İlaçların Etki Mekanizmaları

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI
Etki mekanizması sırasıyla sistem, organ, doku, hücre ve subsellüler yapı
düzeylerinde ve nihayet hücrelerdeki fonksiyonel moleküller (enzimler) düzeyinde
olmak üzere değişik derinlikte incelenebilir. İlaçların pek çoğunun hücre düzeyine
kadar olan makro düzeyde etki mekanizmaları iyice aydınlatılmıştır. Fakat subsellüler
yapılar ve özellikle moleküler düzeydeki ilaç etki mekanizmasının aydınlatılması
halen kısıtlı sayıdaki ilaç için mümkün olmuştur. İlaçların etkileri ve etki
mekanizmaları in vivo veya in vitro olarak incelenir. İn vitro yöntemlerde izole
organ, doku, hücre homojenatları, bu homojenatların fraksiyonları, enzimler,
reseptörler ve diğer makro moleküller kullanılır.
İlaçların etkisi in vivo deneylerlerde ve iv vitro deneylerde farklı bulunabilir.
Bunun başlıca 2 nedeni vardır.
1-İn vivo durumlarda organ homeostazı sürdürmeye çalışan fizyolojik kontrol
mekanizmalarının etkisi altındadır. İlacın oluşturduğu direkt (primer) etki bu
mekanizmaları aktive veya deaktive ederek ikincil etkilerin doğmasına ve primer
etkinin değişmesine veya maskelenmesine neden olabilir. İn vitro durumlarda bu
mekanizmalar sözkonusu değildir ve ilacın direkt etkisi bozulmaksızın ortaya çıkar.
Örn: Kalp üzerinde noradrenalinin etkisi in vivo deneylerde kalp atım hızını azaltmak
şeklindedir. Bu ilacın yaptığı kan basıncı yükselmesine bağlı refleks bir etkidir. Bu
ilacın kalpteki direkt etkisi ise kalp atım hızını artırmasıdır ve izole kalpte bu etki
gözükür.
2-İn vivo durumlarda bazı organlar ve diğer yapılar sinirsel veya hümoral (hormonal)
faktörlerin tonik etkisi altındadır. İn vitro durumlarda organ bu tonik etkilerden
kurtulmuştur. Örn: alfa blokörler in vivo deneylerde damarları genişletirler. Fakat in
vitro damarda bunu yapmazlar. Çünkü bu durumda organ üzerinde sinirsel veya
hormonlar büzücü tonus bulunmaz. İki ilacın etki mekanizması aynı olması onların
her zaman aynı etkiyi oluşturmasını gerektirmez. Nedeni ilaçların vücuttaki dağılım
kalıplarının farklı olmasıdır. Örneğin iki ilaçtan biri santral sinir sistemine girebiliyor
diğeri giremiyorsa ve bu reseptör türü hem SSS hem de periferik dokularda
bulunuyorsa ikinci ilacın santral etkileri bulunmayacağından etkisi birinciden farklı
olur.
1-Farmakolojik etki ilacın fiziksel veya kimyasal nonspesifik bir özelliğine bağlı
olabilir: Genel anestezikler, yapıca fazla benzerlik göstermeyen fakat ortak bir
fiziksel özelliği olarak lipid/su partüsyon katsayıları çok yüksek olan ilaçlardır. Bu
ilaçlar nöronların stoplazma membranlarının iki katlı lipid tabakasında çözünüp
membranın sıvılığını değiştirirler. Sıvıları artan kısımların sodyum kanalalrını yandan
sıkıştırması sonucu dolaylı bir biçimde nöronların depolarizayonları zorlaşır ve
eksitabiliteleri azalır. Diğer bir örnek mannitol gibi ozmotik diüretiklerdir. Mannitol
glomerüler filtrasyona uğrar fakat tübüler reabsorbsiyona uğramaz. Tubulüsler içinde
kalarak ultrafiltratın ozmotik basıncını yükseltir böylece suyun pasif difüzyonuna bağlı
reabsorbsiyonu azalacağından atılan idrar hacmi artar. Kimyasal bir özelliğe bağlı
etki oluşturmaya bağlı örnek antiasid ilaçlardır. Alminyum hidroksit, sodyum
bikarbonat ağızdan alınır ve midede HCl ile kimyasal reaksiyona girerek mide
suyunun asidliğini azaltır.
