hepatit sağaltımında yenilikler

HEPATİT SAĞALTIMINDA
YENİLİKLER
Dr.Meltem Işıkgöz TAŞ BAKAN
HEPATİT A
 Karaciğer hücre harabiyetine yol açan nedenlerin
ortadan kaldırılması
 Destek tedavi
AKUT VİRAL HEPATİTLİ OLGULARIN EVDE TEDAVİSİ
 Ailenin bilinçlendirilmesi
 Gerekli tıbbi desteğin sağlanması
 Fulminan hepatit açısından dikkatle izlenmeli
HASTANEDE TEDAVİNİN GEREKTİĞİ DURUMLAR
 Semptomların şiddetli olması
 Kırk yaşın üzerindeki hastalar
 Bilinç düzeyinde değişiklikler ve hepatik ansefalopati
 Biyokimyasal test sonuçları
Serum bilürübin 15-20 mg/dl
Protrombin zamanında uzama
Hiperbilürübinemiye karşın ALT ve AST
Karaciğer yetmezlik belirtileri
 Dinlenme
Akut dönemde ağır egzersizden kaçınılmalı
 Diyet
Kesin uyulması gereken bir diyet yok
 ilaç
Zorunlu haller dışında ilaç kullanılmamalı
Bulantı ve kusma
promethazine , metaclopromide
Vitamin preparatları vermenin yararı yok
Gebelerde gebeliği sonlandırmak gerekmez
Alkol 6 ay kullanılmamalı
HEPATİT B
AKUT HEPATİT B
 %90-95 kendiliğinden iyileşme
 Destek tedavisi
 IFN (100 hastaya 3MU,10MU, plasebo 3 hafta )
 24 hafta takip
 3MU ile semptom ve bulgu süresi kısalmış
 Ciddi yan etki saptanmamış
Tassopoulos NC ve ark. J Viral Hepat.1997;4:387-394
Lamuvidin, famsiklovir , adefovir, lobucavir
KRONİK HEPATİT B
 1970  IFN 2b
1992  FDA
 IFN   
Antiviral
İmmünomodülatör
Antiproliferatif
TEDAVİYE NE ZAMAN BAŞLANMALI:
 Replikasyon döneminin immunaktivasyon fazı
 Doz ve süresi
 Geçici ALT piki
 Tedaviye cevabın değerlendirilmesi
Kısmi cevap  HBV-DNA ve HBeAg kaybı
Kalıcı cevap  HBsAg ve HBV-DNA (PZR ile)
FAKTÖRLER
OLUMLU
OLUMSUZ
ALT düzeyi
yüksek
hafif yüksek,N
HBV-DNA düzeyi
düşük
yüksek
Hastanın yaşı
yetişkin
çocuk
Enf.süresi
kısa
uzun
Cins
kadın
erkek
Seksüel ilgi
heteroseksüel
homoseksüel
Tedavi süresi
>4 ay
<3 ay
İmmün sistem
normal
baskılanmış
HAİ (fibrozis)
Kronik Hepatit B
Yüksek ALT, düşük serum HBV-DNA düzeyi
IFN  4.5-5 MU/gün veya 9-10 MU/hf 3 gün 6 ay
Cevap yetersiz
HBV-DNA düzeyine göre farklı tedavi şekilleri
Cevap yetersiz
Alternatif ve yeni tedavi seçenekleri
YAN ETKİLER
 Gribal enfeksiyon benzeri
 Kas ağrıları, halsizlik
 Bulantı, kusma
 Saç dökülmesi
 Somnolans ve depresyon
 Akut psikotik reaksiyonlar
 Akut renal yetmezlik
PARESETAMOL
İNTERFERONUN YAN ETKİLERİNE GÖRE DOZ AYARLANMASI
Yan etki
Granülositopeni
Trombositopeni
Doz
Orta
<750/mm3
<50000/mm3
%50 azalt
Şiddetli
<500/mm3
<30000/mm3
Tedaviyi kes
HEDEFLENEN AMAÇLAR
Biyokimyasal yanıt
Serolojik yanıt
SİROZ VE HCC GİDİŞİ ÖNLEME
Histolojik yanıt
İNTERFERON TEDAVİSİNE CEVAP ORANLARI
Klasik dozla tedavi edilen hastalarda bir yıllık sonuçlar
HBeAg (-)
HBV-DNA (-)
HBsAg (-)
HBeAg - HBsAg-
Tedavi
%45.6
%40.5
%7.7
%37.2
Kontrol
%9.1
%7.9
%1.7
%18.8
WongJB ve ark. Ann Intern Med 1995;122:664-675
Vakaların 11yıl izlendiği bir çalışmada
HBeAg/HBV-DNA negatifliği %30(31/130)
Lau DT ve ark.Gastroenterology 1997;113:1660-1167
ATİPİK OLGULARDA İNTERFERON TEDAVİSİ
 Çocuklar  4.5-6 MU/m 2 haftada 3 kez 6 ay
 Uzak doğulu hastalar  %80
 Anti Hbe(+) hastalar  pre-core mutant enf.
