1 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ KANSER TEDAVİSİNDE YENİ YAKLAŞIMLAR Hazırlayan Abdullah ÇETİN Danışman Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2013 KAYSERİ 2 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ KANSER TEDAVİSİNDE YENİ YAKLAŞIMLAR Hazırlayan Abdullah ÇETİN Danışman Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2013 KAYSERİ i BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Abdullah ÇETİN ii “Kanser Tedavisinde Yeni Yaklaşımlar’’ adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ne uygun olarak hazırlanmış ve Eczacılık Fakültesi Farmasötik Kimya Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Hazırlayan Danışman Abdullah ÇETİN Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ ONAY: Bu tezin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı’nın ………….. tarih ve ………………. sayılı kararı ile onaylanmıştır. …../…../….. Prof. Dr. Müberra KOŞAR Dekan iii TEŞEKKÜR Bitirme ödevimi hazırlarken çalışmalarımı yönlendirmesinde, araştırmalarımın her aşamasında bilgi, öneri ve yardımlarını esirgemeyerek akademik ortamda olduğu kadar insani ilişkilerinde de sonsuz desteğiyle gelişmeme katkıda bulunan danışman hocam Sayın Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ ’ye, Bugünlere gelmemde, hayatım boyunca benden maddi ve manevi desteklerini esirgemeyen, fedakarlıkları ve bana duydukları güven ile yaşamımın her döneminde yanımda olan, ne yapsam da haklarını hiçbir zaman ödeyemeyeceğim aileme, Aynı sıraları paylaştığımız, birbirimize destek olduğumuz, güzel vakitler geçirdiğimiz ve geriye mutlu hatıralar bıraktığımız arkadaşlarıma, Sonsuz teşekkürlerimi sunuyorum. Abdullah ÇETİN Kayseri, Mayıs 2013 iv KANSER TEDAVİSİNDE YENİ YAKLAŞIMLAR Abdullah ÇETİN Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Bitirme Ödevi, Mayıs 2013 Danışman: Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ ÖZET Kanser, hücrelerin aşırı ve zamansız çoğalmalarına, immün sistemin gözetiminden kaçmalarına ve nihai olarak da uzaktaki dokuları da istila ederek metastazlar oluşturmalarına yol açan metabolik ve davranışsal değişiklikler geçirdikleri, çok basamaklı bir süreçtir. Kanser, gelişmiş ülkelerdeki en sık ikinci ölüm nedenidir. Tedavide başarı; doğru tanı ve evreleme, uygun ilaç veya girişimin doğru zamanda planlanmasına bağlıdır. Bu hastalarda ameliyat planlanırken hastanın kullandığı kemoterapik ilaçların özelliklerinin, yan etkilerinin ve anestezik ilaçlar ile etkileşiminin iyi soruşturulması gerekmektedir. Günümüzde, mevcut ilaçlar ve kombinasyonları ile kanser kemoterapisi yetersiz kalmakta ve birçok kanser türünde tedavi sağlanamamaktadır. Mevcut antikanser ajanlara karşı rezistans gelişimi, yeni antikanser ajanlar için bir araştırma alanı yaratmaktadır. Bununla birlikte, normal hücreler üzerinde etki göstermeden ya da en az etkiyle anormal hücrelerin çoğalmasını seçici olarak inhibe edebilecek yeni bir ajanın geliştirilmesi oldukça güçtür. Bu nedenle, kanser kemoterapisi medisinal kimyacılar için çok önemlidir ve çeşitli kanser tipleri üzerinde antikanser aktivite gösterme olasılığı bulunan yeni kemoterapötik ajanların geliştirilmesi üzerinde çalışmalar halen devam etmektedir. Bu noktadan hareketle, Sentezlenen bileşiklerden bazıları kanser hücre hatları üzerinde önemli sitotoksisite ve DNA sentez inhibisyonu göstermiştir. Kanser hücrelerinin inhibisyonu için bazı yeni ajanların kanser ve antitümör aktiviteleri bu derlemede tartışılmıştır. Anahtar kelimeler: Kanser, Yeni Ajan, Antioksidan v NEW ASPECTS OF CANCER CHEMOTHERAPHY Abdullah ÇETİN Erciyes University, Faculty of Pharmacy Department of Pharmaceutical Chemistry Graduation Project, May 2013 Supervisor: Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ ABSTRACT Cancer is a multi-step process during which cells undergo profound metabolic and behavioural changes, leading them to proliferate in an excessive and untimely way, to escape surveillance by the immune system, and ultimately to invade distant tissues to form metastases. Cancer is the second reason of deaths in the developed countries. Therapeutic success is related to true diagnosis and staging, suitable planning in medical and surgical management. The features, side effects and the interaction between the anesthetics and he chemotheuropeutic drugs must be ascertained while planning the operation in cancer patients. İn present, the chemotherapy of cancer with available drugs and drug combinations are inefficient and there are no efficient therapy for many type of cancer. Resistance improvement against the existing anticancer agents creates a research area for new anticancer agents. Nevertheless, it is rather difficult to develop a new agent which can selectively inhibit the proliferation of abnormal cells with least or no affect on normal cells. Therefore, cancer chemotherapy is very important for medicinal researchers and the studies are still being carried on to develop new chemotherapeutic agents that are probable to indicate activity on various cancer types. Depending on this point, Some of the synthesized compounds showed significant cytotoxicity and DNA synthesis inhibition on cancer cell lines. Cancer and antitumor activity of some novel agents for inhibition of cancer cell lines were discussed within this review. Key words: Cancer, Novel Agents, Antioxidant vi İÇİNDEKİLER BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK......................................................................................... i KABUL ONAY ......................................................................................................................... ii TEŞEKKÜR ............................................................................................................................. iii ÖZET ......................................................................................................................................... iv ABSTRACT ............................................................................................................................... v İÇİNDEKİLER ........................................................................................................................ vi ŞEMA VE ŞEKİL LİSTESİ ............................................................................................. ix KISALTMALAR VE SİMGELER LİSTESİ ............................................................. x 1. GİRİŞ VE AMAÇ ................................................................................................................ 1 2. GENEL BİLGİLER ............................................................................................................ 3 2.1. KANSER TARİHİ ...................................................................................................... 3 2.2. KANSER GELİSİMİNİN MEKANİZMALARI....................................................... 6 2.2.1. Kanserin Moleküler Özellikleri ......................................................................... 6 2.2.1.1. Kanser Genleri ...................................................................................... 6 2.2.1.2. Kanserin Hücresel Kökeni ve İlerlemesi ........................................... 7 2.2.1.3. Genlerin Bozulması .............................................................................. 9 2.2.1.4. Bir Hücrenin Kanserli Hale Gelmesi ............................................... 10 2.3. KANSER EPİDEMİYOLOJİSİ ......................................................................... 12 2.3.1. Kanserlerin Sıklığı .......................................................................................... 12 2.3.2. Coğrafya ve Çevre ile Ilgili Etkenler ............................................................ 13 2.3.3. Yaş..................................................................................................................... 13 2.3.4. Genetik Etkenler / Genetik Yatkınlık ........................................................... 14 2.3.4.1. Otozomal Dominant Kalıtsal Kanser Sendromları....................... 14 2.3.4.2. DNA Onarım Defekti Sendromları ................................................ 14 2.3.4.3. Ailesel Kanserler .............................................................................. 15 2.3.5. Kalıtsal Olmayan Yatkınlık Artırıcı Nedenler ............................................ 15 vii 2.4. KANSER ETİYOLOJİSİ ............................................................................................ 15 2.4.1. İnsanlarda Kanser Yapan Etkenleri Belirlemek ................................................ 15 2.4.1.1. Kanserojenleri tespit çalışmaları ........................................................... 16 2.4.1.1.1. Tütün İçimi ............................................................................. 17 2.4.1.1.2. Pasif İçicilik ............................................................................ 18 2.4.1.1.2.1. İkinci El Tütün Dumanının Muhteviyatı ........... 19 2.4.1.1.2.2. Maruziyetin Ölçümü ............................................ 19 2.4.1.1.2.3. Pasif İçiciliğe Maruziyet ..................................... 19 2.4.1.1.2.4. Pasif İçicilik ve Kanser Epidemiyolojisi........... 20 2.4.1.1.2.5. Kanserle Savaş ..................................................... 20 2.4.1.1.3. Dumansız Tütün ..................................................................... 20 2.4.1.1.4. Kronik Enfeksiyonlar ............................................................ 21 2.4.1.1.5. Alkol içimi .............................................................................. 23 2.4.1.1.6. Üreme Faktörleri ve Endojen Hormonlar ........................... 24 2.4.1.1.7. Ekzojen Hormonlar ve Kanser ............................................. 24 2.4.1.1.8. Kanser ve Beslenme ............................................ 24 2.4.1.1.9. İyonlaştırıcı Radyasyon ........................................................ 26 2.4.1.1.9.1. Kanser Nedeni ..................................................... 27 2.4.1.1.10. Güneş ışığı ve ultraviyole radyasyon ................................... 29 2.4.1.1.10.1. Güneş Işığı ve Diğer UVR Kaynaklarına Maruz Kalmanın Yarattığı Akut Etkiler ......... 30 2.4.1.1.10.2. Güneş Işığı ve UVR Nedeniyle Ciltte Karsinojenik Hasara Kişisel Duyarlılık ........ 30 2.4.1.1.10.3. Güneş Işığı ve UVR’ye Karşı Duyarlılıkta Cinsiyet ve Anatomiyle İlgili Farklılıklar .... 31 2.4.1.1.10.4. Güneşten Korunma ........................................... 32 2.4.1.1.11. Elektromanyetik Radyasyon ............................ 32 2.4.1.1.11.1. Kanser Nedeni ................................................ 34 viii 2.4.1.1.12. Mesleki Maruziyet ............................................................... 34 2.5. KANSERDEN KORUNMA....................................................................................... 37 2.6. KANSER TEDAVİSİ ............................................................................................... 38 2.6.1. Cerrahi ................................................................................................................ 38 2.6.2. Radyoterapi ........................................................................................................ 39 2.6.3. Hormon Tedavisi ............................................................................................... 40 2.6.4. İmmünoterapi ................................................................................................... 40 2.6.4.1. İmmün Effektör Mekanizmalarının Uyarılması ............................ 41 2.6.4.2. Adoptif Hücresel İmmünoterapi ...................................................... 41 2.6.4.3. Monoklonal Antikor Tedavisi .......................................................... 41 2.6.5. Antineoplastik Kemoterapi ................................................................. 42 2.7. YENİ YAKLAŞIMLAR ............................................................................................. 43 3. TARTIŞMA VE SONUÇ………. ............................................................................. 58 4. KAYNAKLAR……………. ............................................................................................. 61 ÖZ GEÇMİŞ………………………. ............................................................................. 71 ix TABLO VE ŞEKİL LİSTESİ Tablo 1. Dünyada en sık görülen ölümcül hastalıkların % ölüm sıralaması .............. 2 Tablo 2. Bazı kanserojen ajan örnekleri ......................................................................... 18 Tablo 3. Dünya genelinde enfeksiyon yapıcı ajanların neden olduğu kanser yükü Grup 1 = insanlarda kanserojen, Grup 2A = insanlarda muhtemelen kanserojen .................... 23 Tablo 4. İnsanlar için karsinojenik olan (IARC Grup 1) veya muhtemelen karsinojenik olan (IARC Grup 2) çeşitli radyasyon şekilleri ve KaynaklarI ....................................... 30 Tablo 5. Radyo frekansı kapsama alanı: aygıt ya da servisin sınıfı ve türü. ................. 34 Tablo 6. Maruz kalmanın genellikle mesleki olduğu ve insanlar için karsinojenik olduğu belirlenen ajanlar, ajan grupları ve karışımlar................................................................. 37 Şekil 1. Dumansız tütün kimyası.................................................................................... 22 Sekil 2. Elektromanyetik alanların spektrumu ve günlük yaşamda kullanımları ........... 28 x KISALTMALAR VE SİMGELER LİSTESİ A549 : Akciğer Kanser Hücresi APC : Adenomatöz poliposis coli BCC : Bazal Cilt Kanseri Bcl-2 : B Hücreli Lenfoma-2 BCG : Bacille Calmette-Guerin BKI : Beden Kütle İndeksi Caco-2 : Kolon Kanseri Hücresi Cis-Uca : Cis-Urokanik Asit CI : güven aralıkları CM : Kutanöz Melanom COX2 : Siklooksijenaz 2 EBV : Epstein-Barr virüsü ELISA : Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay EMF : Elektromanyetik Alanlar FCTC : Framework Convention on Tobacco Control FDA : Food & Drug Administration GYTS : Küresel Gençlik Tütün Anketi HBV : Hepatit B Virüsü HCV : Hepatit C Virüsü HDAC : Histon Deasetilaz Hela : Servikal Kanser Hücresi HER-2 : İnsan Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü 2 HHV8 : İnsan Herpes Virüsü 8 HIV : İnsan Bağışıklık Yetmezlik Virüsü xi HL-60 : Human Promyelocytic Leukemia Cells HNPCC : Herediter Nonpoliposis Kolon Kanseri HPV : Habasetler HRT : Replasman Tedavisi HT-29 : İnsan Kolon Kanser Hücresi HTLV : İnsan T Hücresi Virüsü IARC : Uluslararası kanser araştırma ajansı IC50 : Maksimum inhibisyonun %50'sini oluşturan ilaç konsantrasyonu KİS : Karsinoma İn Situ KLH : Keyhole-Limpet Hemosiyanin KTN : Kas Tutulumu Negatifli LAK : Lenfokinle aktive olmuş killer hücre LHRH : Luteinizan-hormon salgılatıcı hormon MCF-7 : Meme Kanseri Hücresi MEN-1 (2) : Multipl endokrin neoplazi 1 (2) MDA-MB-231 : Meme Kanser Hücresi M.Ö. : Milattan Önce NCI : Ulusal Kanser Enstitüsü NF-Κb : Nuclear Factor Kappa-Light-Chain-Enhancer Of Activated B Cells NK : Natural Killer NNK : 4-(Metilnitrozamino)-1-(3-piridil)-1-bütanon)) NNN : N’Nitrozonornikotin OC : Oral kontraseptif PC-3 : Prostat Kanser Hücresi RB1 : Retinoblastoma RR : Nisbi risk xii SCC : Skuamoz Cilt Kanseri SHS : İkinci El Duman SPF : Güneş Koruma Faktörü SW-982 : Synovial Sarcoma Cell Line TP53 : Tümör Protein p53 UEMK :Ürotelyal Mesane Kanseri UPF : Ultraviyole Koruma Faktörü UV : Ultraviyole UVR : Ultraviyole radyasyon VEGF : Vasküler Endotel Büyüme Faktörü WHO : Word Health Organisation 1 1. GİRİŞ VE AMAÇ Kanser, yüzyıllar öncesinde olduğu gibi günümüzde de aramızdaki varlığını sürdürmekte ve insanlığı geçmişte olduğundan daha fazla tehdit etmektedir. Tıp tarihi boyunca hiçbir hastalığın kanser kadar araştırmalara konu olmadığını söylemek yanlış olmaz. Günümüzde kanserden korunma yollarının bilinmesi, erken tanı yöntemleri ve tedaviden elde edilen başarının artması ile birlikte insan, kansere karşı duyduğu korkuyu içinden atabilmesi için birçok nedene sahip olmuştur. Ancak bazı kanser türlerinin iyileştirilebilmesi ya da bu hastalıkla birlikte daha uzun süre yaşamak olanaklı olsa da kanser korkulan bir hastalık olmaktan, ölümle eş anlamlı görülmekten kurtulamamıştır (1). Gelişmiş ülke insanlarının da en önemli sağlık sorunlarının başında kanser ve kanserin tedavisi gelmektedir. Örneğin, Amerikan halkının yaklaşık % 25'inin yaşamları boyunca bir kez herhangi bir kanser tanısıyla karşılaşacakları düşünülmektedir. Dünyada her yıl bir milyon yeni kanser hastası teşhis edilmektedir. Bu hastaların % 25'ten azı tek başına cerrahi ve/veya radyoterapi ile tedavi edilebilmektedir. Geriye kalan hastaların büyük bir bölümüne hastalığın herhangi bir evresinde kemoterapi uygulanmaktadır. Günümüzde kanser hastalarının belli bir bölümünde kanserin tipine de bağlı olmak üzere kemoterapi ile tam tedavi veya uzun bir iyileşme dönemi (remisyon) sağlanabilmektedir. Günümüzde, tek başına cerrahi veya radyasyonla tedavi başarısı %20 iken, kemoterapi ile tedavi başarısı %75'lere kadar çıkmıştır (Tablo 1). Ancak bütün bu gelişmelere karşın, kardiyovasküler sisteme ait hastalıklardan sonra kanser, hala ölümlerin en sık ikinci nedenidir (2). 