2-Etki hücrelerdeki nöromediatörlerin ve diğer endojen maddelerin tesir ettiği
reseptörlerin ilaç tarafından etkilenmesi sonucu oluşabilir. Bazı agonist ilaçlar
nöromediyatörlere ve diğer endojen etkin maddelere yapı itibari ile benzerler ve
onların etkiledikleri reseptörleri etkileyerek, onların etkilerini taklit ederler. Bu tür
ilaçlar endojen etkin maddelerin etkisini şiddetlendirebilirler. Antagonist ilaçlar ise
hücrelerdeki reseptörleri kapatarak onların endojen etkin maddeler tarafından
etkilenmesini engellerler. Sinir yolakları, hormonlar ve otokoidler efektör veya hedef
hücreler üzerinde devamlı etkiye (tonusa) sahip oldukları için reseptör bloku sonucu
tonusun azalması veya ortadan kalkması görünen ilaç etkisinin oluşmasına neden
olur. Hücrede reseptörler stoplazma membranının yüzeyinde, stoplazma içinde veya
nükleus içinde yerleşmişlerdir. Yapıca genellikle protein veya glikoproteinlerdir. Hücre
yüzeyinde yerleşmiş olan reseptörler suda çözünen ve yeterli derecede lipofilik
olmadığı için hücre içine basit difüzyonla giremeyen amin, aminoasid veya peptid
yapılı nöromediyatör, hormon veya diğer endojen etkin maddelerin spesifik olarak
etkiledikleri reseptörlerdir. Bunlar hücre membranında bulunan
a)Özel enzimler
b)İyon kanalları
c)Aktif transport sistemleri (pompalar) gibi efektör makro moleküller ile
kenetlenebilirler.
Bu
etkileşme
sonucu
agonistin
reseptöre
aktardığı
sinyal
transdüksiyona uğrar. Bu sırada sinyal amplifiye edilir. Enzimlerin aktivasyonu ikinci
haberciler adı verilen kimyasal aracıların oluşmasına yol açar. Reseptörlerle
kenetlenebilen membran enzimlerinden en yaygın bulunanı adenilat siklazdır.
Membranda reseptörlerle kenetlenebilen diğer bir enzim fosfoinozitidaz (fosfolipaz C)
dir. Bunun aktivasyonu fosfoinozitid hidrolizini hızlandırır. Bu olay sonucu iki kimyasal
haberci oluşur. Bunlar diaçil gliserol ve inozitol trifosfattır. İlki stoplazmada protein
kinaz C’yi aktive ederek bir dizi fosforilizasyon başlatır. İkincisi ise endoplazmik
retikulumdan kalsiyum salıverilmesini artırarak onun aracılığı ile etki yapar. Bazı
fizyolojik olayların modülasyonunda çeşitli protein kinazların (sAMP’ye bağımlı
proteinkinaz, kalsiyum-kalmodüline bağımlı proteinkinazlar, proteinkinaz C ve
sGMP’ye bağımlı protein kinaz gibi) başlattığı bir dizi fosforilasyon reaksiyonları
önemli rol oynar. Fosforile edilmiş enzimler ve diğer fosfoproteinler hücrede ara
metabolizma olayları, çekirdekte DNA transkribsiyonu ve ribozomlarda mRNA’nın
translasyonu gibi pek çok temel olayı değiştirerek nihai cevabın oluşmaında katkıda
bulunurlar. Hücre üzerindeki reseptörlerin membranda kenetlendikleri iyon kanalları
sodyum, kalsiyum, klor ve potasyum kanallarıdır. Hücre yüzeyindeki reseptörün
aktivasyonu aktif transport sistemini aktive ederek etki yapmasının örneği bazı hücre
türlerinde insülinin kendi reseptörünü aktive ederek hücre içine glikoz transportunu
arttırmasıdır. Steroid hormonlara özgü kısmen stoplazma içinde bulunan reseptörler
bunlar veya benzeri maddelerle kompleks oluştururlar. Bu kompleks nükleuslarını
geçer ve DNA molekülü üzerinde kendine uyan regülatör geni etkileyerek mRNA
sentezini hızlandırır böylece hormon, hücre ribozomlarında özel proteinlerin sentezini
aktararak tipik etkilerini oluşturur. Steroid hormonlara özgü reseptörler onların hedef
hücrelerinde bulunur diğer hücrelerde bulunmaz. Bazı ilaçlar olaylar zincirini reseptör
altı (supreseptör) düzeyde etkiler. Bunun örnekleri sAMP’ye bağımlı fosfodiesterazı
inhibe edip tıpkı beta adrenerjik reseptör agonisti ilaçlar gibi hücrede sAMP düzeyini
yükselten papaverin ve teofilin, adenilat siklazı direkt olarak stimüle eden forskolin,
Gs’yi uyaran koleratoksini ve Gi’yi stümüle eden boğmaca toksindir.
