hematoloji`de aktif ve pasif bağışıklama

HEMATOLOJİ’DE AKTİF VE PASİF BAĞIŞIKLAMA
Gülsan Türköz Sucak
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara
Malin hematolojik hastalıkların seyri sırasında
hastalık ve/veya tedavi ilişkili bağışıklık baskılanması önemli bir sorun olarak karşımıza çıkmaktadır. Sonuç olarak artan enfeksiyon sıklığı
morbidite ve mortaliteyi arttırmaktadır. Fırsatçı
enfeksiyonların önlenmesi, erken tanı ve tedavisi
hematolojik hastalığın seyrini olumlu yönde etkileyen faktörlerden biridir. Aşılama, viral ve bakteriyel
enfeksiyonların önlenmesinde etkili ve pratik bir
yöntemdir. Ancak hematolojik hastalıkların doğasında var olan ve ağır tedavi rejimleri nedeniyle
artan hücresel ve humoral immun yetmezlik aşı
yanıtlarını olumsuz yönde etkileyebilmektedir.
Hematolojik hastalıklarda aşı yanıtını arttırmak
için farklı yöntemler denenmiştir. Aşı dozunun
ve sayısının arttırıldığı protokollerin yanı sıra,
adjuvan ajanlar da kullanılmıştır. Ancak bu çalışmaların sonucunda etkin ve kalıcı yanıt sağlanamamış ve henüz standart bir aşılama protokolü
oluşturulamamıştır.
Tüm hematolojik hastalıklar içinde lenfoproliferatif hastalıklar, özellikle kronik lenfositik lösemi (KLL) biyolojik özellikleri nedeniyle özel bir alt
grubu oluşturmaktadır. Kronik lenfositik lösemide
immun yetmezlik belirgindir. Erken evre ve tedavisiz izlenen hastalarda aşılamanın başarısının
daha yüksek olduğunu gösteren çalışmalar bulunmaktadır. Bu hastalara pnömokok ve influenza
aşılarının rutin uygulanması önerilmektedir. Canlı
aşı kullanımı ise kontrendikedir. Kemoterapi/ ve
radyoterapiyi takip eden 3 aylık zaman diliminde
aşılama yapılmamalıdır.
Splenektomi birçok hematolojik hastalığın tedavisinde uygulanmaktadır. Splenektomi sonrasında
kapsüllü bakterilerle enfeksiyon riski artmaktadır.
Güncel kılavuzlarda, splenektomili ve/veya fonk-
19-22 Ekim 2011, Ankara
siyonel hiposplenizmi olan hastalara pnömokok,
hemofilus influenza tip B (HIB) ve meningokok aşılarının yapılması önerilmektedir. Aşılamanın ameliyattan en az 2 hafta önce yapılması uygundur.
Pnömokok aşısı 5 yılda bir tekrarlanmalıdır. Yıllık
influenza aşılaması yapılmalıdır. Ömür boyu antibiyotik profilaksisi; hasta uyum zorluğu ve direnç
sorununa neden olmakla birlikte uygulanabilecek
tedavi seçenekleri arasındadır.
