Antineoplastikler Öner Süzer www.onersuzer.com osuzer@istanbul

Antineoplastikler
Öner Süzer
www.onersuzer.com
[email protected]
Son güncelleme: 09.03.2010
1/62
2/62
1
3/62
4/62
2
5/62
Kanser
• Kanser vücudun kendi hücrelerinin kontrolsüz
çoğalması ve yayılmasıdır.
• Kanser (Yunanca karkinos, yengeç) terimi malign
neoplaziyi (neo, yeniden + Yunanca plasma, oluşan
şey) ifade eder.
6/62
3
• Kanser hücre içinde bir dizi genetik değişiklikler
sonucu oluşur. Bunların en önemlileri:
• Mutasyon sonucu P53 gibi tümör supresör
genlerin inaktivasyonu
• Onkogenlerin aktivasyonu (bölünmeyi kontrol
eden normal genlerin mutasyonu)
7/62
8/62
4
Hücre siklusunun şematik
gösterimi ve hücre siklusuyla
ilişkili ilaçların etkileri.
9/62
• Hücre siklusunu (G1, S, G2, M) kontrol edenler:
• Pozitif kuvvetler: büyüme faktörleri, siklin/Cdks
(siklin bağımlı kinazlar)
• Negatif kuvvetler (frenler): örn. siklusu kontrol
noktasında durduran ve DNA hasarı varsa
apoptozu başlatan p53 geni
10/62
5
Kanser hücrelerinin özellikleri
•
•
•
•
Kontrolsüz çoğalma
Farklılaşamama ve fonksiyon kaybı
İnvazivlik
Metastaz
11/62
Kanser tedavisinde genel yaklaşımlar I
• Malign hücreleri öldürmek-uzaklaştırmak
• Sitotoksik ilaçlar, cerrahi, radyasyon, hedefe
yönelmiş sitotoksikler (örn. antikora bağlanmış
toksinler)
12/62
6
Kanser tedavisinde genel yaklaşımlar II
• Onkogen sinyali ileten yolları inaktive etmek
• Siklinler, cdks (cycline dependent kinases, siklinebağımlı kinazlar), tirozin kinaz, Ras, Jak gibi sinyal
ileti yollarının inhibitörleri
• Antisens oligonükleotitler
13/62
Kanser tedavisinde genel yaklaşımlar III
• Tümör supresör genlerin fonksiyonunu yerine
getirmek
• Gen tedavisi yaklaşımları
14/62
7
Kanser tedavisinde genel yaklaşımlar IV
• Dokuya özel proliferasyon inhibitörlerini
uygulamak
• Östrojenler, antiöstrojenler
• Androjenler, antiandrojenler
• Glukokortikoidler
• Gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) analogları
• Somatostatin analogları
15/62
Kanser tedavisinde genel yaklaşımlar V
• Tümör büyümesi, invazyonu ve metastazını
önlemek
• Anjiogenez inhibitörleri
• Matriks metalloproteinaz inhibitörleri
16/62
8
Kanser tedavisinde genel yaklaşımlar VI
• İmmün cevabı güçlendirmek
• Sitokin temelli tedaviler
• Gen tedavisi yaklaşımları
17/62
Kanser tedavisinde genel yaklaşımlar VII
• İlaç rezistansını önlemek
• Multidrug rezistans taşıyıcısını inhibe etmek (örn.
verapamil, kinidin, siklosporin)
18/62
9
Multidrug rezistans taşıyıcısı
19/62
Antikanser ilaçlar
•
•
•
•
•
•
Alkilleyici ajanlar
Antimetabolitler
Mikrotübül inhibitörleri
Sitototoksik antibiyotikler
Hormonlar ve antagonistleri
Diğerleri
20/62
10
21/62
Şekil açıklaması
1.
2.
Pentostatin adenozin deaminazı inhibe eder.
6-Merkaptopürin ve 6-tiyoguanin pürin sentezini ve nükleotit
dönüşümlerini inhibe eder.
3. Metotreksat pürin ve 2’deoksitimidilat sentezini inhibe eder.
4. Sitarabin DNA polimeraz ve RNA fonksiyonunu inhibe eder.
5. Krisantaspaz asparajini deamine eder ve protein sentezi inhibisyonu
yapar.