2 Tablo 1. Dünyada en sık görülen ölümcül hastalıkların % ölüm sıralaması Ölüm Nedeni Koroner Kalp Hastalıkları Kanser Serebrovasküler Hastalıklar Pnömoni Kronik bronşit Kazalar % 25.9 20.6 13.7 8.0 4.1 3.8 Antikanser ilaçların çoğu sitotoksik etkileri ile malign hücrelerin büyüme ve çoğalmalarını önlerler ve onların ölümüne yol açarlar. Radikal bir tedavi vücutta tek bir malign hücre kalmaksızın tüm hücrelerin yok edilmesi ile mümkündür. Ancak böyle bir durum az sayıdaki istisnalar dışında halen varolan ilaçlarla sağlanamamaktadır. Bunun yanı sıra antineoplastik ilaçların kanser hücresine karşı olan seçicilikleri azdır. Çünkü malign hücre ile normal insan hücresi arasında kalitatif bakımdan fazla fark yoktur. Ancak son yıllarda yapılan çalışmalarda, tümör büyümesinin başlangıçtan sonraki dönemlerinde klonal homojenliğini sürdüremediği gösterilmiştir. Görünüm olarak benzer olan, aynı malign hücreden gelişen kanser hücreleri biyokimyasal, morfolojik ve ilaca yanıt verme karakteristikleri bakımından farklılık gösterirler. Bunun sonucu olarak; Tümör hücrelerinde yükselmiş seviyelerde bulunan bazı enzimlerle ve spesifik olarak sitotoksik metabolitlerine dönüşen ön ilaçların uygulanmasıyla daha az toksik, etkisi daha yüksek, daha spesifik antikanser bileşiklere ulaşılmaya çalışılmıştır (3). Bununla eşzamanlı olarak kanser etiyolojisi üzerinde yoğun bir araştırma yapılmıştır. Çünkü Kanseri önlemenin ilk adımı insanlarda kanserin nedenlerini belirlemektir. Uluslararası kanser araştırma ajansı (IARC) ve çeşitli ulusal sağlık kurulusunda kanserojen tespit programları kanserle bilinen ve şüphelenilen kanserojenlere maruziyeti engellemek suretiyle mücadele etmeye yönelik kamunun ve özel kişi ve kurumların çabalarına bilimsel bir temel sağlar. Bireyler de bu bilgileri kansere neden olan maddelere maruziyetleri hakkında daha bilinçli tercihler yapmakta kullanabilirler. Bu ilk adıma tehlike tespiti adı verilmekte ve bunu kanserojen dozu ile tümör insidansı arasındaki ilişkiyi ortaya koymaya yönelik doz-yanıt değerlendirmesi, insanların kanserojene maruziyetinin boyutunun değerlendirmesine yönelik yeni çalışmalara yeni, antitümör ajanlarının tespitinde yararlanıldığı gibi insanlarında kanser insidansını azaltmada önemli bilgiler verir (4). 3 2. GENEL BİLGİLER 2.1. KANSER TARİHİ Kanser, hücrelerin kontrolsüz bir şekilde çoğalması ile karakterize edilen, sonucu bazı türler için maalesef ölümle biten ve bu nedenle de tedavisi için en çok araştırma yapılan ve çok çeşitli yöntemler denenen bir hastalıktır (5). Malign tümörlerle ilgili tanımlara ilk olarak Mısır papirüsleri, Babil çivi yazısı tabletleri ve eski Hint yazmalarında rastlanılmaktadır. Ebers Papirüsünde (M.Ö. 15. yüzyıl), tümör tedavisinin öldürücü olabileceği belirtilmektedir. Antik döneme ait Yunan tıbbi kayıtlarında ve Galen’in çalışmalarında ise birçok kanser olgusuna rastlanmakla birlikte, bunların ne tür tümörler olduğuna karar vermek çoğu kez olanaksızdır. Kanser teriminin ilk defa Hipokrat tarafından (M.Ö. 460-377) organizmanın şifa bulmayan yeni yapılanmaları için kullanıldığı görülür. Vücut yüzeyinde büyüyen ve genellikle ülsere olan, kırmızı, sıcak, ağrılı, diğerlerinden farklı karakterde olup daha yavaş büyüyen şişliklere Hipokrat, “karkinos” ya da “karkinoma”, Galen (M.S. 2. yüzyıl) ise yengece benzettiği görünümü nedeniyle “kanser” adını verdi (6). Diğer bir yoruma göre bu adlandırma, kanser ağrısının, yengeç ısırması ile oluşan, ortadan çevreye doğru yayılan kemirici tarzdaki ağrıya benzerlik göstermesi nedeniyledir. Yunan tıbbında, “praeter naturam” adı verilen anormal patolojik büyüme ise tümör olarak adlandırıldı. Bu dönemde sadece epitelyal kökenli malign tümörlere kanser denildiği ve nedeninin diğer hastalıklarda olduğu gibi vücut sıvıları arasındaki dengesizliğe bağlandığı görülmektedir. Galen, tümörleri, doğaya uyan (gebelik durumunda uterusun gelişimi), doğayı aşan (hipertrofi) ve doğaya karşı olan (malign tümörler) şeklinde üç grupta sınıflandırmıştır (7). Hipokrat’la başlayan ve Galen’le devam eden humoral patoloji teorisi doğrultusunda, tümör oluşumundan kara safra sorumlu tutuldu. Kanserden korunmak için diyet önerilmesi 18. yüzyıla kadar güncelliğini korudu. Tedavide, aynı zamanda ülser 4 tedavisinde kullanılan metalik tuzlar (bakır, kurşun, sülfür, arsenik vb.) kullanıldı. Bunların dışında hayvansal (kurbağa, köpek serumu, balık, kuş) ve bitkisel (menekşe yaprağı ve pekmez) drogların da kanser tedavisinde kullandığı bilinmektedir (9). Patoloji, anatomi ve radikal cerrahi tekniklerini bilmeyen dönemin cerrahları tarafından, kitlenin kateterizasyon ya da bıçakla çıkartılması ile tedavi girişimleri ise başarısızlıkla sonuçlandı (6, 8). Türk tıp tarihinde ise kansere “seretan” adı verilmektedir. Tarsuslu Osman Hayri Efendi’nin “Kenzüsıhhatül Ebdaniye” (1298) adlı eserinde seretan, fındık ya da küçük yumru büyüklüğünde, ağrılı, etrafı damarlı bir oluşum olarak tanımlanmaktadır. İshak bin Murad’ın “Havasüledviye” (1390) adlı eserinde kanser tedavisinde günlük önerilmektedir. Şerafeddin Sabuncuoğlu’nun “Cerrahiye-i ilhaniye” adlı eserinde (1465) ise seretanın çevresinin dağlanarak kitlenin kesilmesi önerilir. Ancak uzun zamandır duran ve büyük olan kitlenin dağlanmaması gerektiği belirtilmektedir. Seretanın açılıp yara olması durumunda ise kurşun ya da tutya merhemi sürülmektedir. Yine aynı eserde seretan tedavisinde kullanılan ilaç terkipleri yer almaktadır. Beş dirhem mürdesenk (kurşun dioksit), on dirhem mum, sekiz dirhem zencefre (civa sülfür) gülyağı ile karıştırılarak seretan üzerine sürülür. Bir başka terkipte yirmi dörder dirhem ak mum ve çam sakızı, ikişer dirhem cavaşir otu, çadıruşağı otu, zincâr (bakır hidrokarbonat) ve mürrüsafi, üçer dirhem boru elması ve günlük, dört buçuk dirhem mürdesenk (kurşun dioksit) karıştırılarak sürülür (10). Topkapı Sarayı’nda Revan odasında yer alan, tarihi ve yazarı belli olmayan bazı tıbbi eserlerde ise iltihaplı seretanda tutya, kuru seretanda ise tudri adlı siyah tohumları olan bir otun balla karıştırılarak kitle üzerine sürülmesi önerilmektedir (11). Türk tıp tarihinde de tıpkı Hipokrat ve Galen’de olduğu gibi hastalığın nedeni humoral patoloji teorisine göre açıklanmakta ve seretanın ya da kanserin nedeni kara safraya bağlanmaktadır. Rönesans ile birlikte Avrupa tıbbında kanserin tanımlanması ile ilgili yeni gelişmeler oldu. Bu döneminin büyük cerrahı Ambroise Paré (1510-1590), malign tümörleri, “meydana geldiği yerin elemanlarından oluşan etin fazla büyümesi” olarak tanımladı ve kadınlarda kanserin daha fazla olduğunu, meme kanserlerinin ise koltukaltı gangliyonları aracılığı ile yayılım yaptığını belirtti. Günümüzde bilinen birçok kanser 5 türünü ise Morgagni (1682-1771) tanımladı ve primer tümörleri sekonder tümörlerden ayırdı (7). Kanser üzerinde ilk bilimsel, mikroskobik inceleme Marcello Malpighi (1628-1694) tarafından yapıldı. On yedinci yüzyıl cerrahları ile birlikte kanser, dokunulmaması gereken bir olgu olmaktan çıktı (8). Hematoloji deyiminin ilk olarak 1743’de Thomas Schwenke tarafından kullanıldı. Kan hücrelerinin tanımlanması ise 17. yüzyıl sonu ve 18. yüzyılda gerçekleşti. Eritrositler Anton von Leeuwenhoek (16321723) tarafından 1674’te, lökositler Joseph Lieutaud (1703-1780) tarafından 1749’da, lenfositler William Hewson (1739-1774) tarafından 1774’te tanımlandı (12). Marie François Xavier Bichat (1771-1802), on dokuzuncu yüzyılın başlangıcında genel patolojik anatominin temellerini kurarken malign tümörler için “normal örgülere benzer iğreti örgü” deyimini kullandı ve tümöral yapıda parankim ve strumayı tanımladı. On sekizinci yüzyılda lenfatik sistemin bulunuşu, lenf sıvısının tümörlerin toplanmasından sorumlu tutulmasına neden oldu. Böylece John Hunter ile birlikte, lenf bezlerinin çıkarılması kanserin tedavisinde uygulanmaya başlandı. İlk defa tümörlerin anatomik ayrımını yapan Laönnec (1781-1826), organizmanın normal yapısına benzeyen tümörlere “homolog”, farklı olanlarına ise “heterolog” tümör adını verdi (7). Henüz mikroskobun kullanılmadığı dönemlerde sözü edilen bilim adamlarının bulduğu sonuçlar oldukça şaşırtıcıdır. Zaharias Jansen tarafından 1590’da bulunan mikroskop, 1611’de Kepler, 1684’te Chistiaan Huygens ve daha sonra Ernst Abbe (1804-1903) tarafından tarihi gelişimini tamamlayarak tıp alanında ancak 19. yüzyıl başlarında ve çok az hekim tarafından kullanılmaya başlanmıştır. Bu döneme kadar hastalıkların, sert organların kıvam ve elastikiyetinin bozulması (soliter patoloji) ya da vücuttaki sıvılar arasındaki dengesizlik (humoral patoloji) sonucu meydana geldiğine inanılmaktaydı. Kan hücrelerinin neoplastik bir proliferasyon sonucu kemik iliği ve diğer dokuları infiltre etmesinin lösemi oluşumuna neden olduğu düşüncesi henüz yoktu. Broussai (1771-1838) humoral patolojiye dayanarak kanserin, örgüler içerisinde albümin toplanması sonucu oluştuğunu ileri sürdü. Johannes Peter Müller (1801-1858) ise patolojik anatomi ile ilgili çalışmaları mikroskopla yapan ilk bilim adamı olarak tarihe geçti ve Bichat’ın tanımladığı parankim ve strumayı gösterdi. On dokuzuncu yüzyılın başlamasıyla, kanser oluşumunda önemli bilgiler kazandıran araştırmaların yanı sıra kanserin tanı ve tedavisinde de büyük adımlar atıldı. ingiltere’de 1802 tarihinde, Kanserin Doğası ve Tedavisini Araştırma Derneği tarafından ortaya atılan “Kanserin 6 tanısal bulguları nedir?”, “Kanserin nedenleri nelerdir?”, “Kanser primer bir hastalık mıdır ya da diğer hastalıklardan mı gelişmektedir?”, “Kanser kalıtımsal mıdır?” gibi sorular ortaya atıldı (6). 2.2. KANSER GELİSİMİNİN MEKANİZMALARI 2.2.1. Kanserin Moleküler Özellikleri Kanser, kendini göstermesi, gelişimi ve sonuçları açısından bir hastadan diğerine çok değişken olan, karmaşık bir hastalıktır. Aynı heterojenlik ve çeşitlilik hücresel ve moleküler düzeyde de kendini gösterir. Kanser, hücrelerin aşırı ve zamansız çoğalmalarına, immün sistemin gözetiminden kaçmalarına ve nihai olarak da uzaktaki dokuları da istila ederek metastazlar oluşturmalarına yol açan metabolik ve davranışsal değişiklikler geçirdikleri, çok basamaklı bir süreçtir. Bu değişiklikler hücre çoğalmasını ve ömrünü, komşu hücrelerle ilişkileri ve immün sistemden kaçma kapasitesini kontrol eden genetik programlardaki modifikasyonların birikmesiyle ortaya çıkar. Bu süreç, regülasyonu bozulmuş, normal hücre büyümesini ve davranışını denetleyen kurallara uymadıkları için “asi” olarak nitelendirilebilecek hücrelerden oluşan bir kitlenin oluşumuna neden olur. Böylesi bir kitle uzun bir süre asemptomatik olabilir. Bununla birlikte, sonunda büyüyerek, fizyolojik işlevleri altüst edecek, kitlenin yerine ve büyüklüğüne bağlı olarak çok sayıda semptoma ve kanser hücrelerinin organizma içinde yayılmasına yol açacaktır (13). 2.2.1.1. Kanser Genleri Kanserin hedeflediği genetik programlar insan genomuna dağılmış genlerde yazılıdır. İnsan DNA’sının 23 000 kadar gen içerdiği düşünülmektedir. Bu genlerin birkaç bin kadarı (3000–5000) kanserde regülasyonu bozulan genetik programlarda rol alan proteinleri kodlamaktadır. İşlevini kaybeden bir gen, kritik bir proteinin anormal düzeylerde üretimine (çok az ya da çok fazla), anormal bir protein üretimine (işlev kazanmış ya da kaybetmis), ya da bir proteinin hiç olmamasına sebep olabilir. Örneğin, KRAS olarak adlandırılan bir gende meydana gelen bir mutasyon, hücre zarının hemen içinde bulunan küçük bir proteinin hücre büyümesinin sinyalini artıran bir protein halini almasına neden olur. Bu protein normalde hücre yüzeyindeki büyüme faktörlerinin reseptörleri ile hücre çekirdeğine hücre bölünmesini başlatmak için büyüme sinyalleri gönderen moleküler sistemler arasında bir ara sinyal maddesi olarak çalışır. KRAS geni 7 mutasyon geçirdiğinde, buna karşılık gelen protein “açık” pozisyonuna kilitlenmiş bir şalter gibi davranarak, sürekli bir hücre bölünmesi sinyali verir. KRAS mutasyonları kolorektal kanserler (vakaların %30-40’ında) ya da akciğer adenokarsinomalarında (vakaların %20-30’unda) ve bunun gibi birçok kanserde yaygındır. Bu şekilde etkinleşmiş bir gen, “onkogen” olarak adlandırılır çünkü hücre çoğalmasını hızlandırır. Tersine, bazı genler ise, etkin olmadıklarında kanser gelişimine katkıda bulunurlar. Örneğin, TP53 geninde durum budur. Bu gen yanlış hücre bölünmesini engellemek için doğal olarak bir “acil fren” mekanizması gibi hareket eder. Bu gendeki bir mutasyon proteini bozar ve protein de gerektiğinde hücrelerin çoğalmasını durduramaz. TP53 mutasyonları hemen hemen her kanser çeşidinde vardır. İşlevini kaybetmesi nedeniyle kanser gelişimine katkıda bulunan böyle bir gen, tümör baskılayıcı olarak adlandırılır. Çünkü normal koşullarda etkin ürünleri kanser gelişimini baskılayan bir fren olarak çalışırlar (14). 2.2.1.2. Kanserin Hücresel Kökeni ve İlerlemesi Çoğu kanser sadece tek bir hücreden ya da az sayıda hücreden doğar (15). Bu hücre kanserli olmak için onkogenlerde ve tümör baskılayıcı genlerde hücrenin normal sınırının çok ötesinde çoğalmasını sağlayacak birkaç değişiklik geçirmelidir. Bu süreç “asi” hücrelerden oluşan bir klonun oluşumuna yol açar. Eğer organizma bu klonu tolere ederse ve rahatsız edilmeden kalırsa, çoğalmaya devam edebilir ve bu süreç içinde içerdiği hücreler gittikçe artan sayıda modifikasyon biriktirir. Böylesi bozulmuş bir süreçte, sadece en uygun ve en saldırgan hücreler hayatta kalacak ve daha örgütsüz olan hücrelerin yerini alacaktır. Tümörler bu şekilde malign hale gelirler. Bu aynı zamanda kanserin tedavisinin bu denli zor olmasının da nedenidir. Hastalara kanser hücrelerini etkin olarak öldüren bir ilaç verildiğinde, hayatta kalan az sayıdaki hücre, kendilerini ilaca karsı dirençli kılan değişiklikler geçirmiş olanlardır. Geride kalan bu ufak hücre grubu kanserin başlangıçtaki biçiminden daha kötü bir biçimde dönmesi için yeterli olabilir. Onkolog ve kanser patoloğu için, kanser en iyi ilerleyen bir hastalık olarak tarif edilir. Genellikle köken dokusuyla sınırlı kalan, küçük, gösterişsiz bir lezyon olarak başlar ve erken bir aşamada yakalandığında tümüyle alınabileceği ve hastanın ölümüne neden olmayacağı için klinikçe benign olarak düşünülürler. Bazen bu küçük lezyonlar, karaciğerde siroz, midede gastrit ya da alt özofagusta bağırsak metaplazisi (Barrett özofagusu) gibi kronik bir enflamatuar hastalığın etkilediği bir 8 doku alanında ortaya çıkarlar. Kanser oluşumuna uygun bir bölgeyi temsil eden bu hastalıklar “öncül hastalıklar” olarak adlandırılırlar. Kanser, erken, benign bir aşamada yakalanamadığında, sadece büyüklük açısından değil, komşu hücrelere müdahale etme ve bozma açısından da ilerler ve gelişir. Böylesi kanserler artık sınırlı kalmazlar, etkilenen organ içinde yayılır, sonra da komşu hücrelere atlarlar. Lenfatik damarlara girerek, lenf düğümlerine de yayılırlar. Lenf ya da kan dolaşımı yoluyla uzak organlara gider ve genelde kemik, akciğer, karaciğer ya da beyinde koloniler, yani metastazlar oluştururlar. Tümörün yayılması, çoğu zaman kanser hücrelerinin anjiyogenezi, yani tümör vaskülarizasyonuna yönelik yeni, küçük kan hücrelerinin sentezini artırması ve tümöre oksijen ve besin sağlaması sonucu kolaylaşır. Yayılmış kanserlerin tedavisi çok daha zordur. Tümörün odağını hedefleyen lokalize terapiye (cerrahi, radyoterapi) ek olarak, sitotoksik ilaçlar kullanılarak yapılan sistemik terapilerde (kemoterapi) gerekir. Kemoterapi, tercihen kanser hücrelerini öldürmek amacıyla, DNA ve hücre bölünmesine müdahale eden toksik maddelerin kullanımını temel alır. Bu yaklaşım, kanserli hücrelerin bölünmek amacıyla DNA’larını daha sıklıkla kopyaladıkları ve bu nedenle DNA hasarı yoluyla hücre öldürmek için daha geniş bir fırsat sağladıkları için, normal hücrelerden daha hassas oldukları varsayımına dayanmaktadır. Son zamanlarda, kanserle ilişkili olarak belirli tipteki moleküler değişiklikleri hedefleyen moleküllerin kullanıldığı yeni yöntemler klinik olarak tedaviye girmiştir (16). Bunların arasında, örneğin, kanser hücreleri tarafından ifade edilen hücre yüzeyi moleküllerine yönelmiş antikorlar (örneğin, meme kanserinde sık sık aşırı ifade edilen HER-2 (İnsan Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü 2)) adlı bir hücre yüzeyi reseptörünü inhibe eden bir antikor olan (trastuzumab) ya da kanserli hücrelerde aktive olan enzimlerin aktivitesini bloke eden ilaçlar (örneğin, mide-bağırsak stroması tümörlerinin çoğunda aktif bir enzimi bloke eden imatinib ya da epidermal büyüme faktörünün reseptörüyle ilişkili enzim aktivitesini inhibe eden erlotinib) sayılabilir. Dolayısıyla, karsinogenezde zaman nosyonu ve ilerleme kritik önemdedir. Bu kavram laboratuar hayvanlarıyla yapılan çalışmalarla da doğrulanmıştır. Bu çalışmalar, karsinojenlere maruz bırakılan fare ve sıçanlarda kanserin gelişiminin farklı basamaklarla ilerlediğini göstermektedir; Önce “başlangıç” gelir (bu dönemde karsinojen normal hücrelerin DNA’larında mutasyonlar oluşturur), bunu “hızlanma” (mutasyonların oluştuğu hücrelerin komşularına kıyasla bir büyüme avantajı geliştirerek farklı lezyonlar oluşturur) ve daha sonra da “ilerleme” (hücreler, tamamlayıcı genetik ve epigenetik modifikasyonlarla gittikçe daha saldırgan 9 hale gelirler) basamakları izler. Sonuç olarak, birçok kanserde, organın yerine ya da hastalığın nedenine bağlı olmaksızın, bazı onkogenler ve tümör baskılayıcılar sıklıkla değişir. Bu genlerin ürünlerinin hepsi hücre çoğalmasını, farklılaşmasını ve sağ kalımını etkilemek üzere birlikte çalışan bir unsurlar ağının parçalarıdır. 