Hematolojik hastalıklarda artan sıklıkta kullanılan bir diğer tedavi seçeneği de allojeneik kök hücre
naklidir (KHN). Kök hücre nakli tedavisi sırasında
viral ve bakteriyel enfeksiyonlar önemli düzeyde
morbidite ve mortaliteye neden olmaktadır. Kök
hücre nakli sonrası konağın sahip olduğu doğal ve
kazanılmış bağışıklık ortadan kalkmakta, bağışıklık
hafızası yitirilmektedir. Altta yatan hastalık doğasının yanı sıra, uygulanan tedaviler, vericinin bağışıklık durumu, hazırlama rejimi, immun supresif tedavinin yoğunluğu ve kronik graft-vs-host hastalığı
(GVHH) varlığı ve şiddeti alıcının bağışıklık sistemini
etkileyen faktörlerdir. T ve B lenfosit sayısı, KHN
sonrası ortalama 3–12 ayda normale dönebilmektedir. Kronik GVHH’da T lenfosit sayısının normal
seviyeye gelmesi 2 yıla kadar uzayabilmektedir. Alıcılarda zamanla yeniden oluşan immun yapılanmanın zamanlaması allojeneik ve otolog KHN’de farklıdır. İmmun yapılanma otolog KHN sonrası birkaç
ay içerisinde tamalanırken, allojeneik KHN’de bu
süreç 1 yıldan uzun sürebilmektedir. Ancak yapılan
çalışmalarda genel aşılama başarısının iki grup arasında farklı olmadığı gösterilmiştir. Kord kanı, haploidentik ve azaltılmış yoğunlukta hazırlama rejimi
uygulanan KHN’de aşı yanıtları hakkında yeterli veri
bulunmamaktadır. Ortak görüş; cansız veya toksin
içeren aşıların bu hastalarda daha güvenli olduğudur, canlı aşılarda akut ve şiddetli hastalık gelişme
71
riski bulunmaktadır. Bu nedenle kök hücre alıcılarında BCG ve canlı Polio aşısı kontrendikedir. Cansız aşılar aktif GVHH olan ve immun supresif tedavi
alan hastalara yapılabilmektedir. Alıcının doğrudan
temasta bulunduğu aile fertlerinin ve hastane personelinin de rutin aşılanması önem taşımaktadır.
Kök hücre nakli öncesi vericinin aşılanması alıcının
bağışıklık sistemini olumlu etkilemektedir, ancak
pratikte uygulama zorluğu ve etik nedenlerden
ötürü rutin yapılması önerilmemektedir. Allojeneik/
otolog KHN sonrası alıcının aşılanmadığı durumlarda, tetanoz, polio, kızamık, kızamıkçık ve kabakulak
gibi aşı ile önlenebilen hastalıklara ait antikor titreleri 1−10 yıllık süreçte tedrici olarak azalmaktadır.
Bu nedenle kök hücre alıcılarında aşılama, enfeksiyon ilişkili morbidite ve mortaliteyi azaltmak adına
önem taşımaktadır.
Hematolojik hastalıklarda uygulanan aktif ve
pasif bağışıklama yöntemleri aşağıda hastalıklara
göre özetlenmiştir:
Pnömokok
Pnömokok enfeksiyonları, hematolojik hastalıklarda sık görülmektedir. Pnömokok aşısının
splenektomi yapılan hastalarda ve ağır immun
yetmezliğin eşlik ettiği malin hematolojik hastalıklarda rutin kullanımı önerilmektedir. Standart
bir aşı protokolü bulunmamaktadır. Aşı sonrası
antikor ölçümü ile yanıt değerlendirmesi yapılması
önerilmektedir, ancak yanıtsız olgular için standart
bir yaklaşım bulunmamaktadır. Tek veya tekrarlanan dozlardan oluşan aşı protokollerinin etkinliği
arasında farklılık bulunmamıştır.
Meningokok
Splenektomi planlanan hastalarda yapılması
rutin olarak önerilmektedir. Paroksismal noktürnal hemoglobinuri tedavisinde kullanılan Eculizumab tedavisi öncesinde yapılması önerilmektedir. Hematolojik malinitelerde ve KHN tedavisinde
standart aşı kılavuzlarında yeri yoktur.
Kızamık
Çocukluk döneminde uygulanan bir canlı aşıdır. Hematolojik maliniteli kişilerde zamanla özgün
antikoru kaybolmaktadır. Kemoterapi alan hastalara uygulanması önerilmemektedir. Kök hücre nakli
sonrası kronik GVHH olmayan ve immun supresif
tedavi almayan hastalara 24. ayda yapılmalıdır..
Kızamıkçık
Çocukluk döneminde uygulanan bir canlı aşıdır. Hematolojik maliniteli kişilerde zamanla özgün
antikoru kaybolmaktadır. Kemoterapi alan hastalara uygulanması önerilmemektedir. Kök hücre nakli
sonrası gebelik potansiyeli olan kadınlara yapılmalıdır. 24. aydan önce yapılması önerilmemektedir.