6. 5-Florourasil 2’deoksitimidilat sentezini inhibe eder.
7. Bleomisin DNA hasarı meydana getirir ve DNA onarımını engeller.
8. Alkilleyiciler, mitomisin ve sisplatin DNA’da çapraz bağlar oluşturur.
9. Doksorubusin, etoposid, amsakrin topoisomeraz II ve RNA sentezini
inhibe eder.
10. Daktinomisin DNA içine girer, topoisomeraz II ve RNA sentezini inhibe
eder.
11. Vinka alkaloidleri mikrotübül fonksiyonlarını inhibe eder.
22/62
11
23/62
Antikanser ilaçların genel özellikleri
• Antikanser ilaçların çoğu hücre çoğalmasını nükleotit
sentezini inhibe ederek engeller, böylece daha çok
hızlı prolifere olan hücreleri etkilerler. Bu nedenle
sadece malign hücreler etkilenmez, bunun yanında:
• Kemik iliği (eritrosit, lökosit, trombosit oluşumu)
• Gonadlar
• Gastrointestinal kanal (epitel tabakasının idamesi)
• Deri (özellikle saç folikülleri) gibi dokular en fazla
etkilenir.
24/62
12
Antikanser ilaçlar aynı zamanda:
•
•
•
•
Yara iyileşmesini bozarlar.
Çocuklarda büyümeyi deprese ederler.
Teratojeniktirler.
Çoğu şiddetli bulantı ve kusma oluşturur.
25/62
Antikanser tedavinin ilkeleri I
•
•
•
Tedavi için muhtemelen tümör hücrelerinin tam
eradikasyonu gerekir.
Verilen belli bir doz hücrelerin belli bir sayısını değil
belli bir yüzdesini öldürür. Bu nedenle tedaviye
başlamadan önceki hücre sayısı çok önemlidir.
Öldürme kinetikleri bu şekilde birinci derece
kinetiğine uyar çünkü kullandığımız dozlarla
maksimum öldürme hızına ulaşamayız. Antikanser
ilaçları çok yüksek dozda kullanırsak sıfırıncı derece
kinetiğine uyacak şekilde her doz sabit miktarda
hücre öldürür ancak bu kez toksik etkileri ön plana
çıkar.
26/62
13
Antikanser tedavinin ilkeleri II
•
Kanserin klinik bulguları çok geç ortaya çıkar ve
sitotoksik ilaçlar çoğu kez hastalık yayıldıktan sonra
verilmeye başlanır. Bu nedenle tedavi uzun sürer.
İleri evre kanserlerin yaşam şansı da daha düşüktür.
27/62
Kanser hücresi büyüme eğrileri
28/62
14
Antikanser tedavinin ilkeleri III
•
•
•
•
Eğer farklı toksik etkilere sahip ilaçların
kombinasyonu uygulanırsa yan etkiler azaltılabilir.
Sürekli olarak kan seviyesinin düşük dozla idame
edilmesi yerine aralıklı olarak yüksek doz uygulama
daha iyi sonuç verir.
Radyoterapi veya kanser cerrahisi uygulanan
hastalarda kemoterapi metastazın önlenmesine
yardımcı olur.
Tedavide her zaman etkinlik ve toksisite dengede
tutulmalıdır.
29/62
Alkilleyiciler ve benzer etkili ajanlar
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Altretamin
Busülfan
Dakarbazin
Estramustin
Fotemustin
İfosfamid
Karboplatin
Karmustin
Klorambusil
•
•
•
•
•
•
•
•
Lomustin
Mekloretamin
Oksaliplatin
Prokarbazin
Siklofosfamid
Sisplatin
Streptozosin
Temozolomid
30/62
15
Alkilleyiciler I
• Nitrojen mustardlar, nitrozüreler ile sisplatin ve
karboplatin bu grupta incelenir. Sitotoksik etkilerini
çeşitli hücre yapılarındaki nükleofilik gruplara
kovalent bağlanarak etki gösterirler.
• Dinlenen veya bölünen hücreleri ayırmazlar.
Sitotoksik olmalarının dışında mutajenik ve
karsinojeniktirler ve akut lösemi gibi sekonder
malignensilere yol açabilirler.