 Sirozlu hastalar  0.5-1MU/ hf. 3 gün
 IFN tedavisine cevap vermeyen hastalar
 HCV veya HDV enfeksiyonu olan hastalar
 İmmün yetmezlikli hastalar
YENİ TEDAVİ SEÇENEKLERİ ARAŞTIRILMALIDIR
İNTERFERON DIŞI BAŞLICA TEDAVİ SEÇENEKLERİ
1.Nükleozid analogları
Lamivudin
Famsiklovir
Ganciclovir
Penciclovir
Adefovir
Lobucavir
Adenin arabinosid
2.İmmunomodulatuvar ilaçlar:
Kortikosteroidler
Diğer IFN
Thymosin
Levamisole
Koloni stimüle edici faktörler
İnterlökinler
HBV aşıları
3.Moleküler biyolojik yöntemler
DNA aşıları
Antisens oligonükleotidler
Ribozimler
4.İlaçların direkt karaciğere hedeflenmesi
LAMUVİDİNE(LAM)





L-2’dideoxy-3’-thiacytidine, 3TC
Oral, böbrekten atılır
Doz 25 , 100, 300 mg/gün
Süre ? (2-5 yıl)
YMDD
Daha önce tedavi görmemiş hastalarda 1 yıllık lamivudin tedavis
 USA ÇALIŞMASI(137)
LAM(100mg/gün)
Plesabo
HAI
%52
%23
HBeAg
%17
%6
HBV-DNA(-)
%44
%16
 Lamuvidin +IFN  (230 HbeAg ve HBV DNA(+)
LAM+IFN 
HBeAg(-)
%29
LAM
IFN
%19
%18
Schalm SW.ve ark. GUT 2000 Apr;46:562-8
 52 karaciğer transplantasyonlu hasta; 100mg/gün 52 hafta
HBV-DNA %70(-) HbeAg(-) %31 HBsAg(-) %6
ALT normal %70 %14 YMDD
Perrilo R ve ark.Hepatology 1999 May;29:1581-6
 15 anti-HBe/HBV DNA (+) hasta; 100mg/gün 52 hafta
%13 tam yanıt %74 nüks
%13 YMDD
Santantonio T.ve ark J Hepatol 2000 Feb;32:300-6
 Lamuvidin + Famsiklovir ( 76 hasta)
FAM 500 mg/hf 2 kez
LAM 150mg/gün
17 ay
Hultgren C ve ark.Clın Infect Dis 1999;29:1575-7
 Lamuvidin tedavisi tüm hastalarda HBV DNA (-)
%17-33 HBeAg(-) %53-56 histolojik yanıt Lamuvidin direnci
Lee WM. Ann Intern Med.2000 May;132:723-31
FAMSİKLOVİR
 Deoxy-guanosin analogu, oral
 333 hasta 16 hafta farklı dozlarda(125,250,500mg/gün)
HBV-DNA’da %70 azalma, ALT normal,önemli yan etki yok
Trepo C ve ark. J Hepatology 1997;26
Famsiklovir+IFN (5 hasta)  2 hastada HBV DNA(-)
Marques A.ve ark.J Infect Dis 1998;178:1483-7
GANSİKLOVİR
 14 hasta 3 - 6 mg/gün 2 ay oral
HBV-DNA %74 azalmış, önemli yan etki yok, hepsinde nüks
Manesis E.ve ark.J Hepatology 1997;26:91
ADEFOVİR:
 Lamuvidin dirençli 4 hastada HBV DNA (-)
McHutchison J.Dig Dis Week.1999 May
KORTİKOSTEROİDLER
IFN tedavisinden önce 2-8 hafta 60mg/gün
ALT düşük hastalarda  HBeAg (-) daha yüksek
THYMOSİN
1.6 mg/hf 2 gün 26 hafta  kalıcı yanıt %40.6 Yan etkisi yok
Chien ve ark.Hepatology 1998;49:105-109
LEVAMİSOLE
25 hasta 12 ay levamisole 15 hastada HBV DNA (-)
Krastev Z ve ark. Hepatogastroenterology 1999 Dec :46:3184
INTERLEUKİN-12
46 hasta IL-12 sc 12 hafta
Carrevo V. ve ark.J Hepatol 2000 Feb;32:317-24
RİBAVİRİN+IFN
24 hasta ribavirin 1000mg+IFN 5 MU/hf 3 gün 12 ay
Cotonat T ve ark. Hepatol 2000 Feb;31:502-6
KOLONİ STİMÜLE EDİCİ FAKTÖRLER(CSF)
8 hasta 5 MU/gün IFN + 500g GM-CSF 4 ay
Thiel DH. ve ark.J Viral Hepat 1997;4:101-6
HBV profilaksisinde  aşılamaya cevap vermeyenlerde