Kabakulak
Çocukluk döneminde uygulanan bir canlı aşıdır. Hematolojik maliniteli kişilerde zamanla özgün
antikoru kaybolmaktadır. Kemoterapi alan hastalara uygulanması önerilmemektedir. Kök hücre
nakli sonrası rutinde önerilmemektedir. Yapılması
düşünülüyor ise, kronik GVHH olmayan ve immun
supresif tedavi almayan hastalara yapılmalıdır. 24.
aydan önce yapılması önerilmemektedir.
Kök hücre nakli alıcılarına 12. ayda tek doz
pnömokok aşısı yapılması önerilmektedir. Kronik
GVHH olan kişilerde 6−12. ayda başlanarak toplam 3 doz aşı yapılmalıdır. Kök hücre alıcılarında
konjuge aşı yanıtlarının daha iyi olduğu gösterilmiştir. Konjuge aşı, T hücre hafızasını uyararak
immun yanıtı arttırmaktadır, ancak polisakkarid
aşıda serotip spektrumu daha geniştir. Kronik
GVHH olan kişilerde 2−3 yılda bir antikor titresi
ölçülmeli, antikor kaybolduğunda tekrar aşılama
yapılmalıdır. Bu hastalarda eş zamanlı antibiyotik
profilaksisi uygulanmalıdır.
İmmun yetmezliğin eşlik ettiği hematolojik hastalıklarda ve kök hücre alıcılarında kullanımı
kontrendikedir.
Hemofilus İnfluenza Tip B
Polio
Splenektomi planlanan hastalarda yapılması
rutin olarak önerilmektedir. Kök hücre alıcılarında
6. aydan başlanarak toplam 3 doz konjuge HIB
aşısı yapılmalıdır. Ardışık dozların 1−3 aylık aralarla yapılması önerilmektedir.
Çocukluk döneminde uygulanan bir canlı aşıdır. Hematolojik maliniteli kişilerde zamanla özgün
antikoru kaybolmaktadır. Kemoterapi alan hastalara uygulanması önerilmemektedir. Tüm kök
hücre alıcıları inaktif polio ile toplam 3 kez aşılan-
72
Difteri – Tetanoz
Hematolojik hastalıklarda standart olarak
uygulanmamaktadır. Tüm KHN alıcıları difteri –
tetanoz toksoidi ile toplam 3 kez aşılanmalıdır.
Aşılamaya KHN sonrası 6−12. ayda başlanmalıdır.
Ardışık dozlar 1−3 aylık aralarla uygulanmalıdır.
BCG
XXXVII. Ulusal Hematoloji Kongresi
malıdır. Canlı aşı kullanımı kontrendikedir. Aşılama 6−12 ayda başlamalı, 1−3 ay ara ile ardışık
dozlar yapılmalıdır. Yapılan çalışmalarda KHN
sonrası erken ve geç dönemde yapılan inaktif polio
aşı yanıtlarının farklı olmadığı gösterilmiştir.
Sero-negatif hastalar, tercihen KHN öncesi aşılanmalıdır. Kronik GVHH olmayan ve immun
supresif tedavi almayan hastalar, KHN sonrası 2.
yılda aşılanmalıdır. Sero-pozitif hastalara aşılama
önerilmemektedir.
İnfluenza
Sero-negatif kök hücre alıcıları 24. aydan önce
VZV (+) kişiyle temas ederse 96 saat içinde VZ
immunglobulini (VZIG) yapılmalıdır. Eşlik eden
kronik GVHH ve immun supresyon durumunda
24 aydan sonraki temasta da pasif bağışıklama
uygulanmalıdır. Nakil öncesi sero-pozitif kişiler
immun supresif tedavi altında iken aktif VZV
olan kişiyle (ya da aşılanma sonrası varisella benzeri döküntüsü olan kişiyle) temas ederse VZIG
yapılmalıdır.