• Alkilleyiciler hücre içinde uygun yapılarla kovalent
bağ yapabilecek kimyasal gruplar içerirler (örn.
etilenimonyum, karbonyum iyonları)
31/62
Alkilleyiciler II
• Guaninin 7 numaralı azot atomu DNA’nın alkillenmesinde
en önemli hedeftir. Ayrıca adeninin 1 ve 3 numaralı azot
atomları ile sitozinin 1 numaralı azot atomu da hedef
olabilir.
• Bunun sonucunda zincir-içi veya zincirler-arası çapraz
bağlar oluşur. Böylece sadece DNA transkripsiyonu değil
çoğalması da etkilenir.
• Guaninin 7 numaralı azot atomunun alkillenmesinin diğer
etkileri guaninin kopartılması veya alkillenmiş guaninin,
sitozin yerine timidin ile eşleşmesidir. Sonuçta GC çifti AT
ile değişmiş olur.
• Esas etki bölünme sırasında S fazında ortaya çıkar, hücre
G2 fazında bloke olur ve hücre ölümü gerçekleşir.
32/62
16
Alkilleyici ajanların etki mekanizmaları
33/62
Alkilleyicilerin ortak yan etkileri
• Alkilleyicilerin tümü kemik iliğini deprese eder ve
gastrointestinal sisteme ait yan etkiler ortaya çıkartır.
• Uzun süreli kullanımda gametogenez deprese olur ve
sekonder lösemi riski artar.
34/62
17
Alkilleyici ajanlara örnekler
• Siklofosfamid: Oral ve İV yoldan uygulanır.
Sitotoksik olması için sitokrom P450’de
hidroksillenmelidir. Yan etkileri arasında ek olarak
alopesi, hemorajik sistit (idrarda biriken
metabolitlerine, özellikle akroleine bağlı) vardır.
• Hemorajik sistitin önlenmesi için yeterli hidrasyon +
toksik metabolitleri inaktive eden N-asetilsistein veya
MESNA verilebilir. Ayrıca, gonadlara toksiktir
(amenore, testiküler atrofi, sterilite yapar). Kardiyak
ve hepatotoksik etkileri de vardır.
35/62
36/62
18
Nitrozüreler I
• (karmustin, lomustin, semustin, fotemustin,
streptozosin)
• DNA zincirlerinin arasındaki çapraz bağlanmaları
alkillerler, böylece RNA ve protein sentezi etkilenir.
Dinlenen hücrelerdeki DNA alkillense de etki hücre
bölündüğü zaman belirgin olur. DNA onarılabilirse
hücre ölümden kurtulabilir. Ortak yan etkiler dışında
akciğer ve karaciğere toksik etkileri vardır. Karmustin
(BCNU) İV, lomustin oral verilir.
37/62
Nitrozüreler II
• Yan etkileri: Gecikmiş hematopoetik depresyon,
aplastik kemik iliği, renal toksisite, vestibuler
bozukluk, pulmoner fibrosis, periferik nöropati
yapabilirler.
• Streptozosin de bir nitrozüredir ve pankreas βhücrelerine spesifik olduğu için insülinomalarda
kullanılmaktadır.
38/62
19
Alkilleyicilere benzer etkiler gösterenler
• Sisplatin: İV kullanılır. Etki mekanizması nitrojen mustardlara
benzer. DNA’da zincir içi bağlanmalara yol açar. Hücre içine
girdikten sonra klor iyonlarını yitirerek, guanin ve sitozin bazları
arasındaki hidrojen bağlarını kopartan reaktif diamin-platin
kompleksine dönüşür. Germ hücreli tümörlerin tedavisinde çığır
açmıştır.
• Yan etkileri: Miyelotoksik etkileri düşüktür, ancak çok fazla
nefrotoksiktir ve çok şiddetli bulantı ve kusmaya yol açar.
Bulantı ve kusmanın semptomatik tedavisi için ondansetron gibi
5HT3 antagonistleri kullanılır. Ayrıca ototoksiktir ve periferik
nöropatilere yol açar.
• Karboplatin: Daha az nefrotoksik ve ototoksik olan bir sisplatin
türevidir.
• Oksaliplatin: Daha az yan etki profiline sahip olacağı
düşünülen yeni bir sisplatin türevidir.