2.2.1.3. Genlerin Bozulması DNA diziliminde mutasyon adı verilen küçük değişiklikler meydana geldiğinde kanser başlayabilir (17). Bu değişiklikler tek bir baz değişikliği olabilir ve bu durumda bir kodonu tanımlayan 3 bazdan biri değişmiş olur ve bir proteine farklı bir proteinin eklenmesine yol açar. Bazı durumlarda, bu, söz konusu proteinin aktivitesini dramatik bir biçimde değiştirmek için yeterlidir. Başka DNA mutasyonları ise, çok sayıda bazı etkileyebilir ve genomdan birkaç gen içeren bir DNA parçası kopar; ya da bu DNA parçası genomda başka bir yere yerleşerek bitişik olmayan DNA parçalarının birleşmesiyle oluşan yeni genler meydana gelir ve yeni, anormal proteinlerin sentezlenmesine yol açar. Büyüklükleri ne olursa olsun, böylesi değişiklikler “genetik değişimler” ya da “mutasyonlar” olarak adlandırılır. Bu değişiklikler kanserli hücrelerin DNA diliminin saptanmasıyla belirlenebilir. “Kapalı” olan DNA alanları (bunlar düzeltmeye ve kopyalanmaya kapalıdır) ve “açık” DNA alanları (hücre bunları kopyalayabilir, okuyabilir ve RNA ile proteinleri üretmek için kullanabilir) vardır. Dolayısıyla, hücrelerin program değiştirmenin DNA mutasyonu dışındaki bir yolu, açık alanlardaki genleri kapatmak ya da kapalı alanlardakileri genleri açmak için genel paketlemeyi değiştirmektir. Bu gibi değişiklikler sadece DNA diziliminin saptanmasıyla belirlenemez. DNA‘nın okunabilirliğini ve DNA’ya erişilebilirliği düzenleyen kimyasal modifikasyonların da analizi gereklidir. Bunlar “epigenetik” değişiklikler olarak adlandırılır. Kanser oluşumunda, genetik değişikliklerin rolü 50 yılı aşkın bir süredir bilinmektedir ve bilim adamları kanserde mutasyona uğramış genlerin uzun bir kataloğunu çıkartmışlardır. Tersine, epigenetik değişimlerin rolünün ise olduğu yakın bir zamanda bulunmuştur (18). Kanser mekanizmalarından söz ederken genetik ve epigenetik değişimler aynı madalyonun iki yüzü olarak değerlendirilmelidir. Birbirlerine tepki vererek ve birbirlerini etkileyerek, belirli bir hücrenin kanserli bir hücre özelliklerini nasıl edineceğini belirleyen bir dizi değişiklik oluştururlar. Hem genetik hem de epigenetik değişimler insan kanserinde hep vardır. Gen ifadesinde, bölünmekte olan 10 hücrelerin çocuklarına aktaracağı değişikliklere neden olurlar. Epigenetik haldeki bozulmalar, genetik değişimlerin oluşturduklarına eşdeğer işlevsel sonuçlar doğurabilir. Genetik ve epigenetik değişimlerin sayısız nedenleri vardır. Genomda 3 milyar baz çifti bulunur ve vücudumuzdaki tüm moleküller gibi, bunların her biri çeşitli kimyasal, fiziksel ya da toksikolojik ajanlarla tepkimeye girerek değişikliğe uğrarlar. Örneğin, karsinojen olarak sınıflandırılan bazı maddeler DNA bazlarına saldırır, onlara bağlanır ve kod diziliminde değişiklikler oluştururlar. Mor ötesi ışınları bitişik sitozinler arasında köprü kurarak bir dipirimidin dimeri oluşturur. Bu, iki C’nin yerine iki T’nin geçtiği çifte mutasyonlara neden olur. Bu mutasyonlar deri kanserlerinde mor ötesi ışıkla mutagenez oluşumunun “imzasıdır”. İyonlaştırıcı radyasyonlar, DNA ipliğinde tekli ya da ikili kopmalara neden olur. Ancak, DNA hasarının asıl nedeni, fizyolojik DNA kopyalaması ve onarımı süreçlerindeki “hıçkırmalardır”. Bir hücre her bölündüğünde, DNA’sının 3 milyar baz çiftinin mükemmel doğrulukta bir kopyasını yapması gerekir. Bu süreç, çok karmaşık DNA düzeltme ve onarma sistemleriyle sıkı sıkıya kontrol edilir. Bununla birlikte, hatalar olabilir ve onarılmadan kalabilir. Kanserde rol oynayan bir gende böyle bir hata meydana gelirse, bu, genin bozularak, hücrelere büyümekte olan, kanserli kitlenin regülasyonu bozulmuş sistemi içinde yaşamaya daha uyumlu olmalarını sağlayacak yeni bir özellik verebilir. Böylelikle, hücreler bu koşullarda güçlenir ve daha üstün hale gelerek malign bir tümörün bir parçası olurlar. 2.2.1.4. Bir Hücrenin Kanserli Hale Gelmesi Bir kanser hücresi birçok açıdan hücrenin normal hayatını yöneten yasa ve kurallardan kaçarak bağımsız bir sağkalım avantajı elde eden serseri bir hücredir. Kanser hücreleri bunu yaparken organizmanın savunma sistemlerine uyum sağlayarak ve bunlarla savaşarak, saldırgan işgalci bir davranış benimserler. Kanser hücreleri vücutta dolaşabilme yeteneğini kazanır ve tercihen konuksever organ ortamlarına yerleşerek metastaz olurlar. Metastatik kanser hücreleri yeni koşullara uyum sağlamakta öyle iyi bir hale gelmişlerdir ki, sitotoksik ilaçlar ya da radyasyon tedavileri gibi kendilerini öldürme çabalarına karşı koyarlar. Çoğu kanserin erken, kanser hücrelerinin uyum yeteneğinin henüz sınırlı olduğu ve tedavinin etkilerini geçiştiremeyecek bir aşamada tedavi edilmelerinin daha kolay olmasının nedeni budur. Yakınlarda yapılan deneysel çalışmalarda tam bir kanserli hücrenin gelişmesi için gereken minimum basamak sayısı belirlenmiştir (19). Üç temel kuralın ihlal edilmesi gerekir. Birincisi, hücrelerin ancak 11 doğru sinyali aldıklarında bölünmeleridir. Bu kuralı ihlal etmek için, hücre, bir hormon ya da büyüme faktörü ile uyarıldığında normal olarak aktif hale geçen devreleri açarak hücre bölünmesini kalıcı hale getirmelidir. İkinci kural, hücrelerin DNA replikasyonu için gergin ya da yanlış koşullarla karşılaştığında, genlerin hasar görebileceği durumlarda DNA replikasyonunu başlatmak yerine, kendi kendini imha etme programlarını aktif hale getirmeleridir. Bu kendini imha programlarından kaçınmak için, hücrelerin normalde anormal ya da aşırı hücre bölünmesini engelleyen güvenlik frenlerinden kurtulması gerekir. Bu frenler iki ana gen tarafından kontrol edilmektedir: RB1 (aynı zamanda Retinoblastoma geni olarak da bilinir) ve TP53 (normalde ortamda rahatsızlık olduğunda hücrelerin bölünmesini önleyen bir stres sensörü olan p53 proteinini üreten gen). Bu iki fren mutasyon sonucu ortadan kalktıklarında, hücreler sadece bölünmekle kalmaz, aynı zamanda programlanmış hücre ölümünden de kaçınmış olurlar ve böylelikle de bir tümör kitlesinin oluşumuna izin verilmiş olur. Üç numaralı kural, normal hücrelerin sadece sınırlı, belli sayıda bölünmeleri kuralıdır. Başka bir deyişle, hücrelerin, DNA’larını önceden tanımlanmış, belirli bir sayının ötesinde kopyalamalarını engelleyen bir “bölünme sayaçları” vardır. Normal hücreler, her kromozomun ucunda yer alan ve telomer adı verilen özel bir yapı nedeniyle sınırlı sayıda DNA replikasyonu yapabilir ve bölünebilirler. Telomer, her hücre bölünmesinde kopup giden, küçük DNA dizilimi tekrarlarından oluşur. Tüm tekrarlar bittiğinde, hücre daha fazla bölünemez ve yaşlı bir hücre olur. Kanserli hücrede, telomeraz adlı bir enzimin aktivasyonu kromozomların ucuna yeni tekrarlar eklenebilmesini sağlar ve böylelikle hücre programlamış olan sınırlı sayının ötesinde de bölünebilir. Bu süreç, bir çeşit “sonsuz gençlik” durumuna eşdeğerdir. Bu üç işlevsel değişikliğin gerçekleştirilmesi hücrenin kanserli hale gelmesi için yeterlidir. Ancak, moleküler düzeyde, bu basit bir işlem değildir. Bu değişikliklerin her biri ayrı ayrı ele alındıklarında, normal hücre işlevini altüst edebilir ve hücrenin anormal hücreleri yok eden bir çeşit “hücre intiharı” olan, apoptosis adı verilen bir süreçle imha edilmesine yol açabilirler. Dolayısıyla, kanserleşecek bir hücrenin asıl sorunu, bu değişikliklerin hepsini eşgüdümlü bir şekilde çalıştırabilmektir. Hem genetik zayıflığın hem de çevresel değişikliklerin büyük bir rol oynadıkları nokta burasıdır. Genetik zayıflık bazı kişilerin normal hücrelerine hızlı değişiklikleri daha çok yapabilme yeteneği verir, böylelikle değişikliklerin tek bir hücrede aynı anda gerçekleşebilmesi olasılığı artmış olur. Çevresel değişiklikler, anormal hücrelerin rahatsız koşullarda normal hücrelerden 12 daha uygun görünerek sağ kalımlarına izin verecek doğal bir seçilim olarak hareket edebilir. Kanserin, hem genetik hem de çevresel değişikliklerin böylesi önemli rol oynadıkları bir hastalık olmasının nedeni budur. Moleküler bir bakış açısından, bu roller birbirlerinden ayrılamaz. 2.3. KANSER EPİDEMİYOLOJİSİ Epidemiyoloji, hastalıkların sıklık ve dağılımına ait bilgileri kullanarak nedenlerini arama bilimi olarak tanımlanmıştır (20). Kanser epidemiyolojisi ise toplumdaki kanser özelliklerini ve kanser nedenlerini araştırır. Epidemiyolojik çalışmaların sonucunda, dünya üzerinde kanser görülme ve ölüm oranlarındaki değişim özelliklerini, bazı kanserler için özgün risk faktörlerinin, potansiyel korunma stratejilerinin ve kanser etyolojisindeki genetik farklılıkların rolü ortaya çıkar. Kanser dünyada hemen her ülkede mortalite ve morbidite oranları açısından önde gelen sağlık sorunudur. Yüzyılın başında ölüme neden olan hastalıklar sıralamasında 7.-8. sıralarda iken bugün birçok ülkede kardiyovasküler hastalıklardan sonra ikinci sırada gelmektedir (21). Akciğer, meme ve mide kanseri, tüm dünyada en sık görülen kanserlerdir. Kanser tiplerinin dağılımı gelişmişlik düzeylerine bağlı olarak ülkeden ülkeye farklılık göstermekte, aynı ülke içinde de farklı şehirlerde kanser tiplerinin dağılımı değişebilmektedir (22). 2.3.1. Kanserlerin Sıklığı Kanserler, bir hücrenin genetik materyalinde oluşan ve o hücrenin bölünmesiyle sonraki hücrelere aktarılan bozukluklardan kaynaklanır. Bu anlamda, kanserlerin anlaşılması büyük ölçüde moleküler incelemelere dayalıdır. Ancak; kanser türlerinin kadınlar ve erkeklerde farklı sıklıkta görülmesi, değişik ülkelerde yaşayanlarda farklı kanserlerin daha çok ortaya çıkması ve kanserlerin görülme sıklığının zamanla değişmesi gibi durumların nedenini anlamak da, kanserlere yaklaşımımızı etkileyebilir. Kanser istatistikleri konusunda, ülkemiz en veri fakiri ülkeler arasındadır. Ulusal boyutta sağlıklı ve güvenilir kanser istatistiğimiz yoktur. Yasal olarak, bu istatistiklerin sağlanmasından Sağlık Bakanlığı sorumludur. Nüfus yapısı, beslenme ve çevre koşulları yönünden çok farklı olduğumuz gelişmiş ülkelerde kanser istatistiksileri ayrıntılı ve güvenilir niteliktedir. Kanser, ölüm nedenleri arasında ön sıralarda yer almaktadır. Genel olarak, kalp-damar hastalıkları listenin ilk 13 sırasında bulunur. Bunu, yere ve zamana göre değişen diğer ölüm nedenleri izler: Bulaşıcı hastalıklar, açlık, savaşlar... Kanser, özellikle gelişmiş ülkelerde tüm bunlardan daha ön plandaki bir ölüm nedenidir. Tüm kanserler ölüm ile sonlanmadığı için, kansere bağlı ölümler kanser sıklığının tam bir göstergesi değildir. Kanserler, erkeklerde daha sıktır. Prostat, akciğer ve kolon-rektum kanserleri sıklık sırasında başlarda yer alırlar. Ölüm nedeni olarak akciğer kanseri açık ara birincidir; prostat kanserinden değil, prostat kanseri ile ölüm daha fazladır. Kadınlarda ise, meme, akciğer ve kolon-rektum kanseri sık görülür. Ölüm nedeni olarak ilk sırayı gene akciğer kanseri alır. Çevresel etkenlerin kanser oluşumuna katkısını ve önleyici medikal yaklaşımların etkisini gösteren iki örnek verilebilir: Sigara kullanımının yaygınlaşması ile akciğer kanseri sıklığının artışı arasındaki çarpıcı ilişki ilkine, rahim ağzı kanserinin sitolojik inceleme ile erken tanınması sayesinde bu kanserin nadir görülür olması ikincisine örnektir. 2.3.2. Coğrafya ve Çevre ile Ilgili Etkenler Yaşanılan coğrafya ile kanser sıklığı arasındaki ilişkiye örnekler: - Japonya’da mide kanseri Amerika Birleşik Devletleri’ndekine göre 7-8 kat fazla görülür. - Belçika’da akciğer kanseri Japonya’dakine göre 3 kat kadar sıktır. - Malign melanoma Yeni Zelanda’lı beyazlarda İzlanda’lılardan 6 kat daha sıktır. Bu farklılıkların kısmen genetik yatkınlıkla açıklanabilecek nedenleri olabilirse de, büyük ölçüde çevresel etkenler ile ilişkili oldukları düşünülmektedir. Yer değiştiren populasyonlarda kanser sıklığının genetik yapıdan çok değişen coğrafyaya uygun seyir göstermesi bu görüşü desteklemektedir. 2.3.3. Yaş Kanserlerin çoğu 55 yaşın üzerinde görülür. 40-79 yaş arası kadınlarda ve 60-79 yaş arası erkeklerde ölüm nedenleri arasında kanser ön sıradadır. Ancak, kanser her yaşta görülebilir. Kanserler, değişik yaş gruplarında farklı sıklıklarda ortaya çıkarlar. Örnek olarak çocuklarda akut lösemiler ve merkez sinir sistemi tümörleri, kansere bağlı 14 ölümlerin %60 kadarının nedenidir. 2.3.4. Genetik Etkenler / Genetik Yatkınlık Kanserlerin çoğu için çevresel etkenler ön planda olsa da, kansere yatkınlığı artıran genetik durumlar da vardır. Bunlar üç grupta toplanabilir: 2.3.4.1. Otozomal Dominant Kalıtsal Kanser Sendromları Bu sendromlar, tümör baskılayıcı bir genin bir allelden sonraki nesle aktarılan nokta mutasyon ile karakterlidir. Somatik hücrelerde, sağlam olan diğer allelin de kayıp veya rekombinasyon gibi nedenlerle sakatlanması durumunda; tümör baskılayıcı gen etkişiz kalır. En iyi bilinen örnek, çocukluk çağı retinoblastomasıdır. Retinoblastomaların %40 kadarı kalıtsaldır. Mutant retinoblastoma (RB) geni taşıyanlarda RB gelişmesi riski 10 kat artmıştır; üstelik çoğu olguda her iki gözde tutulur. Bu hastalarda osteosarkoma başta olmak üzere başka malign tümörlerin görülmesi olasılığı da artmıştır. Adenomatöz poliposis coli (APC) mutant tümör baskılayıcı geni bulunan hastalarda doğumdan başlayarak sayısız kolon polipleri görülür ve 50 yaşına gelene kadar hemen tüm hastalar kolon kanseri olur. Li Fraumeni sendromu, MEN-1 ve MEN-2 (Multipl endokrin neoplazi 1, 2) sendromları ve bir onarım defekti olan herediter nonpoliposis kolon kanseri (HNPCC) diğer otozomal dominant kanser sendromları arasındadır. Bu sendromlarda, tüm hücrelerde mutant bir tümör baskılayıcı gen alleli olmasına rağmen, tümörler yalnızca belli organlarda ortaya çıkar. Otozomal dominant geçişli tüm genetik kusurlarda olduğu gibi, penetrans ve ekspresyon kişiden kişiye değişebilir. Hastaların çoğunda, böyle bir sendrom olduğunun belirteçlerine rastlanır; bu belirteçler hedef organ dışında da olabilir (Tip I nörofibromatozisdeki kafeole lekeleri gibi). 2.3.4.2. DNA Onarım Defekti Sendromları Xeroderma pigmentosum, Ataxia-telangiectasia ve Bloom sendromu gibi nadir bazı durumlarda DNA onarım genleri sakatlanmıştır. En sık görülen kanser yatkınlık sendromu olan HNPCC sendromu da bu gruptadır. 