predispozisyonu yoktur.
Transmissible Venereal Tümör (TVT)
•
•
•
•
Yerleşim Yeri ve Klinik Görünüm
Genital organlar dışında deri, yüz, burun
boşluğu, ağız boşluğu, rektum ve perineumda.
Metastaz oranı (%5) düşüktür. En yaygın
metastazlar bölgesel lenf yumrularında.
Genellikle karnabahar görünümünde.
Saplı, nodüler, papillar ve multilober yapılar
şeklinde de görülebilir.
Transmissible Venereal Tümör (TVT)
Transmissible Venereal Tümör (TVT)
Semptomlar
•
•
•
•
•
Genital akıntı,
Genital bölgede şişkinlik ve malformasyon,
Genital bölgenin aşırı yalanması,
Anormal koku,
Gözle görülür bir kitle.
Transmissible Venereal Tümör (TVT)
Tanı
•
•
•
•
Klinik muayene
Vajinal sitoloji
Histopatolojik muayene
İmmunohistokimyasal tetkikler, kromozom
analizi ve tümör nakletme çalışmaları
Transmissible Venereal Tümör (TVT)
Sağaltım
•
•
•
•
KEMOTERAPİ!!!
Radyoterapi
İmmunoterapi
Operasyon
Kemoterapi Protokolleri
(TVT)
ETKEN
MADDE
Vinkristin
DOZU
UYG. YOLU
SÜRE
0,5-0,7 mg/m² Iv/Haftalık
veya
2-7 Hafta
0,025 mg/kg
YAN ETKİLER
BAŞARI
ORANI
Anoreksi, kusma,
diyare,
miyelosupresyon,
alopesi
%90- %100
Vincristin
0,0125 mg/kg
Metotreksat 0,3-0,5 mg/kg
Siklofosfamid 1 mg/kg
Iv/Haftalık
Iv/Haftalık
Oral/Günlük
4-6 Hafta
Anoreksi, kusma,
diyare
%93- %100
Vinkristin
0,0125 mg/kg
Metotreksat 50 mg/m²
Siklofosfamid 2,5 mg/m²
Iv/Haftalık
Oral/Çift günler
Oral/Tek günler
4-6 Hafta
Anoreksi, kusma,
diyare
%93- %100
Vinkristin Monoterapi
1. HAFTA
2. HAFTA
4. HAFTA
5. HAFTA
Meme Tümörü
•
• En genel ikinci tümör tipi
• Yarısından fazlası malign
• Görülebilir hale geldiğinde yaklaşık yarısı
metastaz yapmış durumda
• Metastaz en çok akciğer ve lenf nodlarında
• Kısırlaştırılmamış hayvanlarda!!!
Meme Tümörü
• Tümörlerin yaklaşık %65’i dördüncü ve beşinci
çift abdominal ve inguinal meme loplarında;
birinci çift torakal memelerde en az. İlk
teşhiste %63’ü birden fazla meme tümörüne
sahip
• Melez ırklarda görülme sıklığı daha düşük
• Yaş ilerledikçe görülme sıklığı artar
Meme Tümörü
Sağaltım
• Öncelikli tedavi seçeneği operasyon
• Sonrasında
Kemoterapi,
Hormonal uygulamalar (tamoksifen 0,5-1
mg/kg günde 1 kez oral yolla)
Radyoterapi (preop. da olabilir)
İmmünoterapi (levamizol 5 mg/kg 3 ay
haftada 3 kez, daha sonra haftada 1)
Kemoterapi Protokolleri
Meme Tümörü
ETKEN MADDE
DOZU
UYGULAMA YOLU / SÜRE
Doksorubisin
30 mg/m²
Iv/3 Haftada bir
4-6 uygulama
Doksorubisin
Siklofosfamid
30 mg/m²
50 mg/m²
Iv/3 Haftada bir
Oral/Gün aşırı 8 hafta veya her 21 günlük
siklusun 3-6. günlerinde
Vinkristin
Metotreksat
Siklofosfamid
0,0125 mg/kg
0,3-0,5 mg/kg
1 mg/kg
Iv/Haftalık
Iv/Haftalık
Oral/Günlük
4-6 Hafta
Klinik Görünüm
Lenfoma
Tanı
• Yaygın lenfadenopati (nadiren lokalize)
• Tanı için enfekte lenf nodundan ince iğne
aspirasyon sitolojisi
• Ampirik prednison tedavisi öncelikli olarak
uygulanırsa;
– Semptomların maskelenmesi
– Kemoterapötik ajanlara direnç gelişmesine
neden olması sözkonusu
Lenfoma
Evreleme
Köpeklerde Görülen Lenfomalar için WHO Evreleme Kriterleri
Evre 1
Basit bir lenf nodu ile sınırlı
Evre 2
Bölgesel lenfadenopati (diyaframın bir tarafı ile sınırlı)
Evre 3
Genel lenfadenopati
Evre 4
Hepatosplenomegali (lenfadenopati ile birlikte veya değil)
Evre 5
Kemik iliği, santral sinir sistemi veya diğer ekstranodal
bölge tutulumu
A alt grubu: Klinik belirti yok
B alt grubu: Klinik belirti var (iştahsızlık, güçsüzlük, kilo kaybı, kusma, diyare vs)
Lenfoma
Tedavi
• Kortikosteroidler (Tek başına prednison tek
yönlü yol!!!)