39/62
Antimetabolitler
• (Azasididin, sitarabin, fludarabin, kladribin, florourasil,
merkaptopürin, metotreksat, pentostatin, raltitreksed, tegafur,
tiyoguanin)
• Normal hücresel yapılara benzerlik gösterirler.
• Pürin (doğal DNA ve RNA pürinleri adenin ve guanindir) veya
primidin (doğal DNA primidinleri timin ve sitozin; RNA
primidinleri urasil ve sitozindir) prekürsörlerinin sentezlerini
inhibe ederler veya onlarla yarışarak DNA veya RNA sentezini
inhibe ederler.
• Maksimal sitotoksik etkilerini hücre siklusunun S fazında
gösterirler.
40/62
20
Metotreksat (MTX)
• İV ve oral yolla kullanılır. Dihidrofolat redüktaz inhibisyonu
yapar. Bu şekilde timidilik asit, metiyonin, serin ve pürin
biyosentezi azalır. Lökovorin (folinik asit) verilerek inhibe
edilen enzim baypas edilebilir, bu şekilde metotreksatın
yan etkileri azaltılabilir. Hücreler dihidrofolat redüktaz
seviyesini arttırarak, metotreksata daha düşük afinitede
enzim sentezleyerek direnç geliştirebilirler.
• Yan etkileri: Stomatit, miyelosupresyon, bulantı, kusma,
diyare, alopesi. Bunlar lökovorin uygulayarak bir derecede
önlenebilir. Ayrıca, böbrek hasarı, karaciğer fonksiyon
bozukluğu, pulmoner ve nörolojik toksisiteler.
41/62
Metotreksat ve raltitreksedin etki mekanizmaları. DHFR, dihidrofolat
redüktaz; DUMP, 2’deoksiuridilat; DTMP, 2’deoksitimidilat.
42/62
21
Pirimidin analogları
• Florourasil (5-florourasil, 5-FU): İV yolla kullanılır.
Pirimidin analoğudur. Timidilat sentetazı inhibe
ederek, deoksikarboksilik asidin timidilik aside
dönüşümünü engeller, bu şekilde DNA sentezi
prekürsörlerini azaltır.
43/62
Sitarabin
• Sitarabin (sitozin arabinozit, AraC): 2’deoksisitidin
analoğu pirimidin antagonistidir. RNA ve DNA içine
katılır ancak esas etkisi DNA polimerazı inhibe
etmesidir. Böylece çoğalma ve onarım mekanizmaları
inhibe olur.
• Yan etkileri: Kemik iliğinin potent bir depresörüdür.
Aynı zamanda gastrointestinal sistem sorunlarına yol
açar.
44/62
22
Pürin analogları
• Merkaptopürin (6-merkaptopürin): Oral yolla kullanılır.
Pürin analoğudur. Bir immünosupresan olan azatiyoprin
de 6-merkaptopürine dönüşerek etkisini gösterir.
• Etki mekanizması: Pürin sentezini inhibe eder. RNA ve
DNA içine girerek disfonksiyona sebep olur.
• Yan etkileri: Bulantı, kusma, diyare, kemik iliği toksisitesi.
Hepatotoksisite de rapor edilmiştir. Allopurinol ilacın
toksisitesini arttırır.
• Tiyoguanin (6-tiyoguanin): Benzer etkiler gösterir.
Tiyoürik aside daha az dönüştüğü için allopurinol
toksisitesini arttırmaz. Bunun dışında yan etkileri de
benzerdir.
• Azatiyopürin immünsupresif olarak kullanılır.
• Pentostatin: Pürin metabolizması için kritik bir yol olan
adenozin deaminazı inhibe eder.
45/62
Mikrotübül inhibitörleri / stabilizatörleri
• (vinkristin, vinblastin, vinorelbin, vindesin /
paklitaksel, dosetaksel)
• Mitoz esnasında sitoplazma içi hareketlerin
yapılabilmesi için sitoskeleton mutlaka gereklidir.
• Çeşitli bitkisel kaynaklı madde mikrotubüller
arasındaki polimerize ve depolimerize biçimler
arasındaki dengeyi bozarak sitotoksisiteye yol açar.