15 2.3.4.3. Ailesel Kanserler Aileler içinde yüksek sıklıkta görülen kanserlerde, genellikle öncü bir lezyon veya belirteç bulunmaz. Bu tür yatkınlığın belli bir kromozomdaki bir kusura bağlanması çoğu kez mümkün değildir; birden çok gende kansere yatkınlığı artıran, her biri düşük penetranslı allellerin kusurlu olduğu düşünülür. Genetik yatkınlığın arttığı çoğu durumda, kanser oluşması için çevresel etkenler de gereklidir. Öte yandan, çevresel etkenler genetik yatkınlığı olanları daha fazla etkiler. 2.3.5. Kalıtsal Olmayan Yatkınlık Artırıcı Nedenler Kanser, bölünen hücrelerdeki genetik kusurların sonraki kuşak hücrelere aktarılması ile oluştuğu için, hücrelerin aşırı bölünmesi ile karakterli hiperplazi (ör. endometriyal hiperplazi) ve rejenerasyon (ör. siroz) gibi durumlarda kanser olasılığı artar. Kronik yangıların da, hangi yolla olduğu açıklığa kavuşmasa da, kanser olasılığını artırabildikleri bilinmektedir. Çoğu kez kanser ile sonuçlanmayan/kansere dönüşmeyen bazı hastalıklar “prekanserözkanser öncüsü” olarak kabul edilirler. Solar keratoz, lökoplaki, kolitis ülseroza gibi hastalıklar bunlar arasındadır. Kolonun villöz adenoması gibi bazı iyicil tümörler üzerinde de kötücül tümörler (bu örnekte adenokarsinoma) gelişebilmektedir. Ancak, iyicil bir tümörün kanser öncüsü olduğu durumlar nadirdir; çoğu iyicil tümör hep öyle kalır (23). 2.4. KANSER ETİYOLOJİSİ 2.4.1. İnsanlarda Kanser Yapan Etkenleri Belirlemek Kanseri önlemenin ilk adımı insanlarda kanserin nedenlerini belirlemektir. IARC ve çeşitli ulusal sağlık kuruluşunda kanserojen tespit programları kanserle bilinen ve şüphelenilen kanserojenlere maruziyeti engellemek suretiyle mücadele etmeye yönelik kamunun ve özel kişi ve kurumların çabalarına bilimsel bir temel sağlar. Bireyler de bu bilgileri kansere neden olan maddelere maruziyetleri hakkında daha bilinçli tercihler yapmakta kullanabilirler. 16 Kanserojenlerin tespiti kanserojenlerin risk değerlendirmesinin ilk adımıdır. Bu ilk adıma tehlike tespiti adı verilmekte ve bunu kanserojen dozu ile tümör insidansı arasındaki ilişkiyi ortaya koymaya yönelik doz-yanıt değerlendirmesi, insanların kanserojene maruziyetinin boyutunun değerlendirmesine yönelik maruziyet değerlendirmesi ve insanlarda kanser riskinin doğasını ve ölçüsünü açıklamak için risk analizi takip edebilmektedir. Risk değerlendirmesinin ardından risk yönetimi gelmekte ve bu süreçte politika alternatifleri tartılarak en uygun eylem yolu seçilmektedir (24, 25). Bu sistemde kanser tehlikesi, kansere neden olabilen bir madde olarak tanımlanırken kanser riski, belirli bir kanser tehlikesine maruziyetten kaynaklanan kanser insidansı beklentisidir. Risk hem bir tehlikenin mevcudiyetine, hem de bu tehlikeye maruziyete dayanmaktadır. Bir kanser tehlikesi mevcut maruziyet düzeyinde çok az risk taşısa ya da hiç kanser riski taşımasa da öngörülmesi zor kaza ya da beklenmeyen durumlarda maruziyetin kanser riski oluşturabilmesi ihtimalinden ötürü tehlike olarak değerlendirilmektedir. 2.4.1.1. Kanserojenleri tespit çalışmaları “Kanserojen” terimi genellikle insanlarda yaş bazında kanser insidansını artıran bir madde, karışım ya da maruziyete atıfta bulunur. Kanserojen tespiti insanlarda epidemiyolojik çalışmaların, denek hayvanlarında uzun vadeli biyo tahlillerin ve mekanizmaya dair veriler ile diğer ilgili bilgilerin bilimsel değerlendirmesini temel alan bir faaliyettir. Her bir veri kaynağı genel değerlendirmede ayrı bir rol oynar. Epidemiyolojik çalışmalar potansiyel kanserojenlere maruz kalan insanların yanıtlarına dair bilgi sağlar. Bunlar arasında grup ve vaka-kontrol çalışmaları nedensel ilişkilerin tespitinde özellikle yararlıdır (26). Genellikle denek hayvanları üzerinde uzun vadeli çalışmalar insanlardaki potansiyel risklerin değerlendirilmesinde önemli bir rol oynar. Bu çalışmalarda maruziyetler sıkı bir şekilde kontrol altında tutulabilir ve çevresel etkenler dışarıda bırakılabilir. Ayrıca kanserojen aktivite potansiyeli bulunan tüm organ ve dokuları incelemek de mümkündür. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar memeli türleri arasındaki fizyolojik benzerliği ve hayvanlarda kansere neden olan maddelerin insanlarda da benzer etkiler yapacağı yönündeki makul bilimsel varsayımı temel alır (27, 28). Denek 17 hayvanlarındaki kanser çalışmalarının değerlendirilmesinde ana bilimsel soru sonuçların tercihen farklı deneysel sistemler ve canlı türleri kullanılarak gerçekleştirilen bağımsız çalışmalarda tekrarlanabilirliği ve böylece insanlar üzerinde genelleme yapmaya uygun olup olmadığıdır. Tablo 2. Bazı kanserojen ajan örnekleri Kimyasallar Karmasık karısımlar Meslekler Metaller Parçacık ve lifler ilaçlar Radyasyon Biyolojik ajanlar Yasam tarzı etkenleri Kimyasallar Bazı kanserojen ajanlar insanlarda kanserojen olan bazı ajanlar Benzen, 1,3-bütadien, formaldehit, vinil klorür Aflatoksinler, kömür-katran, kurum Boyacılık, baca temizleme, kömürden gaz elde etme, kok kömürü üretimi, petrol rafinerisinde çalısma, kuaförlük Arsenik ve bilesikleri, berilyum ve bilesikleri, kadmiyum ve bilesikleri, krom [VI] Asbest, kristalize silika, odun talası DES, östrojen-progestojen menopoz terapisi, tamoksifen, phenasetin Radon, Güneş radyasyonu, X- ve Gama-radyasyonu Hepatit B ve C, insan papilloma virüsleri (tip 16 ve insanlarda muhtemelen kanserojen olan bazı ajanlar Benzenn, 1,3-bütadien, formaldehit, vinil klorür Aflatoksinler, kömür-katran, kurum Boyacılık, baca temizleme, kömürden gaz elde etme, kok kömürü üretimi, petrol rafinerisinde çalısma Arsenik ve bilesikleri, berilyum ve bilesikleri, kadmiyum ve bilesikleri, krom [VI] Asbest, kristalize silika, odun talası DES, östrojen-progestojen menopoz terapisi, tamoksifen, phenasetin Radon, Güneş radyasyonu, Xve Gama-radyasyonu Hepatit B ve C, insan papilloma virüsleri (tip 16 ve 2.4.1.1.1. Tütün İçimi Tütün içimi 13 farklı kansere neden olmaktadır: akciğer, ağız boşluğu, geniz ve sinüsler, yutak, gırtlak, yemek borusu, mide, pankreas, karaciğer, idrar torbası, böbrek, serviks uteri ve miyeloid lösemi. Kaynakları yüksek olan ülkelerde tütün içimi insanlardaki tüm kanserlerin yaklaşık %30'undan sorumludur. 18 Akciğer kanseri sigaranın neden olduğu tüm kanserler arasında sigarayla ilişkilendirilebilen en yüksek orana rastlanan kanser türüdür. Sigara içme süresi içicilerde artan kanser riskinin en önemli belirleyicisidir ve bu risk içilen sigara adedi ile orantılı olarak artmaktadır. Tütün içimi tüm histolojik akciğer kanseri risklerini artırmaktadır. Yakın zamanda gerçekleştirilen sigara ve kanser meta-analizlerinden elde edilen tahminler ikna edici bir biçimde erkek ve kadınlarda sigara ile ilişkilendirilen kanser risklerinde benzerlik göstermektedir. Tütün dumanı içerdiği polisiklik aromatik hidrokarbonlar ve tütüne özel nitrozaminlerle (örneğin NNK (4-(Metilnitrozamino)-1-(3-piridil)-1-bütanon)) insanlarda en yaygın kanserojendir. Kanserojenlerin nefes yolundaki epitel hücrelere sürekli sigara içme yoluyla kronik biçimde tatbiki azalan metabolik detoksifikasyon halinde moleküler lezyonlara yol açabilir, onarım kabiliyetini azaltabilir, hücresel savunma mekanizmalarını aşarak akciğer kanserine yol açabilir. Dünya genelinde takriben 1,3 milyar insan sigara içmektedir ve bu da tütünü önlenebilir hastalık ve ölüm nedenleri arasında ön sıralara koymaktadır. Bugünkü sigara içme oranları devam ederse 2000-2024 döneminde dünya genelinde tütünden kaynaklanan yaklaşık 150 milyon ölüm beklenmektedir ve bu ölüm rakamları halen sigara kullanan erişkinlerin büyük bir kısmı bu alışkanlıklarını terk etmezlerse fazla azalmayacaktır (29). 2.4.1.1.2. Pasif İçicilik Pasif içiciliğin insanlarda kanserojenliği konusunda hiç şüphe yoktur. Çoğu ulusal ve uluslararası bilimsel uzmanlık komisyonu pasif içiciliğin (ikinci el duman (SHS), istemsiz içicilik veya çevresel tütün dumanı diye de adlandırılmaktadır) insanlarda akciğer kanserine neden olduğu yargısına varmıştır. Aktif içicilik gibi pasif içicilik de koroner kalp hastalığı, kronik solunum semptomları gibi neoplastik olmayan hastalıklar ve fetüs gelişimi üzerinde olumsuz etkilerle nedensel olarak ilişkilendirilmiştir (30, 31). 19 2.4.1.1.2.1. İkinci El Tütün Dumanının Muhteviyatı İkinci el tütün dumanı nefesle verilen duman ile ortamdaki hava ile seyreltilmiş dumanın bir karışımıdır. İstemsiz içicilik normal sigara dumanında bulunan kanserojenlerin benzo[a]piren, tütüne has nitrozaminler (NNN (N’Nitrozonornikotin) ve NNK) ile benzen de dâhil olmak üzere aynıyla alınması durumudur. İkici el sigara dumanı aynı zamanda nikotin ve başka toksik bileşenleri de içerir. 2.4.1.1.2.2. Maruziyetin Ölçümü Sigara dumanına maruziyetin çeşitli yararlı göstergeleri mevcuttur, bunlar arasında maruziyetin dolaylı ve doğrudan ölçümünü sağlayan göstergeler ile dozajı yansıtan biyomarkerlar bulunmaktadır. Epidemiyolojik kanser çalışmalarında ikinci el sigara dumanına maruziyetin değerlendirmesi çoğu zaman anket bilgilerine dayanmakta ve maruziyet kaynak bazında nitelenebilmektedir: evde eş ya da ebeveyn kaynaklı maruziyet, işyerinde maruziyet ve sosyal ortamlarda maruziyet. Havadaki ikinci el sigara dumanının en sıklıkla çalışılan bileşenleri solunabilir partiküller ve karbon monoksittir; bunların her ikişi de ikinci el sigara dumanının belirtisiz göstergeleridir. Havadaki nikotinse sigara bunun tek kaynağı olduğu için büyük ölçüde belirtilidir. Kotinin nikotinin kanda, idrarda ve tükürükte ölçülebilen bir metabolitidir ve ikinci el sigara dumanına maruziyetin büyük ölçüde belirtili bir göstergesidir; tüm ortamlarda ikinci el sigara dumanına yakın zamanlı maruziyeti gösteren bütünleşik bir ölçüttür ve anket verilerinden elde edilen sigara içme statüsünün yanlış tasnifini değerlendirmekte kullanılmaktadır. 2.4.1.1.2.3. Pasif İçiciliğe Maruziyet Sigaranın yaygınlığı SHS’ ye maruziyetin dolaylı bir ölçütü olarak kullanılabilir. 20002007 yılları arasında 13-15 yaşlarında hiç sigara içmediğini ifade etmiş öğrencilerden 137 ülke ve bölgeden alınan Küresel Gençlik Tütün Anketi (GYTS) verileri hiç sigara içmeyenlerin neredeyse yarısının (%46,8) evde SHS’ ye maruz kaldığını, benzer bir oranın ev dışındaki ortamlarda da görüldüğünü (%47,8) göstermiştir (28). Tahminlere göre Avrupa Birliğindeki çalışanların 7,5 milyonu ve ABD’de kapalı ortamlarda çalışanların 24,6 milyonu işyerinde ikinci el sigara dumanına maruz kalmakta ve çevresel sigara dumanı AB’deki işyerlerinde rastlanan en yaygın ikinci kanserojen olarak değerlendirilmektedir (33, 34). 20 2.4.1.1.2.4. Pasif İçicilik ve Kanser Epidemiyolojisi Birçok ülkede hiç sigara içmeyenlerde, özellikle de sigara içenlerin eşlerinde istemsiz içicilik ve akciğer kanseri riski üzerine yapılan 50’den fazla çalışma gerçekleştirilmiştir. Eldeki tüm çalışmalara bakarak IARC Monografları Çalışma Grubunun 2002’de hazırladığı meta analiz eşlerden alınan ikinci el tütün dumanına maruziyetle akciğer kanseri arasında bazı muhtemel yanlılık kaynakları ve çevresel etkenler kontrol altına alındıktan sonra istatistiki açıdan anlamlı ve tutarlı bir bağıntı (kadınlarda Nispi risk (RR), 1,24, %95 güven aralıkları (CI) 1,14–1,4; erkeklerde RR, 1,37, %95 CI 1,02– 1,83) olduğunu göstermistir. Gözlemlenen riskin boyutu aktif içicilik üzerine gerçekleştirilen çalışmalarda yapılan tahminlerle makul düzeyde örtüşmektedir. 2.4.1.1.2.5. Kanserle Savaş Birincil önleme pasif içicilikle ilişkili kanser yükünü azaltmanın tek etkin aracıdır. Genel tütün kontrol müdahaleleri de ikinci el sigara dumanına maruziyeti azaltacaktır. Tütün Kontrolü Hakkında Çerçeve Sözleşme (FCTC – Framework Convention on Tobacco Control) ile WHO (Word Health Organisation) dünya çapında sigarayı yasaklamayı amaçlayan bir süreci başlatmıştır. Dahası, FCTC Madde 8’de pasif içicilik konusunu özel olarak ele almakta ve “kapalı iş yerlerinde, toplu taşıma araçlarında, kamuya açık kapalı alanlarda ve gerektiğinde diğer kamuya açık alanlarda tütün dumanına maruziyetten koruma” çağrısı yapmaktadır. 2.4.1.1.3. Dumansız Tütün Dumansız tütün ürünü yakmadan tüketilmektedir ve oral ya da nazal yoldan alınabilmektedir. Dünya genelinde çok çeşitli dumansız tütün ürünleri kullanılmaktadır. Bunlar tek başlarına ya da sönmüş kireç gibi başka ürünlerle karıştırılarak, ya da çiğnemelik betel gibi başka ürünlerin muhtevasında kullanılabilmektedir. Dumansız tütün ürünleri Asya ve Afrika'da yaygın bir biçimde kullanılmaktadır. Bu ürünler ağız boşluğu, yutak ve yemek borusu kanserlerine neden olmaktadır. Dumansız tütünün kullanımı Kuzey Avrupa Ülkelerinde de yaygındır. Bu ürünler yemek borusu ve pankreas kanserleri riskini artırmaktadır. Dumansız tütünün Kuzey Amerika'da kullanımı oral kanserlerle ilişkilendirilmektedir. 21 Dumansız tütünde aralarında uçucu ve tütüne özel nitrozaminlerin, nitrozamino asitlerin, polisiklik aromatik hidrokarbonların, aldehitlerin ve metallerin bulunduğu 30’dan fazla kanserojen madde mevcuttur (Şekil 1) (35). Dumansız tütün kullanımı kanserojen nitrozaminler, NNN ve NNK’ya bilinen en yaygın mesleki olmayan maruziyet türünü teşkil etmektedir. Maruziyet düzeyleri nitrozamin kanserojenleri ihtiva eden gıda ve içeceklere oranla 100 ila 1000 kat daha yüksektir. Şekil 1. Dumansız tütün kimyası Dumansız tütün kullananlarda NNK ve NNN alımı bunların ve metabolitlerinin idrarda tespit edildiği birçok çalışmada gösterilmiştir. Yirmi yıl boyunda dumansız tütün kullanımı kişiyi (75-150 mg, ya vücut ağırlığına oranla 1,5 mg/kg) farelerde tümör oluşumuna neden olan düzeye (vücut ağırlığına oranlar 1,8 mg/kg) yakın bir raddede NNK’ya ve ciddi oranda NNN’ye maruz bırakmaktadır (36). 2.4.1.1.4. Kronik Enfeksiyonlar Dünya genelinde kanserlerin takriben %15-20'si enfeksiyon yapıcı ajanlara bağlanabilir. Ancak bu oran kaynaklar düşük seviyedeki ülkelerde (%26) gelişmiş ülkelere (%8) oranla daha yüksektir. Epidemiyolojik ve biyolojik çalışmalar bugün şüpheye yer bırakmayacak şekilde göstermiştir ki çeşitli enfeksiyon yapıcı ajanlar dünya genelinde kanserin ana nedenleri 22 arasında yer almaktadır. En azından altı farklı virüs insanlarda belirli kanser türleriyle ilişkilendirilmiştir. İnsan karsinogenezinde rol alan diğer enfeksiyon yapıcı ajanlar dört parazit ve bir bakteridir (Tablo 3). Tablo 3. Dünya genelinde enfeksiyon yapıcı ajanların neden olduğu kanser yükü 1Grup 1 = insanlarda kanserojen, Grup 2A = insanlarda muhtemelen kanserojen Kanser vakası sayısı Dünya genelindeki kanser vakalarının %’si 490 000 5,4 550 000 6, 1 390 000 4,3 99 000 54 000 1,1 0,6 Mesane 9 000 0, 1 1 Lösemi 2 700 0, 1 1 2A Safra kanalı karsinoması (safra sistemi) 800 17, 7 1 600 000 10 0 9 000 000 5,4 Enfeksiyon yapan ajan IARC Sınıflandırması H. Pylori 1 HPV 1, 2A HBV, HCV 1 EBV HHV-8 1 2A Serviks ve diğer yerler Karaciğer Lenfomalar ve nazofarenks karsinomu Kaposi sarkomu Schistosoma haematobium 1 HTLV-1 Karaciğer paraziti Opisthorchis viverrini Clonochis sinensis Kanserin yeri/türü Toplam kanserler Belirli enfeksiyon yapıcı ajanların tetiklediği yaygın kanserler arasında insanlarda hepatit B virüsü (HBV) ile veya hepatit C virüsü (HCV) ile ilişkilendirilebilen hepatoselüler karsinom, insan papillo mavirüsü ile ilişkili servikal kanserler veya diğer habasetler (HPV), lenfomalar ve Epstein-Barr virüsü (EBV) ile ilişkili diğer kanserler, insan T hücresi virüsü (HTLV) ile ilişkilendirilen lösemi, insan herpes virüsü 8 (HHV8) ile ilişkilendirilen kaposi sarkomu, helicobacter pylori (H. pylori) ile ilişkilendirilen 23 gastrik kanser ve Schistosoma haematobium ile ilişkilendirilen idrar yolu kanseri sayılabilir. HPV, EBV, HTLV1 ve HHV8 karsinogenezde hücresel dönüşümü hücre döngüsünün, telomer/telomeraz sisteminin, hücre ölümünün ve diğer hücresel süreçlerin düzenlenmesini değiştirerek hızlandıran onkoproteini kodlayarak doğrudan bir rol oynarlar. HBV, HCV ve H. pylori gibi diğer enfeksiyon yapıcı ajanlar dolaylı bir rol oynar görünmekte ve kronik bir iltihabı tetikleyerek doku nekrozunu ve yenilenmesine neden olmaktadır. HIV (İnsan bağışıklık yetmezlik virüsü) de dolaylı bir rol oynar ve diğer onkojenik enfeksiyonlara bağışıklığı azaltmak suretiyle kanser riski üzerindeki etkisini gösterir. Son yirmi yılda kanserle ilişkili enfeksiyon ajanlarına ilişkin çeşitli stratejiler geliştirilmiştir. Bunlar H. pylori'ye karşı antibiyotik tedavisi ve HBV ile HPV'ye karsı iki önleyici aşıdır (37). 