• Radyoterapi sadece kedi nasal lenfomada
• Ayrıca kemik iliği transplantasyonu (North
Carolina State University tek merkez)
• KEMOTERAPİ!!!
Lenfoma
Tedavi
• KEMOTERAPİ!!!
Prednison (2 mg/kg/gün; oral)
Siklofosfamid (21 günde 1; 200 mg/m²;
iv/oral),
Vinkristin (haftada 1; 4 hafta; iv) 3 hafta ara
6-8 hafta tedavi ile %75 başarı
Lenfoma
Doksorubicin (21 günde 1, iv)
Tek ajan,
Uygulama kolaylığı,
Çoklu protokollerle benzer efikasite,
2 yan etki:
Şiddetli cilt nekrozları (ekstravazasyon)
Kümülatif kardiyak toksisite (köpeklerde)
Kümülatif nefrotoksisite (kedilerde)
Lenfoma
Öyleyse, doksorubisin içeren çoklu protokol??
LA-CHOP (UW-MADISON) Protokolü !!!
1.
Hafta
2.
Hafta
3.
Hafta
4.
Hafta
Vinkristin
Prednison
Siklofosfamid
Prednison
Vinkristin
Prednison
Doksorubisin
Prednison
0,7 mg/m²
2 mg/kg
250 mg/m²
1,5 mg/kg
0,7 mg/m²
1 mg/kg
30 mg/m²
0,5 mg/kg
iv
po
iv
po
iv
po
iv
po
Lenfoma
LA-CHOP (UW-MADISON) Protokolü
6.
Hafta
7.
Hafta
8.
Hafta
9.
Hafta
Vinkristin
Prednison
Siklofosfamid
0,7 mg/m²
İptal
250 mg/m²
iv
Vinkristin
0,7 mg/m²
iv
Doksorubisin
30 mg/m²
iv
iv
Lenfoma
LA-CHOP (UW-MADISON) Protokolü
11.
Hafta
13.
Hafta
15.
Hafta
17.
Hafta
Vinkristin
0,7 mg/m²
iv
Siklofosfamid
250 mg/m²
iv
Vinkristin
0,7 mg/m²
iv
Doksorubisin
30 mg/m²
iv
Lenfoma
LA-CHOP (UW-MADISON) Protokolü
19.
Hafta
21.
Hafta
23.
Hafta
25.
Hafta
Vinkristin
0,7 mg/m²
iv
Siklofosfamid
250 mg/m²
iv
Vinkristin
0,7 mg/m²
iv
Doksorubisin
30 mg/m²
iv
Lenfoma
LA-CHOP (UW-MADISON) Protokolü
• %85-90 başarı; sağkalım süresi ortalama 12
ay (%20-25’inde 2 yıl)
• Siklofosfamidin neden olabileceği hemorajik
sistitin önlenmesi için, 2, 7, 13 ve 21.
haftalarda 1 mg/kg furosemid!!!
• Uyunç problemi!!!
Lenfoma
Modifiye UW-MADISON Protokolü
1.
Hafta
2.
Hafta
3.
Hafta
4.
Hafta
Vinkristin
Prednison
Siklofosfamid
Prednison
Vinkristin
Prednison
Doksorubisin
Prednison
0,5-0,7 mg/m²
2 mg/kg
250 mg/m²
1,5 mg/kg
0,5-0,7 mg/m²
1 mg/kg
30 mg/m²
0,5 mg/kg
iv
po
iv/po
po
iv
po
iv
po
Lenfoma
Modifiye UW-MADISON Protokolü
6.
Hafta
7.
Hafta
8.
Hafta
9.
Hafta
Vinkristin
Prednison
Siklofosfamid
0,5-0,7 mg/m²
İptal
250 mg/m²
iv
Vinkristin
0,5-0,7 mg/m²
iv
Doksorubisin
30 mg/m²
iv
iv/po
Lenfoma
Modifiye UW-MADISON Protokolü
11.
Hafta
12.
Hafta
13.
Hafta
14.
Hafta
Vinkristin
0,5-0,7 mg/m²
iv
Siklofosfamid
250 mg/m²
iv/po
Vinkristin
0,5-0,7 mg/m²
iv
Doksorubisin
30 mg/m²
iv
Lenfoma
Modifiye UW-MADISON Protokolü
16.
Hafta
17.
Hafta
18.
Hafta
19.
Hafta
Vinkristin
0,5-0,7 mg/m²
iv
Siklofosfamid
250 mg/m²
iv/po
Vinkristin
0,5-0,7 mg/m²
iv
Doksorubisin
30 mg/m²
iv
Lenfoma
Kurtarma Tedavisi
Teşekkürler…