3-İlaçlar enzimleri inhibe veya aktive ederek etki oluşturabilirler. Sinir sistemini
etkileyen bazı ilaçlar nöromediayatörleri inaktive eden enzimleri inhibe ederek
sinaptik aşınımları güçlendirirler. Örneğin antikolinesteraz ilaçlar. Diğer bir örnek
ise noradrenarjik, dopaminerjik ve seratonerjik sinapslarda aşınımı güçlendiren MAO
inhibitörleridir. Dijital glikozidleri myokard membranlarında sodyum pompası
görevi yapan sodyum potasyum ATPase enzimini inhibe ederler. Bu etki ile pozitif
inotrop etki oluşmasını sağlarlar. İlaçlar tarafından enzimlerin inhibisyonu irreversibl
biçimde olabilir. Antikolinesterazların organik fosfatlı olanları ve MAO inhibitörlerinin
çoğu ilgili enzimleri irreversibl inhibe ederler. İlaçlar enzimleri aktive etmek suretiyle
de etki oluşturabilirler. Bunun yaygın görülen örneği adenilat siklaz
enziminin
aktivasyonudur. Bazı ilaç veya endojen maddeler hücrelerde guanilat siklaz enzimini
aktive ederek ikinci haberci olarak siklik GMP oluştururlar. Endojen nitrikoksit ve
nitrogliserin buna örnektir. sAMP’yi inaktive eden fosfodiesteraz enziminin inhibitörü
olan ilaçlar (teofilin,dipiridamol ve papaverin gibi) onun birikmesini sağlayarak
kendilerine özgü bazı etkileri meydana getirirler.
4-İlaç antimetabolit olması nedeniyle etki oluşturabilir. Enzimlerin aktif kısımları
olan koenzimler, inorganik katyonlardan veya organik maddelerden ibarettir.
Koenzimler
biyokimya
yönünden
genel
olarak
metabolit
diye
adlandırılan
maddelerden sayılırlar. Hücrenin canlılığı ile ilgili çeşitli metabolik olayların normal bir
şekilde seyredebilmesi için bu maddelerin hücrede yeteri kadar bulunması gerekir.
Metabolitlerin anoloğu olan yani kimyasal yapısı bakımından onlara benzeyen bazı
sentetik maddeler hücre içindeki normal biyokimyasal olaylarda onların yerlerini alır.
Enzim molekülünde koenzim veya substrat şeklindeki esas metabolitin yerini onun
analoğu olan maddelerin alması enzimin bloke edilmesine neden olur. Bu maddelere
antimetabolit adı verilir. Hücre içindeki birçok biyolojik olayın antimetabolitler
tarafından inhibe edildiği bilinmektedir. Varfarin ve diğer bazı antikoagülanlar K
vitaminin antinetabolitleridir ve karaciğerde protrombin ve diğer pıhtılaşma faktörlerin
sentezinin son basamağını bozarlar. Metotreksat folik asidin antimetabolitidir. DNA
sentezinde kullanılan folik aside bağımlı enzimleri bloke ederek antineoplastik etki
yapar. PABA bakteri hücresinin gereksindiği folik asidin sentezinde kullanılan ön
maddelerden
biridir.
PABA’nın
yapıca
benzeri
olan
sülfonamidler
bunun
antimetabolitidirler.