2.4.1.1.5. Alkol içimi Alkol içimi ile ağız boşluğu, yutak, gırtlak, yemek borusu, karaciğer, kolon, rektum ve kadınlarda meme kanseri arasında nedensel bağlantı belirlenmiştir. WHO Küresel Hastalık Yükü projesine göre alkol bağlantılı ölümlerin meydana getirdiği küresel yük (1.804.000 ölüm, ya da bütün ölümlerin %3,2'si) oldukça ciddidir. Meme ve kolorektal kanserlerin alkol içimiyle nedensel bağlantısı ancak yakın zamanda belirlenmiştir ve bu bağlantının halk sağlığı hakkında doğuracağı sonuçlar henüz tam olarak aydınlatılmamıştır. Alkol içiminin kanserojen etki mekanizması henüz tam olarak aydınlatılamamıştır ancak muhtemel hipotezler arasında asetaldehit'in genotoksik etkisi, östrojen seviyelerinde yükseliş, başka kanserojenler için solvent rolü oynaması, reaktif oksijen ve nitrojen türlerinin üretimi ve folat metabolizmasının değişmesi bulunmaktadır. Alkolün etkilerinin etanol metabolizmasında görev alan alkol dehidrogenazlar, aldehid dehidrogenazlar ve sitokrom P450 2E1 gibi enzimleri kodlayan genlerdeki polimorfizimlere ek olarak folat metabolizması ve DNA tamiri ile kontrol altında tutulduğunu destekleyen kanıtlar gittikçe artmaktadır (37). 24 Alkolle ilişkili kanser oluşumuna yönelik arastırma gündemlerinin öncelikleri şunları içerir: (i) Alkol içim rutinlerinin etkileri (ii) Hedef olduğundan süphe edilen organlarda kanser riskinin incelenmesi (iii) Genetik varyasyonların rolünün aydınlatılması 2.4.1.1.6. Üreme Faktörleri ve Endojen Hormonlar Üremeyle ilgili faktörler meme, endometriyal ve over kanserlerinin etiyolojisiyle yakından ilişkilidir. İlk aybaşı olunan yaş, ilk doğumun yapıldığı yaş, gebelik sayısı, son doğumun yapıldığı yaş ve menopoz yaşı, hepsi, kadınlarda kanser riskiyle ilişkilidir. Endojen cinsiyet steroidlerine uzun süreli maruz kalma, menopoz sonrası kadınlarda meme ve endometriyal kanser riskini artırır. 2.4.1.1.7. Ekzojen Hormonlar ve Kanser Oral kontraseptif (OC) kullanımı over ve endometriyal kanser riskini azaltır ve kullanımı kestikten sonra da en azından 20 yıl süreyle devam eder. OC kullanımı sırasında meme ve servikal kanser riskinde ortalama bir artış görülür, fakat bu artış kullanımı ilaç kullanımını kestikten sonra birkaç yıl içinde ortadan kalkar. Menopoz sırasında hormon replasman tedavisi (HRT) ile meme kanseri riski artışı ilişkilidir fakat kullanımı kestikten sonra 5-10 yıl içinde azalır. Karşılanamayan östrojen HRT, endometriyal kanser riskini artırır. HRT kolorektal kanser riskini olumlu etkileyebilir fakat bu konudaki kanıtlar kesin değildir (37). 2.4.1.1.8. Kanser ve Beslenme Kanserin oluşumunda beslenme alışkanlıklarının etkisinin % 30 ile 70 arasında değişmekte olduğu bilinmektedir. Beslenmeye bağlı hangi alışkanlıkların kanserin oluşumunda desteklediğini bilirsek ve besin seçimlerimizi bu doğrultuda yaparsak kanser riskini önleyebiliriz. İşte dikkat edilmesi gereken noktalar: Diyetle alınan posa miktarının yetersiz olması kolon kanseri başta olmak üzere pek çok kanser türünün oluşumunda önemli bir etkendir. Bu sebeple diyet posasının kaynağı olan sebze ve meyvelerin, kuru baklagillerin, kepekli tahıl ürünlerinin bol miktarda tüketilmesi önemlidir. 25 Günlük beslenmemizde diyetimizle aldığımız katkı maddelerinin miktarları ve türleri kanserin oluşumunda önemli bir etkendir. Etlerin korunmasında kullanılan nitrit ve nitrat tuzları, doğal veya sentetik antioksidanlar, renk vericiler, zayıflama ve diyabet diyetlerinde kullanılan yapay tatlandırıcılar, dikkatli kullanılması gereken katkı maddeleridir. Özellikle bulgur, mısır, yer fıstığı ve diğer yağlı tohumlarda üreyen küfler ve onların toksinleri kansere neden olabilmektedir. Bu besinlerin üretiminde neme ve sıcaklığa dikkat edilmelidir. Tahılların yıkanması, havalandırılması, güneşlendirilmesi bir dereceye kadar toksini azaltmaktadır. Kızartma, kavurma, tütsüleme gibi bazı pişirme yöntemleri kanser oluşumuna neden olabilmektedir. Özellikle protein içeriği yüksek besinlerin kızartılması veya tütsülenmesi kanserin öncüsü olan kimyasal bileşiklerin oluşumuna neden olur. Bu sebeple yiyeceklerimizi hazırlarken en sağlıklı pişirme yöntemleri olan haşlama, fırında pişirme veya ızgara tercih edilmelidir. Alkol ve sigara kanserin oluşumunda önemli iki etkendir. Bu ürünlerin kullanımları mümkün olduğunca azaltılmalıdır. Şişmanlık kanserin ortaya çıkmasını kolaylaştıran etkenlerden birisidir. Şişmanlık ile özellikle meme ve endometrial kanseri riski artmaktadır, var olan kolon, prostat, rektum, böbrek ve serviks kanser türleri daha hızlı gelişmektedir. Bu sebeple vücut ağırlığının korunması şarttır. Ayrıca diyetle fazla miktarda alınan hayvansal kaynaklı protein ve yağın da meme, uterus, kolon kanseri gibi bazı kanser türlerinin ortaya çıkmasında önemli bir etken olduğu bilinmektedir. Antioksidan vitaminler olarak bilinen A, C ve E vitaminlerinin yetersiz miktarlarda alınması, kanserin nedenlerinden birisidir. Çünkü bu vitaminler kansere neden olan bileşiklerin oluşumunu engelleyebilmektedir. Bunun yanında riboflavin, kolin, pantotenik asit, tiamin vitaminleri ile çinko, selenyum, nikel, iyot, molibden, demir ve magnezyum minerallerinin yeterli miktarlarda alınması kanserin önlenmesi için gereklidir. İnek sütünün kanseri engelleyici etkisi de son bilimsel çalışmalarla ortaya konmaktadır. Tüm bu bilgiler ışığında kanser riskini azaltmak için beslenmemizde dikkat etmemiz gereken noktaları şu şekilde özetleyebiliriz: 26 • İdeal vücut ağırlığınızı koruyunuz • Diyetinizle aldığınız hayvansal kaynaklı yağı ve proteini azaltınız. Et yemeklerini hazırlarken yağsız sığır, dana ve kuzu etini tercih edin ve görünür yağı temizleyin; tavuk ve hindiyi derisiz tüketin; az yağlı et ürünlerini kullanın; balık ve kabuklu deniz ürünlerini daha sık tüketiniz. • Yiyeceklerinizi hazırlarken kızartma, kavurma veya tütsüleme yerine ızgara, fırında pişirme veya haşlama gibi yöntemleri kullanınız. • Günde 5 porsiyon taze sebze ve meyve tüketiniz. Antioksidan vitamin ve minerallerin kaynağı olan ıspanak, karnabahar, lahana, brokoli, brüksel lahanası, havuç, domates, kırmızı-yeşil biber ve turunçgilleri bol miktarda tüketiniz. • Kuru baklagilleri ve yağlı tohumları daha sık tüketiniz. • Yemekleriniz hazırlarken sarımsak, soğan, arpacık soğanı, nane, maydanoz gibi besinleri eklemeyi ihmal etmeyin. • Süt ve süt ürünlerini satın alırken daha düşük yağlı ürünleri tercih ediniz; yoğurt tercihinizi probiyotik yoğurttan yana kullanırsanız kolon kanseri riskini azaltmış olursunuz (38). 2.4.1.1.9. İyonlaştırıcı Radyasyon Doğal ve insan yapımı kaynaklar elektromanyetik dalgalar şeklinde enerji ışıması üretmektedir. Bu dalgaların biyolojik sistemlerle etkileşimi hücresel düzeyde esas olarak anlaşılmaktadır Elektromanyetik dalgalar dalga boyları, frekansları veya enerjilerine göre nitelendirilir. Biyolojik sistemler üzerindeki etkilerini ise radyasyonun yoğunluğu, her bir foton içindeki enerji ve maruz kalan doku tarafından soğurulan enerji miktarı belirler. İyonlaştırıcı radyasyona maruz kalmak kaçınılmazdır (39). İnsanlar hem X ısınlarına hem de gama ısınlarına doğal kaynaklardan (kozmik radyasyon ve taşta ve toprakta bulunan radyoaktivite dahil) ve tipik olarak, daha düşük oranda da olsa insan yapımı kaynaklardan maruz kalırlar. 27 Şekil 2. Elektromanyetik alanların spektrumu ve günlük yaşamda kullanımları . Genel toplumun bir üyesinin ortalama olarak, maruz kalacağı radyasyona en büyük katkı tıbbi X-ısınlarından ve radyofarmasötiklerin kullanımından, silah testlerinin neden olduğu düşük dozlardaki serpintilerden, nükleer kazalardan (Çernobil’deki gibi) ve nükleer tesislerden kazara ve rutin olarak salınan radyasyondan kaynaklanmaktadır. Tıbbi olarak maruz kalma hem hastalıkların ve yaralanmaların teşhisinde (örneğin radyografi) hem de kanser ve diğer bazı benign hastalıkların tedavisinde (örneğin radyoterapi) gerçekleşmektedir. İyonlaştırıcı radyasyona mesleki olarak maruz kalınması nükleer sanayi ve tıp da dahil olmak üzere pek çok meslekte görülmektedir. Havayolları pilotları ve mürettebatı kozmik radyasyona maruz kalırlar. Risk tahminleri (2006 yılına kadar) Çernobil’in Avrupa’da yaklaşık 1000 kanser vakası ve 4000 diğer kanser vakalarına neden olabileceğini göstermektedir ki bu sayı kazadan bu yana görülen tüm kanser vakalarının %0.01’ini temsil etmektedir. Modeller kazanın neden olduğu radyasyon nedeniyle 2065 yılına kadar 16.000 tiroid kanseri vakasının (%95 CI 3400-72.000) ve 25.000 başka kanser vakasının (%95 CI 11.000-59.000) beklenebileceği tahmininde bulunurken birkaç yüz milyon kanser vakası da diğer nedenlerden beklenmektedir (40, 41). 2.4.1.1.9.1. Kanser Nedeni İyonlaştırıcı radyasyon, üzerinde en yoğun çalışılan karsinojenlerden biridir. Radyasyonla bağlantılı sağlık etkileri konusundaki bilgiler Hiroşima ve Nagasaki’deki atom bombalarından kurtulan insanlar, terapötik amaçlarla, mesleki olarak ya da kazalar 28 sonucu radyasyona maruz kalanlar dahil, yüz binlerce kişi üzerinde yapılan epidemiyolojik çalışmalardan gelmektedir. Bu veriler; dozdaki ve maruz kalma örüntülerindeki değişiklikleri hesaba katarak ve hücresel ve moleküler son noktalar referans alınarak, farklı türlerdeki radyasyonun etkilerini değerlendirmek üzere hayvanlar üzerinde gerçekleştirilen büyük ölçekli deneylerden elde edilen bulgularla tamamlanmaktadır. Bu tür deneyler radyasyonun yarattığı hasar, hasarın onarımı ve karsinogenesis mekanizmalarının özelliklerini tanımlamak üzere tasarlanmaktadır. Hiroşima ve Nagasaki’de atom bombalarından hayatta kalanlar en çok gama ışınlarına maruz kalmışlardır. Bu insanlar arasında lösemi, meme kanseri, tiroid kanseri ve diğer birçok malignite riskinde doza bağlı artışlar gözlenmiştir. Aynı maligniteler için X-ışını ve gama ışınları ile tedavi görmüş kanser hastaları arasında da frekans artışı gözlenmiştir. X-ışınlarına veya gama ışınlarına maruz kalma sonrasında kanser riski seviyesi, radyasyon dozuna ek olarak birkaç faktöre göre değişmektedir. Bu faktörler arasında maruziyetin meydana geldiği yaş, radyasyonun alındığı sürenin uzunluğu ve maruz kalan kişinin cinsiyeti de yer almaktadır. Yüksek dozda radyasyona maruz kalma lösemi riskini beş kattan fazla artırmaktadır. Çocukluk döneminde radyasyon alınması sonrasında tiroid kanserinde çok daha yüksek rölatif risk bildirilmiştir (42, 43). İnsanlar için karsinojenik olan çeşitli radyasyon şekilleri ve kaynakları Tablo 4’te belirtilmiştir. 29 Tablo 4. İnsanlar için karsinojenik olan (IARC Grup 1) veya muhtemelen karsinojenik olan (IARC Grup 2) çeşitli radyasyon şekilleri ve kaynakları Ajan veya madde Kanser bölgesi/kanser IARC Grup 1: İnsanlar için karsinojenik X-ısınları ve gama radyasyonu Çesitli – tüm bölgeler Güneş radyasyonu Deri Radon-222 ve bozunma ürünleri Akciğer Radyum-224, -226, -228 ve bozunma ürünleri Kemik Toryum-232 bozunma ürünleri Tiroid Radyoiyotlar (iyot-131 dahil) Akciğer, karaciğer, kemik Fosfor-32 Lösemi Nötronlar Çeşitli Alfa (a) parçacık yayan radyonüklidler Çeşitli Beta (b) parçacık yayan radyonüklidler Çeşitli IARC Group 2A: İnsanlar için olası karsinojenik Ultraviyole lambaları ve sezlong kullanımı Cilt Ultraviyole radyasyon Cilt 2.4.1.1.10. Güneş ışığı ve ultraviyole radyasyon Güneş ışığına maruz kalınmasının kutanöz melanom (CM), bazal cilt kanseri (BCC) ve skuamoz cilt kanserinin (SCC) başlıca sebebi olduğu gösterilmiştir ve 1992 yılından bu yana güneş radyasyonu IARC tarafından 1.Grup karsinojenik madde olarak sınıflandırılmaktadır (44). Dünya yüzeyinde alınan toplam güneş radyasyonunun yaklaşık %5’i ultraviyole aralığı içindedir ve pek çok kişi için güneş ultraviyole radyasyonuna (UVR) maruziyetin başlıca kaynağıdır. 30 Bu radyasyon aynı zamanda insanlarda CM’ nin başlıca çevresel sebebi sayılmaktadır. İnsan cildi için “güvenli doza” ilişkin verilebilecek bir tavsiye bugün mevcut değildir, yani cilt kanseri riski artısının olmayacağı bir UVR eşik dozu yoktur. Güneş ışığı ve UVR’nin oküler melanom oluşmasında da rol oynadığından şüphelenilmektedir fakat olası bir nedensel ilişki için daha fazla bulguya ihtiyaç vardır. Bir kişinin ultraviyole (UV) ışınlarına maruz kalma seviyesi, denizden yüksekliğe, yılın zamanına, günün zamanına, gökyüzündeki bulutlara ve hava kirliliği gibi diğer atmosferik unsurlara göre değişmektedir. 2.4.1.1.10.1. Güneş Işığı ve Diğer UVR Kaynaklarına Maruz Kalmanın Yarattığı Akut Etkiler Güneş ışığı ve diğer UVR kaynaklarına maruz kalmanın yarattığı en yaygın akut etkiler eritem (beyaz tenli kişilerde derinin kızarması) olarak ifade edilen, cilt seviyesinde enflamatuar süreçtir. UVR dozu arttıkça, ciltteki eritem daha sonra genellikle acı verici ve bazen de su kabarcıklarının oluştuğu güneş yanığına dönüşür. Bronz bir ten elde edilmesi bir diğer akut etkidir. Fakat pek inanışın aksine bronzluk, UVR’nin neden olduğu DNA hasarına karşı pek az koruma sağlamaktadır. Elde edilmiş bronz ten çoğunlukla UVR tarafından indükte DNA hasarının kendisi tarafından tetiklenir ve böylece bu hasara karşı bir koruma olmaktan çok karsinojenik cilt hasarının bir göstergesidir. UVR’nin zarar verici etkilerine karşı gerçek bir koruma sağlayan şey konstitütif pigmentasyondur ve daha güçlüdür. 2.4.1.1.10.2. Güneş Işığı ve UVR Nedeniyle Ciltte Karsinojenik Hasara Kişisel Duyarlılık Güneş ışığı ve UVR’nin karsinojenik etkilerine karşı duyarlılık yüksek oranda genetik olarak belirlenmektedir. En fazla duyarlı kişiler güneş altındayken genellikle yanan ve asla bronzlaşmayan soluk tenli kişilerdir. Kızıl saç ve yüzde, kollarda ve omuzlarda çok sayıda çil (veya Güneş lekeleri) de yüksek güneş hassasiyetinin göstergesi olan diğer özelliklerdir. Çil özellikleri “Kelt fenotipi” olarak adlandırılmaktadır ve MC1R geninin mutasyonları ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Bu gen melanositler yoluyla eumelaninin (kahverengi veya siyah ve foto-koruyucu) oluşmasını ve melanositlerin UVR indükte DNA hasarına direnme kapasitesini düzenler. MC1R geni yüksek derecede 31 polimorfiktir ve bu genin yaklaşık 80 mutasyonu tanımlanmıştır (45). Bu mutasyonlar UVR’nin neden olduğu cilt lezyonlarına duyarlılıkta çeşitli artışlarla sonuçlanan işlevsel bozukluklara sebep olabilir (46). Bu mutasyonlar aynı zamanda kırmızı ya da sarı olan ve cilt kanserinin ortaya çıkmasında da rolü olduğundan şüphelenilen feomelanin (eumelanin yerine) sentezine de yol açmaktadırlar (47). Açık tenli olan ancak güneş yanığına eğilimi düşük ve kolaylıkla bronzlaşan kişiler güneş ışığı ve UVR’ nin karsinojenik etkilerine karşı daha az duyarlıdırlar. Doğal olarak pigmentli ciltlere sahip kişiler (yani konstitütif pigmentasyon) güneş ışığı ve UVR ’nin karsinojenik etkilerine karşı daha düşük duyarlılığa sahiptirler. Sonuç olarak cilt kanseri koyu renk tenli toplumlarda daha nadir görülmektedir. Doğal pigmentli cilde sahip kişilerde görülen, nadir kutanöz melanom çıplak ayakla yürüme sonrasında cilt hasarının oluşması nedeniyle çoğunlukla ayak tabanlarında veya ayak tırnaklarının altında görülür. Kişisel duyarlılık kalıtsal veya sonradan yakalanılan hastalıklar veya tedavilerle büyük ölçüde artabilir. Örneğin DNA tamirinde nadir görülen kalıtsal olan bozuklukları (örneğin kseroderma pigmentosum) olan kişilerde kanser geliştirme oranı yüz kat daha fazladır. Afrikalı albino deneklerde çoklu SCC geliştirme riski yüksektir. Organ nakli için bağışıklık sistemini baskılayıcı terapi gören hastalarda da cilt kanseri gelişme riski yüksektir (37). 2.4.1.1.10.3. Güneş Işığı ve UVR’ye Karşı Duyarlılıkta Cinsiyet ve Anatomiyle İlgili Farklılıklar Kutanöz melanomun vücutta dağılımı konusunda belirgin cinsiyet farklılıkları mevcuttur. Erkeklerde çoğu kutanöz melanom (CM) gövde ve omuzlarda daha sonra da üst kolda ve yüzde görülürken kadınlarda kutanöz melanom genellikle alt kısımlarda ve sonra da vücudun üst bölümlerinde görülür (48). Çocuklukta güneş ışığına maruz kalmanın yetişkinlik döneminde CM oluşumu bakımından oldukça önemlidir. Aynı zamanda vücudun farklı bölümlerinin de yine cinsiyete göre değişiklik göstermesi güneş ışığına ve UVR’ ye karsı duyarlılığın farklı olmasındandır. 