46/62
23
Vinca alkaloidleri
• (vinkristin, vinblastin, vinorelbin, vindesin)
• Vinca alkaloidleri tübüline bağlanarak polimerizasyonu
inhibe eden bitkisel kaynaklı ürünlerdir. Siklusa ve faza
spesifiktirler. Sonuçta mitotik iğciklerin üretimi yapılamaz
ve metafaz bloke olur. Hücreler Vinca alkaloidlerini hücre
dışına atan P-glikoproteinin afinitesini arttırarak veya tubül
yapısını değiştirerek direnç kazanırlar.
• Yan etkileri: Lökosit fagositozu, kemotaksis ve nöronlarda
aksonal transport gibi mikrotubüllerin yer aldığı diğer
hücresel aktiviteleri de inhibe ederler. Rölatif olarak daha
az toksiktirler, ancak nöromusküler yan etkilere yol
açarlar. İntravenöz uygulanırlar ve ekstravazasyonlar lokal
hasara yol açabilir. Vinkristin periferik nöropatiye yol
açabilir.
47/62
Paklitaksel, dosetaksel
• Tubüllerin
yapılmasını
engellemezler,
ancak
depolimerize olmalarını engelledikleri için tübüller
stabil ve disfonksiyoneldir. Direnç gelişimi diğerlerine
benzer.
48/62
24
Antikanser antibiyotikler
• (daktinomisin, doksorubisin, daunorubisin, epirubisin,
mitoksantron, idarubisin, plikamisin, mitomisin,
bleomisin)
• DNA fonksiyonunu bozarak etkilerini gösterirler.
Bleomisin (S ve G2 spesifiktir) hariç siklus spesifik
değildirler.
49/62
Antrasiklinler I
• (doksorubisin, daunorubisin, epirubisin, mitozantren,
idarubisin)
• En fazla S ve G2 fazında etkilidirler. İki DNA zinciri
arasına yerleşerek DNA ve RNA sentezini inhibe
ederler. DNA’da tek zincir kopmasına sebep olurlar.
Etkilerinin topoizomeraz II üzerinden olduğu
düşünülmektedir.
Bunun
dışında
hücre
membranlarında bağlanarak yapılarını ve iyonlara
karşı geçirgenliğini değiştirirler. Ayrıca serbest
radikaller oluşturarak hücre hasarına neden olurlar.
50/62
25
Antrasiklinler II
• Yan etkileri: Diğer sitotoksiklerle ortak yan etkilere
sahiptirler.
• Doksorubisin, daunorubisin ve mitozantren aritmi,
kalp yetmezliği yapan doza bağlı irreversibl
kardiyotoksisite yapar.
• Epirubisin ve idarubisin daha az kardiyotoksiktir.
51/62
Bleomisin(ler)
• Bleomisinler metalleri şelate edici özelliği olan bir
antibiyotik grubudur. Bir oksidatif süreçle DNA
kopmasına neden olurlar. DNA-bleomisin-Fe2+
kompleksi DNA-bleomisin-Fe3+’e dönüşünce
serbestleşen elektronlar süperoksit ve hidroksit
radikalleri oluştururlar.
• Yan etkileri: Pulmoner toksisite, noniskemik akut
göğüs ağrısı, mukokutanöz reaksiyonlar, alopesi.
Miyelosupresyon nadiren oluşur.
52/62
26
Daktinomisin
• Stabil bir daktinomisin-DNA kompleksi oluşturarak
DNA bağlı RNA polimerazın etkisini engeller.
53/62
Hormon agonistleri/antagonistleri
• Bazı tümörler hormona duyarlı veya hormona
bağımlıdır.
• Tedavide zıt yönde etki eden hormonlar ve hormon
antagonistleri kullanılırlar.
54/62
27
Hormon agonistleri I
• Glukokortikoidler lenfosit proliferasyonu üzerine
negatif etkilidir. Lösemi ve lenfomalarda kullanılırlar.
Bu amaçla özellikle prednizolon kullanılır.
• Östrojenler androjen bağımlı prostat tümörlerinde
androjenlerin etkilerini bloke ederler. Nadiren de
meme kanserli postmenopozal kadınlarda kullanılırlar
(örn. dietilstilbestrol).