HBV AŞILARI
27 hastaya ayda bir kez 3 defa HBV aşısı
HBV DNA 7(%37) hastada (-) IFN tedavisi ile devam edilmiş
Coullin I.ve ark. J Infect Dis 1999;180:15-26
İLAÇLARIN KARACİĞERE HEDEFLENMESİ
Özellikle NA sistemik yan etkilerini azaltmak
Hepatositler içinde konsantrasyonunu artırmak
ARA-A + L-HSA(lactosaminated human serum albumin)
3-6 kat daha etkili
Fiume L.ve ark. J Viral Hepat 1997;4: 363-9
HEPATİT C
AKUT HEPATİT C
 AVHC’de IFN kronikleşmeyi önlemede etkili
 IFN  2b akut HCV 5MU/gün 2ay
I.grup(16)
2.grup(13)
HCV-RNA(-)
3(%19)
11(%85)
Delvaide ve ark. Hepatology 1999;10:413
 10 hasta 10MU/gün 21 gün sonra 3MU/hf 3 gün 12 hafta
%100 tam yanıt tedavi sonu 6 aylık takiplerde %50
TANITEDAVİ
Strakrle ve ark. hepnet. sor
 9 çalışmayı içeren bir meta-analiz sonuçlarına göre;
Düşük doz (3MU/hf 3gün) kısa süre (3 ay) etkili
Camma C ve ark.Dig.Dis .1996;41:1248-55
KRONİK HEPATİT C
 Anti-HCV(+) , ALT yüksek >6ay, kronik hepatit (histolojik)
 Tedavi sonu ilk cevap  ALT normal ve/veya HCV-RNA (-)
 Kalıcı cevap  6-12 ay devam etmesi
 IFN  çeşitli doz ve süre
 Klasik tedavi 3 MU/hf 3 gün 6 ay tedavi ile
%50 nüks %20-30 kalıcı cevap
IFN  tedavisine cevabı etkileyen faktörler
Cevabı arttıran
Cevabı azaltan
Hafif kc hasarı
Sirotik karaciğer
Düşük viremi
Yüksek viremi
HCV genotip II,III,IV
Genotip Ib
Genç yaş
İleri yaş
Kadın
Erkek
KRONİK HEPATİT C’Lİ HASTALARDA YENİ TEDAVİLER





Yüksek doz uzun süre IFN tedavisi
Ribavirin+IFN
Ribavirin+IFN+Amantadine
IF+Amantadine
Glycyrrhizin
Schalm S ve ark.Journal of Hepatology; 1999:31;184-8
RİBAVİRİN
Guanozin analogu, tek başına etkili değil
Ribavirin+IFN
IFN 
(n=112naive)
24
48
24
Mc Hutchıson
%6
%13
%31
48 hafta
%38
An J Med 1999;107:56-61
kalıcı yanıt
Naive hastalar
IFN 3MU,6ay
%13
Ribavirin+IFN 
%47
IFN  yanıtsız
Ribavirin+IFN 
%19
IFN  nüks
Ribavirin+IFN 
%46
SONUÇ
 Doğru tanı konmuş HCV hastalar tedavi edilmeli
 Standart tedavi IFN alfa (3MU/haftada 3 gün /12 ay)
 3 ayın sonunda ALT yüksek ve HCV RNA(+) tedavi kesilmeli
 İlk tedavide cevap alınamayanlarda kombine tedavi düşünülmeli
 İlk tedaviye tam cevap veren ancak nüks gelişen hastalara yüksek
doz ve uzun süre IFN alfa veya kombine tedavi düşünülmeli
 Hepatit A ve B ye karşı aşılanmalı
HEPATİT D
 Tedavi seçenekleri sınırlıdır
 Yüksek doz IFN (9-18MU/ haftada 3 gün)
 En az 12 ay
 Nüks sıktır
 Bir yıl sonra cevap alınmazsa tedavi sonlandırılır
 Kalıcı yanıtta HDV-RNA ve HDAg (-)
 Levamisol, kortikosteroidler, azothiopirin etkisiz
 Ribavirin, asiklovir ,famsiklovir
 Lamuvidin 100mg/gün 12 ay HDV-RNA (+)
Lau DT ve ark.Hepatology 1999 Aug;30:546-9
HEPATİT E
 Özgün tedavi yok
 Destek tedavisi
 Gebeliğin 3.trimestrinde %20 fatal
 Korunmada Kişisel temizlik önlemleri
 Güvenli içecek ve yiyecek
HEPATİT G
 Hafif seyreder
 Tedaviyi düşünmek bugün için gereksiz