32 2.4.1.1.10.4. Güneşten Korunma Güneşten korunmanın başlıca hedefi, güneş ışığına ve diğer UVR kaynaklarına maruz kalmanın azaltılması ortak amacını güden metotlar yoluyla SCC, BCC ve kutanöz melanom insidansını azaltmaktır. Güneş ışığı veya UVR kaynaklarına maruz kalmaktan kaçınmak ve gölgeye yönelmek en basit güneşten korunma yöntemleridir. Güneş altındayken UVR’ye karşı uygulanan engellemeler şapka ve kıyafet giyilmesi ve güneş kremi kullanımıdır. Şapkalar geniş kenarlı olmalı böylece kafa derisi, yüz, kulaklar ve boyun korunmuş olmalıdır. Kaba kumaşlar UVR’nin deriye iletilmesine karşı koyan en etkili bariyerlerdir. Koyu renkler açık renklere kıyasla daha fazla koruyucudur ve ıslak kumaşlar da kuru olanlardan daha az koruyucudur. Bazı kumaşlar ve giysiler güneşin verdiği hasarı önlemek amacıyla özel olarak tasarlanmışlardır ve UVR’nin zarar veren etkilerine aşırı duyarlılığı olan kişilere (örneğin kızıl saçlı kişiler, ışığa duyarlı hale getirme tedavisi gören hastalar) bu giysileri giymeleri tavsiye edilmektedir. Bir kumasın UVR’yi engelleme yeteneğine ultraviyole koruma faktörü (UPF) adı verilmektedir fakat bu faktörün ölçümüne ilişkin uluslararası bir standart mevcut değildir. Güneş kremlerinin güneş koruma faktörü (SPF) kalın bir tabaka güneş koruma kreminin güneşin neden olduğu cildin eritemal reaksiyonun ortaya çıkmasını geciktirme yeteneği konusunda uluslararası standartlara sahip bir tahmin sağlamaktadır (49). 2.4.1.1.11. Elektromanyetik Radyasyon On yıllardır insanlığa yönelik bir maruziyet kaynağı olmasına rağmen, elektromanyetik alanlar (EMF), son yıllarda kaynak sayısı ve çeşitliliği bakımından, özellikle de aşırı düşük frekans ve radyo frekansı alanları bakımından, eşi görülmemiş bir artış kaydetmiştir (50). Bu tür kaynaklar arasında elektrikle çalışan tüm aletler, televizyon, radyo, bilgisayarlar, mobil telefonlar, mikrodalga fırınlar, büyük mağazalarda hırsızlık önleme kapıları, radarlar ve sanayi, tıp ve ticarette kullanılan ekipmanlar yer almaktadır. Statik alanlar ve aşırı düşük frekans alanları doğal olarak meydana gelmektedir ve aynı zamanda elektrik gücünün üretimi ve iletilmesi sonucu ve çok çeşitli sanayi cihazlarının ve genellikle alan şiddeti daha büyük olan ev aletlerinin kullanılması yoluyla ortaya çıkmaktadır. Aşırı düşük frekans alanlarına maruz kalma elektriğin üretilmesi, iletilmesi ve kullanımı için öncelikle insan yapımı kaynaklardan gelmektedir. Örneğin mesleki maruziyet elektrik 33 ve elektronik sanayinde, kaynak yapımında ve elektrikli motorların kullanımında ve tamirinde meydana gelmektedir. Aşırı düşük frekans alanlarına çevresel maruziyet ise elektrik iletim hatlarına yakın olunması ve elektrikli aletler kullanımı yoluyla yerleşimle ilgili ortamlarda meydana gelmektedir. Pek çok çevresel kaynak için maruziyet seviyeleri tipik olarak düşüktür (Tablo 5) (51). Tablo 5. Radyo frekansı kapsama alanı: aygıt ya da servisin sınıfı ve türü Frekans Sınıf Aygıt veya hizmet türü 30 - 300 kHz LF (düsük) LF yayını ve uzun menzilli radyo 300 - 3,000 kHz MF (orta) AM radyo, radyo navigasyon, gemiden kıyıya 3 - 30 MHz HF (yüksek) CB radyo, amatörler, HF radyo haberleşme ve yayıncılık 30 - 300 MHz VHF (çok yüksek) FM radyo, VHF TV, acil durum hizmetleri 300 - 3,000 MHz UHF (ultra yüksek) UHF TV, çağrı bırakma, mobil telefonlar, amatör radyolar 3 - 30 GHz SHF (süper yüksek) Mikrodalgalar, uydu haberleşme, radar, noktadan noktaya mikrodalga haberleşme 30 - 300 GHz EHF (aşırı yüksek) Radar, radyoastronomi, kısa-link mikrodalga haberleşme Radyo frekans radyasyona maruz kalınması çeşitli yollarla olabilmektedir. Radyo frekansının başlıca doğal kaynağı güneştir. Fakat insan yapımı kaynaklar başlıca maruz kalma kaynaklarıdır (50). Radyo frekans alanları ticari radyo ve televizyon yayınlarının sonucu olarak ve telekomünikasyon tesislerinden gelmektedir. Evde radyo frekans alanları ise mikro dalga fırınlar ve hırsız alarmlarınca üretilmektedir. Fakat mobil telefonlar da genel halk için en büyük radyo frekansa maruz kalma kaynağıdır. 34 2.4.1.1.11.1. Kanser Nedeni Birkaç uzman grup yakın zaman önce aşırı düşük frekans alanlarının karsinojenitesi hakkında bilimsel bulguları incelemiştir (52, 53). Çocukluk dönemi lösemileri konusunda yapılan epidemiyolojik çalışmalardan bazıları risk ve aşırı düşük frekans alanlarına maruz kalınması arasında olası bir ilişkiyi göstermektedir. Aşırı düşük frekanslara iş ortamında maruz kalınması sonrasında ortaya çıkan yetişkin kanserleri konusundaki çalışmalar belirgin değildir. Bu alanların hücrelerde mutasyonlara neden olabildiği konusunda çok az deneysel bulgu mevcuttur. Biyolojik etkileri ile ilgili (hayvanlarda kanser artışı dahil) sporadik bulgular rapor edilmiş olmasına rağmen mekanistik çalışmalar ve hayvanlar üzerinde yapılan deneyler tutarlı herhangi bir pozitif sonuç vermemektedir. IARC, çocukluk dönemi lösemisi konusundaki bulgulara dayanarak, aşırı düşük frekans alanlarını insanlarda kansere neden olma olasılığı mevcut bir unsur olarak sınıflandırmıştır (54). Radyo frekans alanlarının karsinojenitesi konusundaki bulgular daha az kesindir. İs ortamlarında yapılan birkaç epidemiyolojik çalışma lösemi veya beyin tümörlerinde olası bir risk artışı gösterirken diğer çalışmalar bir azalmaya işaret etmiştir. Bu çalışmalarda bazı kısıtlamalarla karşılaşılmaktadır. Deneysel bulgular da sınırlıdır fakat radyo frekans alanlarının DNA mutasyonuna neden olamayacağını düşündürmektedir. Bulguların çoğaltılamaması çıkarılabilecek sonuçları sınırlandırmaktadır. 2.4.1.1.12. Mesleki Maruziyet İş yerlerinde maruz kalınan ajanların kanser sebebi olduğu 200 yılı aşkın bir süredir bilinmektedir. Mesleki kanserler başlangıçta klinisyenlerce tespit edilmekteydi. Pott’un 1775 yılında baca temizleyicilerinde ortaya çıkardığı skrotal kanserden (55). iki yüzyıl sonra Creech ve Johnson’un vinil klorür işçilerinde tespit ettiği karaciğerin anjiyosarkomasına kadar (56), sıra dışı işlerde çalışan kişilerden mesleki maruziyetin kansere neden olduğu sonucuna varılacak yeterlikte bulgu elde edilmiştir. Bir klinisyen tarafından mesleki kanserin ilk kez tanımlandığı dönem 20. yüzyılın son çeyreğine kadar uzanmıştır. İş yerinde maruz kalınan ajanlarla ilgili olarak kanserin ortaya çıkışının epidemiyolojik resmi değerlendirmesinin yapıldığı dönem II. Dünya Savaşı sonrasına denk gelmektedir. 35 Mesleki kanser ve çevreye bağlı diğer kanserler konusundaki bilgiler 1950 ve 1960’larda hızla artmıştır. Çalışma yerlerindeki kanser tehlikeleri bu yüzyılın ilk on yılında önemli miktardaydı ve aşırı uç durumlarda, 2-naftilamin ve benzidin üretici gruplarının bazılarında olduğu gibi ağır biçimde maruz kalanların pek çoğunda kanser oluşumuna neden olmaktaydı. Kömür katranı dumanı ve asbest o kadar yaygındı ki, bu durum on binlerce cilt ve akciğer kanseri vakasına neden olmuştur. Bu maddelerin ortadan kaldırılması ile bu tehlikeler ve bunlara maruziyet ortadan kalkarken daha önceden maruz kalınmasının sonuçları hala devam etmektedir. Zengin kaynaklara sahip ülkelerde mesleki kanser yükü konusundaki tahminler %2-%5 mertebesindedir (57). Bugün insanlar için karsinojenik olduğu belirlenen ve çoğunlukla mesleki olarak maruz kalınan 29 kimyasal ajan, kimyasal ajan grubu ve karışımı vardır (Tablo 6). Asbest, benzen ve ağır metaller gibi bazı maddeler pek çok ülkede yaygın olarak kullanılırken, diğer maddelere duyulan ilgi geçmişte kalmıştır (örneğin hardal gazı ve 2naftilamin). İlave 38 mesleki madde de insanlar için olası karsinojenik olarak sınıflandırılmaktadır. Oldukça fazla sayıda önemli mesleki ajan insan için olası karsinojen olarak sınıflandırılmaktadır: örneğin asetalaldehit, karbon siyahı, kloroform, klorofenoksi herbisitler, DDT, diklorometan, cam pamuğu, poliklorofenoller ve stiren (37). 36 Tablo 6. Maruz kalmanın genellikle mesleki olduğu ve insanlar için karsinojenik olduğu belirlenen ajanlar, ajan grupları ve karışımlar Maruziyet 4-Aminobifenil Arsenik ve arsenik bilesikleri Asbest Benzen Benzidin Berilyum ve berilyum bilesikleri Bis(klorometil)eter 1,3-Bütadiyen Klorometil metil eter Kadmiyum ve kadmiyum bilesikleri. Krom [VI] bilesikleri Kömür katranı zifti Kömür katranları Etilen oksit Formaldehit Galyum arsenür Mineral yağlar, islem görmemiş Hardal gazı (kükürt hardalı) 2-Naftilamin Nikel bilesikleri Radon-222 ve bozunma ürünleri Sist yağları Silikon kristalin Kurumlar Sülfürik asit içeren güçlü inorganik asit buharları Asbest lifi içeren talk 2,3,7,8-Tetraklorodibenzo-pdiyoksin Vinil klorid Talaş Hedef Organ Mesane Akciğer, cilt Akciğer, plevra Mesane Akciğer Akciğer Ana Sanayi veya Kullanım Lastik Cam, metal, pestisit izolasyon, insaat Çözücü, yakıt Pigment Akciğer Hava –uzay, metal Kimyasal Plastik, lastik Kimyasal Akciğer Burun kavitesi, Akciğer Cilt, akciğer, mesane Cilt, Akciğer Uygulanamaz Nazofarinks Uygulanamaz Pigment, pil Metal kaplama, pigment insaat, elektrotlar Yakıt Kimyasal, sterilizasyon Plastik, tekstil Yarı iletkenler Cilt Farinks, akciğer Mesane Burun kavitesi, akciğer Yağlama Harp gazı Pigment Metal, alasım Akciğer Cilt Akciğer Cilt, akciğer Madencilik Yağlama, yakıt insaat, madencilik Pigment Larinks, akciğer Akciğer Kimyasal Kağıt , boya Uygulanamaz Karaciğer Burun kavitesi Kimyasal Plastik Kereste 37 2.5. KANSERDEN KORUNMA Yaşam biçimini değiştirmek kanser mortalitesini % 50 oranında azaltabilmektedir. Kanserlerin yaklaşık üçte ikisi sigara, kötü beslenme ve egzersiz yapmamaya bağlıdır. Bu nedenler önlenebilir ve değiştirilebilir faktörler olduğu için kanserde koruyuculuk önemlidir. Koruyuculuk alanında, kanserde ikincil koruma olan erken tanıdan çok kanserin oluşmasını engellemeye yönelik birincil korumaya öncelik verilmelidir. Tütün kullanımının önlenmesi, beslenmede risk faktörlerinden uzak durulması, fizik aktivitenin arttırılması gibi yaşam koşulları ve alışkanlıklara ilişkin değişiklikler birincil korumaya, yani hastalık oluşmadan önlem almaya yönelik örnekleridir. Mammografi, gaitada gizli kan, rektosigmoidoskopi taraması gibi yöntemler ise erken tanı yani ikincil korumaya yönelik yöntemlerdir. Birincil koruma ile kanser insidansı düşürülebilirken, ikincil koruma ile ancak erken tanı konarak, kansere yakalananlarda azalma olmadan, tanı alanların yaşam süreleri uzatılabilir. Bu konuda da bazı tartışmalar vardır, örneğin mamografinin hangi yaştan itibaren ve ne sıklıkta yapılmasının sağkalım üzerine ne kadar etkili olduğu hala kesinlik kazanmış değildir. Bu konuda yeni müdahale çalışmaları ve sistematik derlemelere gereksinim vardır. Dünya Kanser Araştırma Fonu ve Amerikan Kanser Araştırma Enstitüsünün 2007 de yayınladığı raporda, konunun uzmanları tarafından eldeki tüm yayınlar ve araştırmalar incelenerek, kanserden korunma ile ilgili önerilere yer verilmiştir. Sonuç olarak elimizdeki kanıt değeri yüksek olan araştırma bulgularına göre kesinleşen önerilen şunlardır: 1. Normal Beden Kütle İndeksi (BKİ) sınırları içinde olabildiğince ince olmak: Toplumun BKİ ortanca değeri 21-23 arasında olmalıdır. Bir toplumda yüksek kilolu ve obez olan kişiler 10 yıl içinde bu günkü düzeyinin altında olmalıdır. 2. Günlük yaşamın bir parçası olarak fiziksel aktivitede bulunmak: Her 10 yılda sedanter yaşamı olan toplum kesiminin yarıya inmesi hedeflenmelidir. 3. Enerjisi yüksek gıdaların tüketilmesini kısıtlamak, şekerli içeceklerden uzak durmak: İçine şeker eklenmiş içeceklerin toplumdaki tüketiminin her 10 yılda yarılanmasını hedeflemek. 4. Bitkisel kökenli yiyecekleri daha çok tüketmek: Toplumda, nişasta içermeyen sebze ve meyveler için ortalama günlük tüketimi en az 600 gr olmalıdır. 38 5. Kırmızı etin tüketimini azaltmak ve işlenmiş etlerden uzak durmak: Kırmızı et için ortalama haftalık tüketim 300 g dan fazla olmamalıdır, bunun çok az bir miktarı işlenmiş et olmalıdır. 6. Alkollü içecekleri azaltmak: Önerilen miktardan fazla tüketenlerin her 10 yılda üçte birinin azaltılması sağlanmalıdır. 7. Tuz tüketimini azaltmak, küflenmiş tahıl ve benzeri gıdalardan uzak durmak: Tüm gıdalardan alınacak günlük tuz tüketimi 5 g dan az olmalıdır. Her 10 yılda toplumda 6 g dan fazla tuz tüketenlerin yarıya inmesi hedeflenmelidir. Küflenmiş gıdalardaki aflatoksin maruziyeti en aza indirilmelidir. 8. Gerekli tüm besin maddelerini sadece yiyeceklerden elde etmek: Vitamin, mineral gibi maddelerin ilaçlardan elde edilmesini en aza indirilmesi hedeflenmelidir, besinlerden alınması sağlanmalıdır. 9. Annelerin anne sütü vermesini desteklemek: Annelerin çoğunluğunun, 6 ay boyunca sadece anne sütü vermesi sağlanmalıdır. 10. Kanseri yenenlerin kanserden korunma önerilerine uymasını sağlamak: Kanser tanısı almış ve yaşamını sürdüren kişilerin, özel olarak eğitilmiş personelden, beslenme konusunda destek almaları sağlanmalıdır (58-60). 2.6. KANSER TEDAVİSİ 2.6.1. Cerrahi Lokalize solid tümörlerin çoğunda tümörsüz sınır sağlanarak yapılan kesin cerrahi rezeksiyon seçilmiş tedavi şeklini oluşturur. Fakat malign tümörlerin çoğu tanı sırasında mikro metastazlar yapmış olduğu için cerrahi girişimin büyüklüğünü ve morbiditesini azaltmak için cerrahi girişim diğer tedavi yöntemleri ile birlikte kullanılmaktadır. Hücre sayısını azaltan ya da kitleyi küçülten cerrahi yaklaşımlar kendi başına iyileşme sağlamadığı halde, bazı kanser türlerinin tedavisinde, özellikle hücrelerin bölünme hızında artmaya neden olup, böylece onları kemoterapinin etkilerine çok daha duyarlı hale getirerek rol oynar. Bölgesel lenf gangliyon diseksiyonu uzak tümör rekürrensi olasılığı konusunda prognoz yönünden bilgi verir ve yardımcı tedavi uygulanmasında yol gösterici rol oynar. 39 Cerrahi girişimler aynı zamanda barsak ya da safra tıkanıklığı, kanama, perforasyon ve yaşamsal organa bası gibi kansere bağlı komplikasyonlardan kaynaklanan semptomların palyasyonunu sağlayabilir. Tam Tedavi Edici Küratif Cerrahi; tümörün köken aldığı dokular ve dokuları drene eden lenf nodüllerine sınırlı kaldığı durumlarda tam iyileşme sağlayabilmektedir. Cerrahi bölgesel bir tedavidir. Primer tümör ve doğrudan yayılımların geniş eksizyonu; mümkün olduğu durumlarda bölgesel lenf nodüllerinin çıkarılması olarak iki bölümden oluşur. Cerrahi doku örneklerinin mikroskobik incelemesi tümör yanında ne kadar normal görünümlü çevre dokunun çıkarılması gerektiği konusunda önemli ip uçları verir. Tümörün çevre doku ile birlikte geniş bir sınırla tamamen çıkarılması kür şansını arttırmaktadır. Kanser tedavisinde cerrahi, tam iyileştirmeye yönelik kısmen standardize cerrahi girişimler yanında diğer nedenlerle de kullanılabilir. Önleyici Preventif Cerrahi, tanısal cerrahi, insizyonel veya eksizyonel biyopsi, araştırıcı laparotomi, laparoskopi, iğne biyopsisi, cerrahi evrelendirme işlemleri, palyatif cerrahi, tümör yükünü azaltıcı redüktif cerrahi, tanısal hastalıkta cerrahi, ağrı cerrahisi gibi çeşitli cerrahi girişimler mevcuttur (61, 62). 2.6.2. Radyoterapi Radyasyon biyolojik etkisini hedef moleküllerden atılması yolu ile gösterir, bu olay iyonizasyon olarak adlandırılır. İyonizasyon radyasyon DNA ile doğrudan veya dolaylı olarak etkileşebilir, dolaylı şekilde serbest radikaller oluşur. Biyolojik sonuç hücresel üreme yeteneğinin kaybolmasıdır. Radyoterapi, x-ışınları veya gamma ışınlarında olduğu gibi elektromagnetik dalga şeklinde veya elektronlarla olduğu gibi partikül akımı şeklinde ulaşır. Radyoaktif izotoplar (örn.; cobalt-60) tarafından gamma ışınları şeklinde üretilen yüksek enerji (megavoltaj) demetleri veya çizgisel akseleratörler tarafından üretilen x-ışınları, tam yoğunluğa ulaşmadan önce büyük derinliklere penetre olabildikleri ve böylece deriyi toksik etkilerden korudukları için viseral tümörlerin tedavisinde idealdirler. Elektron ışın radyasyonu, enerji deride çökeldiği ve süratle dağılıp derin dokulara toksisitesi olmadığı için en çok yüzeyel tümörlerin tedavisinde yararlıdır. Tümör hücreleri heterojendir ve aynı tümör hücrelerinin radyasyona olan cevabı ve duyarlılığı farklılık gösterebilir. Normal doku töleransı tümör hücrelerine verilebilecek letal dozu sınırlamaktadır. Doz ile tümör kontrolü veya normal dokudaki 40 hasar ilişkisi iki sigmoid eğri ile gösterilebilir. İki eğri arasındaki uzaklık terapötik kazanç olarak adlandırılır. Normal doku hasarı erken veya geç olarak görülebilmektedir. Radyasyona karşı en duyarlı hücre fazı G2-M’dir, en dirençli faz ise S- fazıdır. G0 fazındaki hücreleri değerlendirmek ise daha güçtür. Radyasyon ve Cerrahi kombine tedavisinde toksisite minimalde tutulabilmektedir. Lenfatik ışınlama, tüm vücut ışınlanması, radyoizotoplar (Beta veya gamma ışınları yayan fosfor-32 ve iyot-131 gibi radyoaktif izotoplar), radyoaktif madde ile işaretlenmiş monoklonal ve poliklonal antikorlardan tümör tanı ve tedavisinde de yararlanılmaktadır. Ağır parçacıklarla radyasyon tedavisi konvensiyonel radyasyondan daha avantajlı olan parçacık demet tedavilerini de içerir. Normal dokular korunarak tümör bölgesine yüksek doz radyasyon verilebilmektedir, hücre öldürücü etkisi hücre siklusuna göre daha az farklılık gösterir. Oluşturduğu letal radyasyon hasarının onarımı daha zordur (61, 62). 