5-İlaçlar aktif transport sistemlerinin inhibisyonu veya aktivasyonu sonucu etki
oluşturabilirler. Bazı ilaçlar aktif transport olaylarını hızlandırırlar. Buna örnek D
vitamini ve paratroid hormonunun kalsiyumun ince barsaktan emilimini ve
böbreklerde proksimal veya distal tubuluslardan reasbsorbsiyonunu artırmalarıdır.
Omeprazolün mide paryetal hücrelerinden proton pompasını inhibe etmesi ile
hidroklorik asid salgılanmasının inhibisyonu da aktif transport sistemlerinin inhibe
edilmesine örnektir.
6-İlaçlar eksital hücrelerde ki iyon kanallarını açmak veya kapamak suretiyle
hücreleri etkileyebilirler. Membranın sodyum veya kalsiyım iletiminin artması
depolarizayon (eksitasyon) yapar. Potasyum veya klor iletiminin artması (bu iyonlara
ait kanalların açılması) ise hücrenin hiperpolarizayonuna (inhibisyonuna) neden olur.
İyon kanallarının bazıları reseptörle çalıştırılan kanallardır. Diğer bazı kanallar ise
transmembranal potansiyel farkına bağımlı olarak açılır ve kapanırlar. Voltajla
çalıştırılan kanallar denilen bu kanallar ilaçlar ve diğer kimyasal etkenler tarafından
da açılıp kapatılabilirler. Bu tip kanallar ayrı bir reseptör proteini ile kenetlenme
göstermezler fakat üzerlerindeki ilaçlar için bağlanma yerleri bulunabilir bu bağlanma
yerlerine kanal içi reseptörler adı verilebilir. İyon kanallarını etkileyerek etki oluşturan
ilaçlara başlıca örnekler şunlardır: Lokal anestezikler, bazı antiaritmik ilaçlar ve
tetradodoksin sodyum kanalarının içine bağlanarak sodyum akışını bloke eder. Lokal
anestezik molekülleri kanalın içine bağlanarak kanalın açılmasını inhibe ederler.
Antiaritmik ilaçlar kalpte iletim sistemi ve myokard hücrelerinin sodyum kanallarını
lokal anesteziklere benzer bir şekilde bloke ederler. Kalsiyum kanal blokörleri damar
düz kas hücrelerinin ve kalp hücrelerinin kalsiyum kanallarını bloke ederler. Böylece
antihipertansif ve antiaritmik olarak kullanılırlar. Potasyum kanallarını etkileyen
maddelerde mevcuttur.
7-İkame (yerine koyma) esasına dayanan ilaç mekanizmaları da mevcuttur.
Beyinde bazal ganglionlarda dopaminerjik sinir uçlarının azalmasına bağlı parkinson
hastalığı ve aynı yerlerde gaberjik nöronların azalmasına bağlı huntington
tedavisinde eksik olan maddenin yerine geçen veya bu maddenin miktarını arttıran
ilaçlar verilir.
8-İlacın vücutta normalde inaktif durumda bulunan bir maddeyi açığa çıkarma
ve aktif hale getirmesine veya bunun engellenmesine bağlı etki mekanizmaları
da olabilir. Efedrin ve amfetamin postganglionik sempatik (adrenerjik) sinir uçlarında
bulunan ve bağlı durumda olan noradrenalini salıverirler. Bu ilaçlar SSS’deki
psikostimülan etkilerini
kısmen bu şekilde oluştururlar. Kromolin ve benzeri
antiastimatik ilaçlar mast hücresi membranını stabilize ederler ve histamin
salıverilmesini engellerler.
9-Farmakolojik etki ilacın şelasyon yapmasına bağlı olabilir. Şelasyon metal
iyonlarının organik moleküller tarafından halka oluşturmak suretiyle bağlanması
olayıdır. Kalsiyum disodyum EDTA kurşun ile olan zehirlenmelerin tedavisinde
kullanılır. Kan ve dokulardaki Pb++ EDTA ile etkisiz kompleks yapar ve böbreklerden
atılır. Şelasyon yapıcı ilaçlar ağır metal zehirlenmelerinin tedavisi için antidot olarak
kullanılırlar.