Hematolojik malinitesi olan kişilerde yıllık
inaktif influenza aşısı önerilmektedir. İnfluenza
aşısının bu hasta grubunda üst ve alt solunum
yolu enfeksiyonlarını önlediği ve hospitalizasyon süresini azalttığı gösterilmiştir. Aşıya bağlı
aktif enfeksiyon gelişme riski bulunmamaktadır.
Güvenli bir aşıdır, KLL ve multipl myelom (MM)
hastalarında yapılan çalışmalarda, aşı ilişkili hafif
yan etkiler bildirilmiştir. Kemoterapi alan hastalarda kemoterapi–aşı arası süre iki haftadan az
olmamalı ve aşı sikluslar arasında uygulanmalıdır. Aşı başarısı normal popülasyona göre oldukça
düşüktür. Multipl myelom hastalarında yapılan
bir çalışmada tek doz influenza aşısına yanıt oranının %19 gibi düşük düzeylerde olduğu gösterilmiştir. Lenfoma hastalarında yapılan çalışmaların
sonuçları da benzerdir. Ancak yine aynı hasta
grubunda tek doz İnfluenza aşısından sonra %
30 olan yanıt oranının 2. doz aşıdan sonra %
45’lere yükseldiği gösterilmiştir. Kronik lenfositik
lösemi hastalarında tekrarlanan dozlarda yanıt
oranlarının değişmediği görülmüştür. Rituksimab
ve Alemtuzumab gibi tedavilerden sonra aşı yanıt
oranları daha da düşüktür.
İnfluenza, kök hücre alıcılarında önemli bir
mortalite etkenidir. Pnömoni gelişen ve kronik
GVHH olan olgularda prognoz daha kötüdür. Tüm
kök hücre alıcılarına 4−6. aydan sonra inaktif
influenza aşısı yapılması önerilmektedir. GVHH
ve immun supresyon devam ettikçe yıllık aşı programına devam edilmelidir. İnfluenza salgını olan
dönemlerde immunolojik yanıt oluşuncaya kadar
aşıdan sonra 2 hafta süreyle nöraminidaz inhibitörleri ile kemoprofilaksi uygulanması önerilmektedir. Hasta ile yakın temasta bulunan aile fertleri
ve hastane personeli de aşılanmalıdır.
Varisella Zoster (VZV)
Varisella Zoster aşısının Herpes Zoster enfeksiyonlarının önlenmesinde ve şiddetinin azaltılmasında etkili olduğu gösterilmiştir. Canlı aşı
uygulamalarında aktif enfeksiyon gelişme riski
bulunmaktadır. Aşı ilişkili lokal yan etkiler görülebilmektedir, baş ağrısı, artralji ve myalji gibi sistemik yan etkiler azdır.
19-22 Ekim 2011, Ankara
Hepatit B (HBV)
Hematolojik hastalıklarda HBV aşısı kemoterapi sürecinde uygulandığında, aşı başarısı oldukça
düşüktür. Kemoterapi sırasında pasif bağışıklama ve bunu izleyen aktif bağışıklamanın aşı
yanıtlarını arttırabileceğini gösteren çalışmalar
bulunmaktadır.
Kök hücre naklinde HBV durumu ile ilişkili
farklı birliktelikler söz konusudur:
1. Nakil öncesi bağışık olan hastanın nakil sonrası
bağışıklığını kaybetmesi
2. Nakil öncesi aşılanmamış hasta
3. Sero-negatif alıcı ve HBsAg (+) verici
Kök hücre nakli sonrası erken dönemde yapılan
HBV aşısı genellikle etkisizdir. Ancak vericinin nakil
öncesi aşılanması durumunda erken yanıt oluşabilir (verici kaynaklı bağışıklık-adoptive transfere of
immunity). Bu durumda da uzun dönem bağışıklığın sağlanması için ek aşılama gereklidir. Yüzey
antijeni negatif/yüzey veya kor antikoru pozitif
olan alıcılarda nakil sonrası bağışıklığın kaybına
bağlı reaktivasyon gelişebilir. Bu nedenle bu hasta
grubunda erken aşılama düşünülmelidir.