2.6.3. Hormon Tedavisi Hormonal tedavinin tek başına ve antineoplastik ajanlar kadar etkili olduğu tümörler meme, prostat ve endometrium kanseridir. Bu yaklaşımlar, hormona duyarlı kanser hücresinde büyütücü etki (growth factor) gösteren hormonla hücrenin etkileşimini engeller ve sitostatik (hücrenin proliferasyonunu inhibe edici) etki oluşturur. Bu etki genellikle, hormonun ortamdan uzaklaştırılması ya da hücredeki hormon reseptörünün bloke edilmesi ile ortaya çıkar. Meme kanserinde östrojen, endometrium kanserinde progesteron, prostat kanserinde ise testosteron salgısını azaltan LHRH (Luteinizanhormon salgılatıcı hormon) analogları ve antiandrojenler kullanılmaktadır (63). Direnç gelişimi multifaktöriyeldir ve çok iyi bilinmemektedir. Bu mekanizmalar içinde en sık olarak reseptör düzeyinde değişiklikler ile daha az sıklıkta reseptör sonrası aşamadaki ve farmakolojik düzeydeki değişiklikler belirlenmiştir (64). 2.6.4. İmmünoterapi Kanser hastalarının immünolojik bazı yaklaşımlarla tedavi edilmesine Tümör İmmünoterapisi denir. Örneğin, hepatit B virusuna karşı geliştirilen aşı sayesinde HBV ile ilişkili olduğu bilinen karaciğer kanserinin insidansı azaltılabilir. Bu yaklaşım daha tümör gelişmeden koruyucu etki gösterebilir. 41 2.6.4.1. İmmün Effektör Mekanizmalarının Uyarılması - Nonspesifik İmmünostimülasyon: Bacille Calmette-Guerin (BCG): özellikle mesane kanseri ve melanomlarda lokal BCG tatbiki uygulanmaktadır. Elde edilen olumlu etki makrofaj ve NK (Natural Killer) hücreleri aktivasyonuna bağlıdır. - Düşük doz anti – CD3 antikorlar: T hücrelerinde poliklonal aktivasyon yaparak tümör büyümesini engelledikleri düşünülmüştür. Dozu çok iyi ayarlanmalıdır. Yüksek dozlarda allogreft rejeksiyonunu önlemek için immünosüpresor olarak kullanılır. - Tümör hücreleri ya da saflaştırılmış antijen ile immünizasyon: Burada amaç ölü yada ışınlanmış tümör hücrelerinin nonspesifik adjuvanlarla birlikte tümörlü kişiye verilerek kuvvetli bir immün yanıt sağlamaktır. İmmünizasyondan önce tümör kitlesinin azaltılması tedavideki etkinliği arttırır. - Sitokin tedavisi: İnterlökin 2, interferon alfa, interferon gama, hematopoietik büyüme faktörleri (Granülosit – makrofaj koloni sitümüle edici faktör ve granülosit koloni sitomüle edici faktör kemoteropi ya da otolog kemik iliği transplantasyonundan sonra nötropeni süresini kısaltmak için kullanılır) (63). 2.6.4.2. Adoptif Hücresel İmmünoterapi Vücut dışına alınmış ve kültüre edilmiş immün hücrelerin tümörlü bireye transferi anlamına gelir. Lenfokinle aktive olmuş killer hücre (LAK) terapisi tümör, infiltre edici lenfosit terapisi yapılır. 2.6.4.3. Monoklonal Antikor Tedavisi Bu antikorların başlıca antikora bağımlı hücresel sitotosisite yolu ile etkin olduğu düşünülmektedir. Kemik iliği tümör hücrelerinin in vitro antikor ve kompleman aracılıklı lizisi, antiidiotipik antikorlar, büyüme faktörlerinin reseptörlerine karşı antikorlar, bir onkogen ürünü için spesifik antikor, toksik moleküller, rayoizotoplar ve ilaçlara bağlanmış antitümör antikorlar, heterokonjugat (hibrit) antikorlar, antikor– hormon bileşikleri kullanılır (65). 42 2.6.5. Antineoplastik Kemoterapi ABD’de yılda 450.000’den fazla insan kanser nedeniyle ölmektedir. Kanserin en sık görüldüğü yerler, erkekte prostat bezi ve akciğer, kadında meme ve akciğer, her iki cinste kolorektal bölgedir. Son 25 yılda deri, meme, pankreas, mesane ve testis kanserleri insidanslarında yükselme görülürken, mide ve invaziv serviks kanserlerinde azalma olmuştur. Özgün kanser oranlarında çarpıcı coğrafik farklılıklar bulunur, örneğin Japonya’da gastrik ve hepatoselüler karsinomlara sık rastlanırken, meme ve kolon kanserleri göreceli olarak seyrektir. Bu farklılıklar çevresel farklılıkları yansıtıyor olabilir (62). 1900’lerin başlarında Paul Ehrlich “kemoterapi” terimini ortaya attı. A.B.D. Ulusal Kanser Enstitüsü ilaç deneylerinde L-1210 fare lösemisini 1955-75 yılları arasında, P388 fare lösemi türünü de 1975’ten sonra kullandı ve 40 yararlı antikanser ilaç geliştirildi. 1985’ten itibaren 1990’a kadar değişik kanser türlerine ait 60 hücre kültürü elde edildi. İn vitro olarak etkinliği saptanan ilaçlarda daha sonra klinik uygulamalara geçilmektedir. Faz I çalışmalarında ilacın maksimal tolore edilen dozu ve farmokinetiği araştırılır. Faz II’de ilacın antitümör etkinliği ve yan etkileri, Faz III’de standart tedavilerle karşılaştırmalı etkinliği araştırılır. Faz IV’te ise primer tedavilerle entegrasyon araştırılır. İlk sitotoksik ilaç olan Nitrogen Mustardın bulunması 2. Dünya Savaşı yıllarına rastlar. Nitrogen Mustard ile lenfomalı hastalarda ilk başarılı sonuçlar alınmıştır. Bu tarihten itibaren bazı alkilleyici ajanlar, Metotreksat gibi antimetabolitler, vinka alkaloidleri ve ilk tümör antibiyotiği olan aktinomisin-D geliştirilmiştir (63). Kanser, hücrelerinin kontrolsüz bir şekilde çoğalması, invazif nitelik kazanması ve metastaz yapması ile kendini gösteren öldürücü bir hastalıktır. Çoğalan hücrenin kaynağına, tipine ve oluştuğu organa göre kanserin çok çeşitli şekilleri vardır. Gelişmiş ülkelerin ölüm istatistiklerinde kalp-damar hastalıklarından sonra ikinci sıradaki ölüm nedenidir. Memeli hücrelerinin kontrolsüz ve aşırı ve istilacı bir şekilde patolojik proliferasyonuna bağlı olan malign neoplazmalarında kimyasal etkenler tarafından iyi edilebileceği olasılığından hareketle antineoplastik ilaçlar konusunda geniş araştırmalar yapılmıştır. Antineoplastik kemoterapinin ana ilkesi hastanın veya konakçının normal hücrelerine zarar vermeksizin tümör hücresinin büyümesini ve çoğalmasını durdurmak veya mümkünse onları yok etmektir. Antineoplastik ilaçların kanser hücrelerine karşı selektiflikleri azdır. Çünkü malign hücre ile normal insan hücresi arasında kalitatif 43 bakımdan fazla fark yoktur. Fark daha çok kantitatif yöndedir. Bu nedenle antineoplastik ilaçlar kanser hücrelerini yok ettikleri gibi, hızlı bir biçimde çoğalmakta olan normal hücreleri de (testisin jerminatif epiteli, barsak ve ağız mukoza epiteli, kemik iliğinin hematopoietik hücreleri, kıl folikülü hücreleri ve embriyo ve fötus hücreleri) yok edilebilirler. Bu duruma göre ilaçlar antikanser olmaktan çok antiproliferatiftir. Bazı antikanser ilaçların (alkilleyiciler, antimetabolitler ve glukokortikoidler) ilaçların immünosüpresif etkileri vardır. Bu ilaçlar neoplazmalar dışında kalan klinik durumlarda da organ transplantasyonu, otoimmün hastalıklar, bazı cilt hastalıkları gibi durumlarda tedavi için kullanılırlar. Antineoplastik ilaçların terapötik indeksleri düşüktür. Hastada etkin olan ilacın tümörün türüne ve tümöral hastalığın dönemine göre değişik olması ilaç seçimini ve uygulamasını yeterince deneyim sahibi uzmanlar tarafından yapılmasını gerektirir. Tedavi onkologlar tarafından sıkı bir gözetim ve izlem altında uygulanmalıdır. Bu ilaçların mutajenik, teratojenik ve karsinojenik etkileri de vardır (66). Malign hastalıkların tedavisinde cerrahi yöntemler, radyoterapi ve kemoterapi kullanılabilmektedir. Özellikle bunların kombine uygulamaları multimodal tedavi birçok malign hastalığın tedavisindeki başarıyı artırmaktadır. Kanser ilaçlarının geliştirilmesi ve klinik kullanıma sokulması zor, uzun ve masraflı çalışmaları içerir. Kanser ilacı olarak kullanılmaya aday madde insan denemelerinden önce in vitro ve in vivo modellerde denenmektedir. Biyokimyasal, farmakolojik ve toksikolojik testlerden geçirilen maddenin emin ve stabil şekilde üretiminden sonra klinik denemelere geçilmekte ve bu maddelerden olumlu sonuçlar elde edilebilen pek azı kanser ilacı olarak kullanıma sunulabilmektedir (67). 2.7. YENİ YAKLAŞIMLAR Meme kanseri, kadınlar arasında kanser nedenli ölümlerin başında yer almaktadır. Meme kanseri, semptomlarını göstermeden metastaz yapabilir. Özellikle, nonsteroidal anti-östrojen tedavide kullanılan tamoksifenin, meme kanser hastalarının yalnızca 1/3’ünde etkili olduğu açıklanmıştır. Bu gözlemler, meme kanserinin tedavisinde ve önlenmesinde yeni alternatif ajanların araştırılmasına ihtiyaç göstermektedir. Son zamanlarda, tüm dikkatler, Aspergillus fumigatus’ tan izole edilmiş fumagillin [Formül 1] gibi sekonder metabolitler üzerine yoğunlaşmıştır. Özellikle anjiyojenez başta olmak 44 üzere, fumagillin in vivo tümör büyümesi ve birçok kanser metastazında güçlü inhibitör etkiye sahip olduğu bilinmektedir. Bu konuda yapılan bir çalışmada fumagillinin sitotoksik, apoptotik ve anjiyojenik etkileri, MCF-7 insan meme kanseri hücreleri üzerinde araştırılmıştır. Fumagillinin konsantrasyon ve inkübasyon süresine bağımlı olarak, MCF-7 hücrelerinde önemli düzeyde sitotoksik, apoptotik ve antianjiojenik etki yaptığı belirlenmiştir. Bu nedenle fumagillinin, MCF-7 hücrelerinde moleküler antikanserojenik mekanizmaları, tekli ya da kemoterapötik ajanlarla kombine çalışılarak, meme kanseri tedavisi için yeni kemoterapötik ve kemopreventif ajanların gelişimine önemli katkı sağlayacağı belirtilmiştir (68). Formül 1 Epigenetik; genotipik değişikliklerden kaynaklanmayan gen ekspresyonundaki farklılıkları inceleyen bilim dalıdır (69,70). Bu olayın moleküler temeli karmaşık bir olaydır ve belli genlerin aktivasyonunun ne zaman ve nasıl olacağını belirler. Kanserde hastalığın erken teşhisi, prognozun tahmin edilmesi ve tedavi sürecinin belirlenmesi oldukça zahmetli ve zor bir süreçtir. Genetik mutasyonlar, polimorfizmler, DNA metilasyonu ve histon modifikasyonunu içeren epigenetik varyasyonlar farmakolojik olarak önemli olaylardır. Kanserin erken teşhisinde CpG adalarındaki DNA hipermetilasyonu kullanılabilecek bir biomarkerdır. Serum, tükrük, dışkı gibi materyallerde bazı genlerdeki DNA’nın hipermetile olması bu parametrenin etkin ve yaygın olarak kullanılabileceğini göstermektedir. Diğer taraftan bazı genlerin hipermetilasyonu ise kanser hakkında hiçbir bilgi vermemektedir. Dolayısı ile en anlamlı sonuç verecek olan genin metilasyonuna bakarak değerlendirme yapmak daha anlamlı olacaktır (71). 45 Epigenetik mekanizmalar hastalığın teşhisinde birer biomarker gibi kullanılabildiği gibi tedavi sürecinde de kullanılabilmektedir. Buna örnek, DNA metilasyonu ve histon modifikasyonu gibi epigenetik farklılıkların hedef alınarak kanser tedavisinde etkili bir strateji izlenebileceği gösterilebilir. DNA metilasyonunun kontrolü pek çok protein tarafından gerçekleşmektedir (72) Bu proteinlerin bir kısmı üzerinde yeni ilaçların geliştirilmesi için çalışılmaktadır. Bunlardan en bilineni “azasitidin” [Formül 2] ve “desitabin” [Formül 3] dir. Bu bileşikler günümüzde en fazla hematolojik kanser türlerinin tedavisinde kullanılmaktadır (73). Her iki bileşik, yapısal olarak sitozin nükleotidine benzemektedir ve DNA metil transferazların inhibisyonunu sağlamaktadır (74). Formül 2 Formül 3 Epigenetik mekanizmalardan ilham alınarak geliştirilmiş bir diğer tedavi aracı histon deasetilaz (HDAC) inhibitörleridir (75, 76). “Varinostat” [Formül 4] ve “Romidepsin” [Formül 5] gibi HDAC inhibitörleri antikanser etkisinden dolayı kanser tedavisinde kullanılan bileşiklerdir. Formül 4 Formül 5 46 Epigenetik mekanizmalar, kanser ve kansere yönelik biyomarkırların bulunması zor ve karmaşık bir süreçtir. Sağlıklı bir protein ürünü meydana gelinceye kadar replikasyon, transkripsiyon ve translasyon aşamalarını geçmekle beraber, bu aşamaların ne zaman, nerede, nasıl, ne kadar olacağının cevabı epigenetik içerisinde saklıdır. Bu sorulara verilecek tam bir cevapla ve buna yönelik oluşturulmuş bir biyomarkerla kanserin ve diğer hastalıkların teşhis, takip ve tedavisi mümkün olacaktır (77). Antikanserojen maddelerle ilgili yapılan bir çalışmada yeni bir kromen bileşik grubu [Formül 6] farklı kökenli insan kanser hücrelerine karşı antipoliferatif aktivitesi için sentezlenip, değerlendirilmiştir. Yapı aktivite ilişkisi benzen halkasında çeşitli sübsititüsyonlarla aydınlatılmış ve bu varyasyonlar bileşiğin etki gücünü bariz bir şekilde etkilediği görülmüştür. Test edilen 12 bileşikten çoğu agresif kanser hücrelerinin büyümesini inhibe etmiş ayrıca [Formül 6]’ya göre 3-NO2, 4-NO2 ve 4-CN bileşikleri kanser hücrelerindeki ilerlemeyi %90’dan fazla inhibe ederek mükemmel bir sitotoksik profil göstermiştir. Bileşiklerin etkisini gösteren diğer çalışmalara göre de bu üç bileşik G0/G1 hücre siklusunu ve apoptosisi durdurduğu göstermiştir (78). Formül 6 2.4.5-Trimetoksi kalkonlar ve analogları [Formül 7], β-asarondan türemiş olan asoroldehitden sentezlenmiş yeni bileşikleridir. MTT testi kullanılarak 3 insan tümör hücresine (MCF-7, SW-982 ve HeLa ) karşı test edilen bu yeni bileşenler test sonucuna göre fenil halkası A nın karbonil kısmına para konumunda elektron donor gruplarını içeren kalkonlar daha iyi yok edici olduğu bulunmuştur. Bu bileşikler antioksidan aktiviteleri için değerlendirildiğinde, DPPH testinde serbest radikalleri daha iyi yok ettiği gözlenmiştir. Sentezlenen bütün bileşikler fenil hidrazin testinde eritrositlerin hemolizini indüklenmesinde çok iyi bir sonuç sergilemiştir (79). 47 Formül 7 Antikanserojan etkiye sahip indol türevleriyle ilgili birçok çalışma bulunmaktadır. İndol türevleriyle ilgili yapılan bir çalışmada [formül 8] de gösterilen aktif bileşiklerin Bcl-2 (B Hücreli Lenfoma-2) insan kanser hücrelerinde alt-mikromolar IC50 değerleri incelenmiştir. R grubu yerinde NO2 grubu bulunan türevlerinin moleküler modelleme ve ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) çalışmaları anti-apoptotic Bcl-2 yi anti kanser aktiviteyi destekleyen bir aday molekülü olduğunu göstermiştir (80). Formül 8 Bronat esterleriyle ilgili yapılan bir çalışmada hematolojik tabanlı ve sağlam tümör hücre zarlarını panel üzerinde antiproliferatif etkilerinin değerlendirilmesi sonucu nontümöral insan fibroblastlarını inhibe etmeden lösemi, Burkitt lenfoma, serviks, kolon ve over kanser hücrelerinin büyümesini inhibe eden üç aktif oleanolik vinil boronat esteri tespit edilmiştir [Formül 9-11]. Sonuçlar oleanolik asit kombine çekirdeğine amid bağı varlığında bor eklenmesiyle bu tür tümör hücreleri üzerinde apoptosis indüksiyonu ve proteozomal aktivitesinin inhibe edilmesi gibi arzu edilen biyolojik etkilerinin olması antikanser ilaçların daha da geliştirilebileceğini göstermiştir (81). 48 Formül 9 Formül 10 Formül 11 Hoplardan (Humulus lupulus L.) elde edilen β-asidler, lupulon diye sınıflandırılan polifenollerdir. Lupulonlarla ilgili yapılan bir çalışmada lupulon 1’in antikanser aktivitesi araştırılmıştır. Bunu başarmak içinde sentezlenmiş doğal ve doğal olmayan lupulon türevleri kullanılmıştır ve meme kanser hücrelerini MFC-7 ve MDA-MB-231’e karşı antikanser aktivitesi değerlendirilmiştir. Elde elden sonuçlarda yeni doğal olmayan lupulon türevleri [Formül 12] MDA-MB-231 (Meme Kanser Hücresi) hücre zarlarında 72 saatte lupulon 1 daha toksik olduğunu göstermiştir. Yapılan araştırmalarda yeni lupulon türevleri apopsitosiz ile kanser hücrelerini öldürmesiyle oldukça iyi olduğunu doğrulamış ancak bunu zamana bağlı olarak yaptığı gözlenmiştir. Bu sonuç, MDA-MB231 kanser hücreleri diğer dokulara bulaşma eğilimi gösterir buda kemoterapotik ajanlara duyarsız olduğu bir metastaz oluşturma eğilimi olduğundan MDA-MB-231 kanser hücrelerine karşı geliştirilen lupulon türevlerinin önemini bir kat daha arttırmıştır (82). 