55/62
Hormon agonistleri II
• Progesteronlar endometrial neoplazmlarda ve
hipernefromalarda faydalı olabilirler (örn. megestrol).
• Gonadotropin salgılatıcı hormon analogları
(goserelin, histrelin, löprolid ve nafarelin):
Gonadotropin salgılanmasını negatif feedback
mekanizmaları ile inhibe ederler. Prostat ve meme
kanserlerinde kullanılırlar. Oktreotit bir somatostatin
analoğudur.
56/62
28
Hormon antagonistleri
• Tamoksifen bazı meme ve endometrial
kanserlerinde kullanılan bir anti-östrojendir.
• Anastrozol aromataz inhibitörüdür. Tamoksifene
direnç kazanan meme kanserlerinin tedavisinde
kullanılır. Formestan ve letrozol de antineoplastik
amaçla kullanılan diğer aromataz inhibitörleridir.
• Flutamid ve siproteron prostat tümörlerinde
kullanılan androgen antagonistleridir.
• Trilostan, mitotan ve aminoglutetimit adrenal
hormon sentez inhibitörleridir.
57/62
Çeşitli antineoplastikler I
• Podofilotoksinler (etoposid, teniposid) topoizomeraz II’ye
bağlanarak S sonu-G2 fazını inhibe ederler. Ayrıca mitokondri
fonksiyonlarını inhibe ederler. Kusma, miyelosupresyon ve
alopesi yaparlar.
• Kamptotesinler (irinotekan, topotekan), topoizomeraz I’e
bağlanarak inhibe eder. Yan etkileri kısmen daha azdır.
• Amsakrin: Topoizomeraz II üzerine etkilidir.
• Estramustin: Çift yönlü etki mekanizmasına sahiptir.
Metabolitleri östron ve östradiol antigonadotropik etki gösterir.
Gene metaboliti olan estromustin mikrotübül inhibitörü ve
antimitotik etkilidir.
• L-asparajinaz: Asparajini aspartik asit ve amonyağa parçalar.
Akut lenfositik lösemi gibi, eksojen asparajine ihtiyacı olan tümör
hücrelerine karşı etkindir.
58/62
29
Çeşitli antineoplastikler II
• Hidroksiüre: Ribonükleotit redüktazı inhibe ederek
ribonükleotitlerin deoksiribonükleotitlere dönüşümünü engeller.
• İmatinib (mesilat) Bcr-Abl tirozin kinazı inhibe eden bir protein
tirozin kinaz inhibitördür. Kronik miyeloid lösemili hastalarda var
olan Philadelphia kromozomu sayesinde bu çeşit anormal tirozin
kinaz aktivitesi ortaya çıkar. İmatinid Bcr-Abl pozitif hücrelerde
apoptozu indükler.
• Erlotinip: HER1 reseptörü tirozin kinazının inhibitörüdür. Solid
tümörlerin tedavisinde kullanılır.
• Gefitinib: Kanser hücrelerinde büyümeyi uyarıcı etki gösteren
sinyalleri bloke etmek amacıyla geliştirilmiştir. Epidermal
büyüme faktörü reseptörü (epidermal growth factor receptor,
EGFR) ile ilişkili tirozin kinazları bloke eder, ancak klinik
etkinliğinin kesin etki mekanizması bilinmemektedir. Küçük
hücreli olmayan akciğer kanserinin tek ilaçla tedavisi için
kullanılır.
59/62
Çeşitli antineoplastikler III
• Radyoaktif izotoplar bazı tümörlerin tedavisinde
kullanılırlar. Radyoaktif iyot (131I) tiroid tümörlerinin,
radyoaktif fosfor (32P) polistemia vera tedavisinde
kullanılır.
• İnterferonlar: İnterferon-α2a, interferon-α2b,
interferon-β1a ve interferon-β1b immünostimulan
etkilerinden dolayı kaposi sarkomu, malign melanom,
lösemiler, AIDS, hepatit B ve C enfeksiyonları, multipl
myelom ve multipl skleroz relapslarının tedavisinde
kullanılmaktadır.
60/62
30
Kanser kemoterapisinde güncel bilgiler için:
http://cancer.gov/cancerinfo
61/62
Teşekkürler
62/62
31