HBV için önerilen yaklaşım birkaç aylık aralarla
toplam 3 doz aşı yapılmasıdır. HBV aşısı, KHN sonrası 6−12. ayda yapılmalıdır.
Sero-negatif hastalara sero-pozitif vericiden
kök hücre nakli yapılması planlandığında, alıcı
nakil öncesi aşılanmalıdır. Aşı sonrası antikor
titresi <10 IU/L ise, kök hücre infüzyonundan
hemen önce HBIG (0.06 ml/kg) yapılmalıdır.
Nakil sonrası aşı yanıtı olmazsa immun yapılanma tamamlandığında 1−3 doz hepatit B aşısı
yapılmalıdır. Toplama sırasında vericide ya da
73
üründe HBV DNA (+) ise, alıcıya Lamivudin ile
sekonder profilaksi başlanmalı ve immun supresif tedavi kesildikten 6-12 ay sonrasına kadar
devam edilmelidir. Bu durumda infüzyondan 4
hafta sonra ikinci doz HBIG yapılmalıdır. Aylık
ALT ve HBV DNA izlemi yapılmalı, HBV DNA pozitifleşmesi durumunda antiviral tedavi modifiye
edilmelidir.
Hepatit A
Endemik bölgelerde 2 doz hepatit A aşısının
yapılması önerilmektedir.
Serolojik İzlem
HBV, kızamık, kızamıkçık ve varisella için aşı
öncesi seroloji kontrolü yapılması önerilmektedir. HBV, kızamık ve varisella için aşı sonrası
antikor titresinin kontrol edilmesi ve buna göre
ek dozların yapılması önerilmektedir. HBV, kızamık, tetanoz, difteri ve polio bağışıklık durumu
4–5 yılda bir kontrol edilmelidir. İlk 4 yıllık
süreçte pnömokok antikor ölçümü 2 yılda bir
yapılmalıdır.
İmmunglobulin Kullanımı
Hipogamaglobulineminin eşlik ettiği hematolojik hastalıklarda profilaktik intravenöz immunglobulin (IVIG) kullanılmaktadır. Hipogamaglobulinemisi olan KLL hastalarında polivalan Ig kullanımı
enfeksiyon riskini azaltmaktadır, ancak mortalite
üzerine etkisi gösterilmemiştir. Kök hücre alıcılarında IVIG, GVHH’nı önlemek ve immun sistem
yapılanmasını sağlamak için kullanılmakla birlikte, rutin IVIG profilaksisi önerilmemektedir. Ağır
hipogamaglobulinemide (IgG<400 mg/dl) profilaksi
düşünülebilir. Ancak uzun süreli IVIG kullanımı
immun yapılanmanın gecikmesine ve profilaksi
kesildikten sonra enfeksiyon sıklığının artmasına
neden olmaktadır.
Kök hücre alıcılarında sitomegalovirus (CMV)
enfeksiyonlarında IVIG ya da CMV-Ig kullanımının
mortalite üzerine etkisi gösterilmemiştir. Polivalan
Ig kullanımı interstisyel pnömoni riskini azaltmakta, ancak sinusoidal obstrüksiyon sendromu (SOS)
riskini arttırmaktadır. Immunglobulin kullanımının GVHH ya da diğer enfeksiyonlar üzerine etkisi
gösterilmemiştir. Yan etkisi, maliyeti ve SOS riskini
arttırması sebebiyle kök hücre alıcılarında rutin
kullanımı önerilmemektedir.
KAYNAKLAR
1. Ljungman P, Cordonnier C, Einsele H et al. Vaccination of hematopoietic cell transplant recipients.
Bone Marrow Transplant 2009; 44: 521-6.
2. Cheuk DK, Chiang AK, Lee TL et al. Vaccines for
prophylaxis of viral infections in patients with
hematological malignancies. Cochrane Database
Syst Rev 2011;3:CD006505.
