ONKOGEN VE KANSER

1/30/2012
KANSER NEDİR?
Prof.Dr.Dildar Konukoğlu
• Bir hücre veya hücre grubunun kontrol dışı
büyümesi ve çoğalması ve
• Bu hücrelerin bulundukları yerden ayrılarak
farklı lokalizasyonlarda bu faaliyetlerini
sürdürmesi
HÜCRE DÖNGÜSÜ
Hücre döngüsü
ONKOGEN VE KANSER
• Temel olarak hücre siklusu, hücre
büyümesi ve proliferasyon programıdır
• G1 (ve G0), S, G2, ve M fazları
Siklin-Siklin Kinaz
Gerekli proteinleri aktifleyerek hücrenin metabolik
aktivitelerini ve hücre bölünmesini düzenlerler.
Dönem
M (Mitoz)
G1 (Gap)
Değişiklikler
Nükleer bölünme ve hücre bölünmesi olur
Kromozomlar çiftlenir ve bölünme fazları başlar
Kromozomlar çoğalmak için hazırlanır
S faz
(sentez)
G2
DNA sentezi (replikasyon) kromozom çiftlenmesi
Histonlar, bazı özel proteinler ve RNA da sentezi
DNA replikasyonu tamamlanır
Nükleus kaybolur ve mikrotubul organizasyonu
G0
Dinlenme dönemidir
BÜYÜME FAKTÖRLERİ
Hücre bölünmesini uyaran veya inhibe eden veya
özelleşmiş hücreye farklılaşmasını başlatan peptitler
Hücre proliferasyonu
Siklin Kinaz inhibitörleri
EGF, IGF-I , IGF-II, hematopoietik GF
Hücre göçü
Siklin-CDK komplekslerinin aktivitelerinin düzenlenmesinde etkili;
p15, p16, p21, p27 gibi ; tümör baskılayıcı genler olarak
bilinen genlerin ürünleridirler.
Yara iyileşmesi
FGF
PDGF ve TGFα
1
1/30/2012
SİTOKİNLER; hücresel kaynaklı ve
çözünebilen moleküller
Hematopoietik hücrelerin, inflamatuvar ve immün yanıtın
gelişimi ve düzenlenmesinde rol oynar.
1) İnterlökinler: IL-1α, IL-1 , IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-14, IL-15
2) Kemokinler: IL-18, MCP-1
Hücre –hücre teması /ekstrasellüler
matrikse bağlanma
1- Kaderinler ; Hücrenin diğer hücrelerle temas
etmesini sağlar
2- İntegrinler; Ekstrasellüler matrikse bağlanmasını
sağlar
3) İnterferonlar: IFNα, IFN - IFNγ
4) Sitotoksik/immünodüzenleyici/büyüme faktörleri: TNFα, TNF ,
TGF
5) Koloni uyarıcı faktörler (hematopoietik büyüme faktörleri):
G-CSF, GM-CSF, M-CSF, IL-3, IL-7
Kanserde İşlev Gösteren Genler
Kanser
Otoimmun hastalıklar
Latent virus enfeksiyonları
Düzenlenmede
Apopitoz inhibisyonu
Apopitoz aktivasyonu
• Proto-onkogenler
• Antionkogenler; Tümör Baskılayıcı genler (Ts)
Sistein proteazlar
(kaspazlar) ve
Bcl-2 gen ailesi
Rol oynar
Nörodejeneratif bozukluklar
AIDS
Aplastik anemi
Toksik karaciğer hasarı
Miyokart enfarktüsü
Protoonkogenler
Hücrelerin büyüme, çoğalma, farklılaşma ve
programlanmış hücre ölümü olan apoptoz için aldıkları
iletileri hücre membranından başlamak üzere çekirdeğe
kadar sürdürdükleri sinyal ileti mekanizmasında işlev
gören birçok proteinin ekspresyonundan sorumlu olan
genler
Onkogen
• Normal büyüme ve farklılaşmasını destekleyen
genler olan protoonkogenler herhangi bir
nedenle mutasyona uğrarlarsa onkogenlere
dönüşürler.
• Onkogenler, kanser oluşturan genlerdir.
• Yaklaşık 100 kadar onkogen
2
1/30/2012
Onkogenlerin Etki Mekanizmaları
• Onkogenler ilk olarak hayvanlarda tümör
oluşturan akut transforme edici retrovirüslerin
genomunda bulunmuştur.
• Protoonkogen proteinler c ile (c-Fos, c-Myc),
onkoproteinler v (v-Fos, v-Myc)
• c-onc : Sellüler onkogen; c-ras
• V-onc: Viral onkogen; v-ras
• Etkileri siklinler ve cdc (hücre bölünme siklus) genleri
üzerinden gösterirler.
• Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara
etkili olurlar (ras, myc-c ve src),
• Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit
edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı
• Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit
edebilirler (erb-b = EGF reseptörü)
Protoonkogenlerin onkogenlere
aktivasyonu
Onkogenler
Erb B
Sis geni
Myc geni
Src geni
Ras geni
Epidermal büyüme faktörünün reseptörünü
yarısını (enine kesilmiş kısmını)
Trombosit türevli büyüme faktörünün B
zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını)
DNA bağlayıcı bir protein (mitozun kontrolünde
yer alan)
Protein tirozin kinaz aktivitesi gösteren
G proteinin mutasyona uğramışα alt birimi
•
•
•
•
• Promoterin girişi
• Promoter girişinin hızlandırılması
• Kromozomal translokasyon:
Örnek; Philadelphia kromozomundaki
translokasyon ,Burkitt Lenfoması, resiprokal
translokasyon örneğidir.
• • Gen amplikasyonu
• • Nokta mutasyonu
ANTİONKOGENLER
Antionkogenler ;Tümör baskılayıcı genler;
Normalde hücre bölünmesini baskılayan proteinleri
kodlayan genler
Tümör baskılayıcı genler
•
Rb geni
•
•
•
•
•P53 geni
•CDK-İnhibitörleri
•Kadherinler
BRCA-1/2
3
1/30/2012
Rb
•
•
•
•
Kromozom 13q14
RB çok sayıda hücrede ekspresse
pRB , fosfoprotein.
Fosforillenmemiş pRB, doğal viral proteinlere bağlanarak
onları inhibe eder.
• Hücre çoğalmasını düzenler. pRB, transkripsiyon
kompleksinde E2F’e bağlanır.
• Genin mutasyonları osteosarkom ve bazı tümörlerde
Onkogenler ve kanser
• Apoptozu düzenleyen genlerin mutasyonu
== neoplastik hücre birikimine /kanser
• Antionkogen mutasyonu== tümör oluşumu
Apoptosis düzenleyen genlere bcl-2
ailesi
•
•
•
•
•
•
•
•
•Apoptozisi inhibe eden genler:
–Bcl-2
–Bcl-xL
•Apoptozisi stimüle eden genler:
–Bax
Apoptosis önleyici genlerin
–Bad
apoptotik genlere oranı hücrenin
hangi yönde ilerleyeceğini belirler.
–Bcl-xS
Apoptozis önlendiği zaman
–Bıd
p53
• Gen 17. kromozomun kısa kolunda
•Nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa).
•p53 protein ;dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır.
•p53 protein;çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif
oligomerik kompleksler oluşturmaktadır.
• •Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre
• bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir.
Aşırı Kanser Hücresi
Üretiminin Nedeni
• Anormal hucrelerin apoptozise gidememesi
• Apoptozis genetik olarak duzenlenir ve malign hucrelerde
bozulabilir.
• •p53 tumor supressor onkogeni apoptozisi uyarır.
• • Bcl-2 onkogeni ise apoptozisi inhibe eder.
Bazı onkogenler-kanser
Ras gen
EGF reseptör geni (cerb B1)
c-erbB2 (HER 2/neu
CDK-4
Bcl2 (antiapoptosis
protein)
Kolon, pankreas, tiroid
Akciğerin skuamöz hücreli
karsinomunda overekspresse
Meme, over, akciğer, mide ve tükrük
bezi tümörlerinde overekspresse olur.
Sarkom
B-hücre lenfoma
hücreler yaşam avantajı kazanır
4
1/30/2012
Tumor supressor genlerdeki
anormallikler
•
RB1
WT1
APC
CDKN20
BRCA-1 ve BRCA-2
NF1-2
Retinoblastoma
Wilm’s tumorü
Ailesel polipozis
Ailesel melonoma
Ailesel meme ve over kanserleri
Nörofibramatosis
• c-myc ekspresyonu; Burkitt lenfoma, meme,
kolon, akciğer vb.
• N-myc ;Nöroblastom,
• L-myc ;küçük hücreli akciğer Ca
Nükleer transkripsiyon faktörlerini etkileyen
mutasyonlar
• Ör: myc,myb,jun, fos. İnsan tümörlerinde en sık
görüleni myc
• Myc protoonkogeni ;Büyüme uyarısı alan hücrelerde
ekspresyonu artar.
• •Tümörlerde ise aşırı-ekspresyonu veya sürekli
ekspresyonu tespit edilir
• Siklinlerin ve siklin bağımlı kinazların aktive
edici mutasyonları; onkogenleri,
• CDK inhibitörleri ; ise tümör baskılayıcı gen
fonksiyonunu taklit eder
• Siklin D overekspresyonu; meme, özafagus,
baş-boyun, karaciğer kanserlerinde
• •CDK4 amplifikasyonu ; sarkom ve
glioblastomlarda
Kanser hücrelerinde
telomeraz aktivitesi
• Telomerler, DNA ve proteinlerden oluşur. Kromozomların son
kısımlarında yerleşir ve kromozom stabilitesini sağlar.
• Telomer 1000 veya daha fazla 3’uc­ta TTAGGG dizisinden
oluşur. Bu tekrarlar ;özel revers transkriptaz ile sürdürülür.
• Telemorler ve telomerazlar antikanser tedavide önemli .
Telomeraz aktivitesi yüksek olan hücrelerin proliferasyon
hızıda yüksektir.
• Ancak telomeraz normal hücrelerde de bulunur. Tumör
oluşumu için gerekli değildir.
5