3. Davies JM, Barnes R, Milligan D. Update of guidelines for the prevention and treatment of infection
in patients with an absent or dysfunctional spleen.
Clin Med JRCPL 2002; 2: 440-3.
4. Ljungman P, Engelhard D, de la Camara R et al.
Vaccination of stem cell transplant recipients:
recommendations of the Infectious Diseases Working Party of the EBMT. Bone Marrow Transplant
2005; 35: 737-46.
5. Ljungman P, Avetisyan G. Influenza vaccination in
hematopoietic SCT recipients. Bone Marrow Transplant 2008; 42: 637-41.
6. Engelhard D, Akova M, Boeckh MJ et al. Bacterial
infection prevention after hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2009; 44: 46770.
7. Zaia J, Baden L, Boeckh MJ et al. Viral disease
prevention after hematopoietic cell transplantation.
Bone Marrow Transplant 2009; 44: 471-82.
8. Singhal S, Mehta J. Reimmunization after blood
and marrow stem cell transplantation. Bone Marrow
Transplant 1999; 23: 637-46.
9. Geddes M, Storek J. Immune reconstitution following hematopoietic stem cell transplantation. Best
Pract Res Clin Haematol 2007; 20(2): 329-48.
10. Löbermann M, Borso D, Hülgendorf I et al. Immunization in the adult immunocompromised host.
Autoimmun Rev 2011 May 18 (Epub ahead of print).
11. Raanani P, Gafter-Gvili A, Paul M. Immunoglobulin prophylaxis in hematological malignancies and
hematopoietic stem cell transplantation. Cochrane
Database Syst Rev 2008;4:CD006501.
12. Alavi S, Rashidi A, Arzanian MT et al. Humoral
immunity against hepatitis B, tetanus and diphteria
following chemotherapy for hematologic malignancies. Ped Hematol Oncol 2010; 27:188-94.
13. Casper C, Englund J, Boeckh M. How I treat influenza in patients with hematologic malignancies.
Blood 2010; 115: 1331-42.
14. Razonable RR, Eid AJ. Viral infections in transplant
recipients. Minerva Med 2009 ; 100: 479-501.
15. Wilck MB, Baden LR. Vaccination after stem cell
transplant: a review of recent developments and
implications for current practice. Curr Opin Infect
Dis 2008; 21: 399-408.
16. Avigan D, Pirofski L, Lazarus HM. Vaccination against infectious disease following hematopoietic stem
cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant
2001; 7: 171-83.
17. Harji DP, Jaunoo SS, Mistry P et al. Immunoprophylaxis in asplenic patients. Int J Surg 2009; 7: 4213.
74
XXXVII. Ulusal Hematoloji Kongresi
18. Todd AA, Yap PL. Applications of intravenous immnuglobulin in haematology. Blood Rev 1992; 6: 10517.
19. Peggs KS. Immune reconstitution following stem cell
transplantation. Leuk Lymohoma 2004; 45: 1093101.
20. Onozawa M, Hashino S, Darmanin S et al. HB vaccination in the prevention of viral reactivation in
allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
recipients with previous HBV infection. Biol Blood
Marrow Transplant 2008; 14: 1226-30.
21. Pullukcu H, Ertem E, Karaca Y et al. Efficacy of
accelerated hepatitis B vaccination program in patients being actively treated for hematologic malignancies. Int J Infect Dis 2008; 12: 166-70.
22. Yağcı M, Acar K, Sucak GT et al. Hepatitis B virus
vaccine in lymphoproliferative disorders: a prospective randomized study evaluating the efficacy of granulocyte macrophage colony stimulating factor as a
vaccine adjuvant. Eur J Haematol 2007; 79: 292-6.
23. Ljungman P, Aschan J, Gustafsson B. Long term
immunity to poliovirus after vaccination of allogeneic stem cell transplant recipients. Bone Marrow
Transplant 2004; 34: 1067-69.
19-22 Ekim 2011, Ankara
75