49 Formül 12 Sarcofin, yumuşak kırmızı deniz mercanı Sarcofiton glaucumdan izole edilen biyoaktif bir serpenoid diterpendir. Sarcofinden önceki semisentetik uygulamaların antikanser aktiviteleri azalmış ya da yok olmuştur. Sarcofin ve analogları meme ve prostat kanserlerinin migrasyonunu engellediği görülmüştür. Bu sonuç, etkinin arttırılması için ileri semisentetik optimizasyon çalışmalarını hızlandırmış ve ilk yapı aktivite ilişkisi oluşturulmuştur. 8 yeni ve 5 tane ticari olarak bilinen semisentetik analog üretilmiştir. Bu bileşikler prostat ve meme metastatik kanser hücrelerinde PC-3 ve MDA-MB-231 in büyümesini, poliferasyonunu, yayılmasını engelleme açısından değerlendirilmiştir. Sonuç olarak birçok analoğun ileri yayılmayı önleyici aktivitesi bulunmuştur (83). Yapılan bir çalışmada sübstitüe pirazol türevleri sentezlenmiştir. Bu bileşiklerin 1,0 µM ilk tek dozları 60 kanser hücresine karşı denenmesi sonucu klor ve metil taşıyan türevlerinin aktif olduğu tespit edilmiştir. İkinci asamada bu bileşiklerden aktif olanların sitostatik aktivite tespit edilmeye çalışılmıştır. Bu aşamada melanoma, lösemi ve akciğer, kolon, beyin, meme, yumurtalık, böbrek ve prostat kanserleri gibi çeşitli kanser hücreleri bu bileşiklerin farklı 5 konsantrasyonunda değerlendirilmiştir. Kanser hücreleri 48 saat boyunca bu bileşiklere maruz bırakılarak ve hücre büyümeleri değerlendirilmiştir. Bu değerlendirmeler sonucuda klor taşıyan bileşiğin [Formül 13] 60 insan tümör hücresine karsı düşük konsantrasyonlarda bile etkili olduğu gözlenmiştir. Benzer bir şekilde, metil taşıyan bileşiğinde 32 farklı insan tümör hücresine karşı ilginç bir aktivite gösterdiği tespit edilmiştir. Sonuç olarak her iki bileşiğinde antikanser ajan olarak gelecek çalışmalarda kullanılabilecekleri kanıtlanmıştır (84). 50 Formül 13 Seçici antitümör ajanlarını ve etkisini geliştirmek için yeni bir seri olan 1,4-disubstitüe fitalazin türevleri [Formül 14] dizayn edilip sentezlenmiştir. Oluşturulan bileşikler in vitro olarak A549 (Akciğer Kanser Hücresi), HT-29 (İnsan Kolon Kanser Hücresi) ve MDA-MB-231 hücre hatlarına karşı sitotoksik aktiviteleri gözlenmiştir. Bunların arasında 7 bileşen farmakolojik testlerde beklenen aralık olan nM aralındaki IC50 değerleriyle MDA-MB-231 hücrelerine karşı bir seçicilik göstermiştir. Ayrıca fitalazin yapısına 4. pozisyonda piridinil grubunun girişi bu bileşenlerin antitümör aktivitelerini arttırmada önemli bir rol oynamıştır (85). Formül 14 Sentezlenen yeni substitute kinazolin türevleri ve antitümör ajanların biyolojik değerlendirilmesi Ulusal kanser enstitüsü' nün (NCI) hastalık odaklı antitümör tarama protokolü kullanılarak incelenmiştir. Geniş spektrumlu kinazolin türevi antitümör bileşiklerinin [formül 15] ve [formül 16] farklı tümör alt panellerine ait sayısız hücre duvarlarına etkisi görülmektedir. Bu türevler, bu çalışmanın en aktif üyeleridir. Bu çalışmada elde edilen bu iki kinazolin analogları gelecekte daha güçlü antitümör ajanı elde etmek için şablon olarak kabul edilebilir özelliktedir (86). 51 Formül 15 Formül 16 Diğer bir çalışmada dihidropiridin tiyoglikosid ve dehidrojenasyon formları sentezlenmiştir [Formül 17]. Sentezlenen bileşiklerin antitümör aktiviteleri iki farklı insan kanser hücresi üzerinde değerlendirilmiş, uygulanan bazı testlere göre bileşiklerin insan hücresinde yüksek inhibisyona neden olduğu görülmüştür. Bu çalışmada elde edilen bileşiklerin spektroskopik verileri ile antitümör aktiviteleri olduğu belirlenmiştir (87). Formül 17 Günlük hayatta, çok sayıda karsinojenik kimyasallarla ve diğer karsinojenik uyaranlarla (UV ışınları, X ışınları, virüsler, asbest v.b.) sıkça karşılaşılmaktadır. Buna karşın normal diyetle, çok sayıda antimutajenik ve antikarsinojenik özelliklere sahip maddeler alınmaktadır. Bunlardan baharat olarak kullanılan curcuminin [Formül 18], laboratuvar hayvanları üzerinde yapılan çalışmalarda karsinogenezde inhibitör rolü oynadığı gösterilmiştir (88). Yapılan epidemiyolojik çalışmalarda, Doğu Hindistan’da adenomların ve kanserlerin insidansının düşük olduğu saptanmıştır. Bunun, bu bölgede curcumin gibi doğal antioksidanların yüksek oranda kullanılmasına bağlı olduğu düşünülmektedir (89, 90). Curcuminin farklı tümörler üzerinde çok çeşitli mekanizmalarla antikarsinojenik etki gösterdiği bildirilmiştir. Kanser hastaları üzerinde curcuminin etkisi ile ilgili yapılan pilot çalışmalarda, günlük 3,6 g doz uygulamalarının 52 güvenli olduğu ve gastrointestinal dokularda oksidatif DNA katılım ürünlerinin seviyelerini düşürdüğü bildirilmiştir (91). Curcuminin; B hücreli ve T hücreli lösemileri, kolon karsinomunu, epidermoid karsinomu, baş ve boyun skuamoz hücreli karsinomu ve mantle hücreli lenfomayı içeren kanserlerde, çeşitli tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir (92). İnsan meme kanserinin ksenograft modelinde yapılan bir çalışmada diyetle verilen curcumin tedavisinin, NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) ve COX-2 (Siklooksijenaz 2) ekspresyonunu baskılayarak meme kanserinin akciğer metastazları insidansını önemli ölçüde azalttığı öne sürülmüştür (93). Curcuminin, insan skuamöz hücreli akciğer karsinomu H520 hücrelerinin büyümesini inhibe etmede kullanılan kemoterapötik ajan vinorelbin ile sinerjik etki yaptığı gösterilmiştir. Tek başına verildiklerinde, vinorelbin H520 hücrelerinde %38 apoptoza neden olurken, curcuminin %23,7 apoptoza yol açtığı görülmüştür. Ancak kombine uygulandıklarında curcumin ile ön tedavi, vinorelbinin neden olduğu apoptozu %61,3 düzeyine çıkarmıştır. Bu bulgular, curcuminin in vitro olarak H520 hücrelerde vinorelbinin kemoterapötik etkinliğini artıran muhtemel etkili adjuvan bir kemoterapötik olduğunu göstermektedir (94). Formül 18 Curcuminin antikanser özelliklerini değerlendirmek için çok sayıda in vivo çalışmalar da yapılmıştır. Bu çalışmalarda kolon, duodenum, mide, özofagus ve oral karsinogenezde curcuminin doz bağımlı olarak kemopreventif etkiye sahip olduğu gösterilmiştir (95). Forbol esterlerinin DNA hasarına yol açan süperoksit radikal üretimi ile tümör oluşturduğu bilinmektedir. Forbol-12-miristat-13-asetat ile aktive edilmiş peritoneal makrofajlarda, süperoksit radikallerinin ortaya çıkmasında curcuminlerin inhibitör etkiye sahip oldukları gösterilmiştir. Ayrıca, curcuminin çok etkili sitotoksik bir ajan olarak, Erlich asit tümör modeli oluşturulmuş farelerde, tümör gelişimini anlamlı düzeyde inhibe ederek farelerin yaşam süresini artırdığı bildirilmiştir (96). Curcuminin, benzo(a)piren ve 7,12 dimetil benz(a)antrasen ile oluşturulan tümörleri de 53 gerilettiği gösterilmiştir (97-99). Huang ve ark. yapmış oldukları bir çalışmada, curcuminin yalnızca tümörlü fare yüzdesini azaltmadığı, aynı zamanda mide ve bağırsaktaki tümör büyüklüğünü de gerilettiğini bildirmişlerdir (100). Yine yapılan başka bir çalışmada, N-metil-N’-nitro-N-nitrosoguanidin ile sıçan midesinde gelişen kanseri curcuminin inhibe ettiği gösterilmiştir (101). Kuttan ve ark., curcuminin antikanser etkisini farelerde in vivo olarak Dalton’s lenfoma hücrelerinde çalışmışlar ve curcuminin tümörü azaltmada faydalı olduğunu bildirmişlerdir (102). Menon ve ark. ise farelerde akciğer metastazını curcuminin inhibe ettiğini bildirmişlerdir. Curcuminin 200 nmol/kg oral verilmesi ile akciğer tümör nodülleri sayısının %80 oranında azaltıldığı ve curcuminle tedavi edilen hayvanların yaşam süresinin %143,85 arttığı gözlenmiştir. Buna ilaveten, tedavi edilen hayvanlarda, edilmeyenlere göre akciğer kollajen ve hidroksipirolin seviyesi ile serum siyalik asit seviyesinin anlamlı olarak azaldığı bildirilmiştir (103). Bu gözlemleri genişletmek için, Dorai ve ark., curcuminin apoptoz baskılayıcı proteinleri değiştirmek ve büyüme faktör reseptör sinyal yolunu engellemek suretiyle, in vitro androjen-bağımlı ve bağımsız prostat kanser hücrelerinin proliferasyonunu azaltıp, apoptozisini artırdığını nude fare prostat kanser modelinde test etmişlerdir. Elde edilen sonuçlara göre, curcuminin hücre proliferasyon alanında belirgin bir azalmaya buna karşın apoptozda anlamlı olarak artışa neden olduğunu göstermiştir. Ayrıca, mikrodamar yoğunluğunda da anlamlı düzeyde azalma tespit edilmiştir. Çalışmada curcuminin, prostat kanser gelişimini inhibe ettiği, hormon dirençli durumda bu kanserin gelişimini önlemede güçlü bir terapötik antikanser ajan olduğu ileri sürülmüştür (104). Gemsitabin [Formül 19], programlı hücre oluşumunu tetikleyerek ve hücre büyümesini önleyerek antitümör aktivitesini ortaya çıkaran 299,66 kDa ağırlığında bir primidin analoğudur. Halen lokal ileri ve metastatik üroepitelyal kanser tedavisinde sisplatinle birlikte sistemik kemoterapi amacıyla kullanılmaktadır (105). Tek ajan olarak sistemik kullanımında cevap aralığı %27–38 arasında değişmektedir. İntrakaviter olarak 40 mg/ml konsantrasyonunda (2000mg/50ml) mesane içinde 2 saat kadar tutulduğunda minimal gecici sistemik emilime uğrayan güvenilir bir ajandır (106). Faz II çalışmalarda intrakaviter olarak kullanıldığında belirteç lezyon üzerinde antitümör etkiye sahip olduğu gösterilmiştir (107). Orta ve yüksek riskli 116 olguda 6 hafta boyunca haftalık bazda verilen intrakaviter gemsitabin ile orta risk grubunda %26 nüks oranı (21/81 54 nüks, 2 progresyon), yüksek risk grubunda %77 nüks (27/35 nüks, 5 progresyon) saptanmıştır. Ve bu rejimin düşük risk grubunda daha iyi sonuçlara sahip olduğu, yan etkilerin ise nispeten düşük olduğu vurgulanmıştır (108). Formül 19 Dosetaksel [Formül 20] ve Paklitaksel [Formül 21], intraselüler mikrotübüllerin oluşumunu inhibe ederek etki eden ve böylece M-fazda hücre ölümüne sebep olan ajanlardandır. Sistemik olarak verildiğinde metastatik ürotelyal mesane kanserinde (UEMK) antitümör aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir (109, 110). İnsan idrarında standart tedavi periyodu boyunca en azından aktif molekülün %85’i yıkılmadan kalabildiği gösterilmiş vurgulanmıştır (111). ve taksanların Taksanlar ile intrakaviter ilgili temel tedavide sorunlardan kullanılabileceği birisi sudaki çözünürlüğünün az olmasıdır. Bu sorunu çözmeye yönelik paklitakselin mukoadheziv nanoformülasyonu ile yapılan in vitro UEMK hücre kültürlerinde yapılan çalışmaların sonuçları hem dayanıklılık hem de kanser hücresine tutunma acısından ümit vericidir (112). Nano parçacıklı albümin bağlı nab-paklitaksel ile hem çözünürlük artırılmış hem de ilaç transportuna aracılık eden albümin reseptörleri vasıtasıyla tümör hücresine paklitakselin geçişi kolaylaştırılarak etkinliğin arttığı meme kanseri sistemik tedavisinde gösterilmiş ve bu endikasyonda FDA (Food & Drug Administration) onayı almıştır (113). BCG’ye dirençli Kas tutulumu negatifli (KTN) hastalarda nab-paklitaksel ile ilgili faz I çalışmalar başlamıştır. 55 Formül 20 Formül 21 Valrubisin [Formül 22], Topomeraz II’yi inhibe ederek ve DNA baz çiftlerine bağlanarak protein sentezini önleyen doksorubisinin semisentetik türevi antrasiklin grubu bir antibiyotiktir, 1997’de FDA tarafından kullanımı onaylanmıştır (106, 114). Yakın zamanlı bir çalışmada BCG yanıtsız karsinoma in situ (KİS) ya sahip 90 olguda valrubisin ile %21 komplet yanıt alındığı ve 10. yılda %10 hastalıksız yaşam varken progresyon nedeniyle %56 sistektomi uygulandığı bildirilmiştir (115). Formül 22 56 Apazikuon [Formül 23], DNA’yı alkilleyerek ve oksidoredüksiyon siklusu vasıtasıyla hücre ölümüne yol açan bir indolokuinon biyoredüktif alkilleyici ajandır (116). Genel nüks saptanmaksızın sağkalım oranı 2. Yılda %39 (18/46) bulunmuştur. Yan etki spektrumu kabul edilebilir ve kıyaslanabilir düzeydedir (117). Formül 23 Suramin [Formül 24] potent vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF) antagonisti olan polisülfonlu naftilüre olup, sistemik tedavide ciddi metabolik, hematolojik, renal ve norolojik toksik etki göstermesine rağmen negatif şarj yükü ve molekül büyüklüğü nedeniyle sistemik dolaşıma geçmediğinden intravezikal tedaviye uygundur (118, 119). Formül 24 Cis-Urokanik Asit (Cis-Uca), memelilerin derisinde doğal bir bileşik olarak bulunur, ultraviyole ışınlarına maruz kalma sonrası hücre sitozolune orta derecede asidik ekstraselüler sıvıdan protonların transportunu yapabilen protodinamik bir ilaç olarak davranır. Antikanser tedavide yeni bir kavram olan protodinamik tedavi intraselüler asidifikasyon ile kanser hücrelerinin proliferasyonun inhibisyonuna ve böylece apoptozisi uyararak hücre ölümüne neden olmasına dayanır (120). Dokuda tümör hücrelerinin çevresi hipoksik, anaerobik metabolizma ve asidik metabolitlerin salınımı 57 nedeniyle protodinamik tedavi kavramı icin ideal olup tümöre özgü terapotik tedavilerin geliştirilmesine olanak tanımaktadır (121). Cis-UCA lokal uygulamalarda düşük toksisite profiline sahip olduğu pek çok preklinik çalışmada gösterilmiştir ve bu nedenle ümit vadeden bir ajan olabilir gibi gözükmektedir (122). Keyhole-Limpet Hemosiyanin (KLH), Megathura cranulata yumuşakçasının oldukça antijenik, fizyolojik temel görevi hemoglobine benzer solunum pigmenti olup nonspesifik immun uyarıcı olarak UEMK intravezikal yolla kullanılmıştır (123, 124). İntrakaviter tedavide etkinliği kanıtlanmış bir ajandır. Ayrıca KLH’nin in vitro ortamda diğer kanser türlerinde (pankreas, meme, prostat) direkt olarak büyüme inhibisyonu yaptığı gösterilmiştir (124). Trisindolin [Formül 25], escherichia coli’deki rhodococus türevi oksijenaz geni olarak ifade edilen ve açığa indigo metabolitlerini veren kanser hücrelerine karşı sitotoksik aktivite gösteren bir maddedir. Bu metabolitler biyoaktivite güdümlü franksiyonlarının in vitro sitotoksik aktivitelerin kanser hücrelerinde gözlenmesinden sorumlu olan ajan olarak trisindolinin izolasyonunu sağlar. Yaygın bir antikanser ilacı olan etoposidin toksisitesini ilaçlara dayanıklı kanser hücrelerinde gözle görülebilir şekilde düşürür; trozindolinin parenteral ve ilaçlara dayanıklı kanser hücrelerinde sitotoksik etkisi ile benzerlik gösterdiği bulunmuştur (125). Formül 25 58 3.TARTIŞMA VE SONUÇ Kanser, hücrelerin kontrolsüz bir şekilde çoğalması, invazif nitelik kazanması ve metastaz yapması ile kendini gösteren ve halen gelişmiş ülkelerin ölüm istatistiklerinde kalp-damar hastalıklarından sonra ikinci sırada yer alan öldürücü bir hastalıktır. Tedavi edilmediği taktirde çoğalan bu hücreler diğer organlara yayılarak bulunduğu organların işlevini yerine getirmesine engel olabilmekte ve ölüme neden olmaktadır. Dünyada her yıl yaklaşık 10 milyon insan bu hastalığa yakalanmakta ve yaklaşık 7 milyon insan da bu hastalıktan ölmektedir. Ülkemizde ise 2008 yılı verilerine göre yılda yaklaşık 100 bin kişiden 200'üne (yaklaşık 140 bin) kanser tanısı konmuş, ve yaklaşık olarak 110 bin kişi de kanserden ölmüştür. Yüzden fazla kanser türü bulunmaktadır. Kanser görülme sıklığı ve oranları cinsiyete göre, bölgeden bölgeye, sosyo-ekonomik düzey, beslenme ve yaşam tarzı değişiklikleri gibi faktörlere bağlı olarak değişiklikler göstermektedir. Son yıllarda tedavi yöntemlerindeki gelişmelerle bu hastalıklara bağlı ölümler azalmakta veya tedavi ile hastalar daha uzun yaşamaktadır. Genel olarak bakıldığında erişkin kanser hastalarında sağkalım 1960’larda %39 iken bu oran 1990’larda %60’a ulaşmıştır. Sağkalım oranlarında görülen bu artış, kombin tedavi yaklaşımının bir sonucudur. Günümüzde kanser tedavisi cerrahi, kemoterapi ve radyoterapinin kombinasyonu şeklinde uygulanmaktadır. İlkinde amaç tümörlü doku veya organın uzaklaştırılması, son ikisinde ise kanser hücrelerinin öldürülmesidir. Antikanser ilaçların çoğu sitotoksik etkileri ile malign hücrelerin büyüme ve çoğalmalarını önlerler ve onların ölümüne yol açarlar. Radikal bir tedavi vücutta tek bir malign hücre kalmaksızın tüm hücrelerin yok edilmesi ile mümkündür. Ancak böyle bir durum az sayıdaki istisnalar dışında halen varolan ilaçlarla sağlanamamaktadır. Antineoplastik ilacın terapötik etkinliğini kısıtlayan önemli bir faktör, tümör hücrelerinin ilaca azalmış hassasiyeti, bir başka deyişle ilaca karşı direnç gelişimidir. Bu 59 durum bazı kanser türünde kendiliğinden olabildiği gibi (doğal veya primer rezistans), kemoterapiden sonra da gelişebilir (kazanılmış veya sekonder rezistans). Tüm kanser türlerinin tedavisi aynı oranda başarılı olamamaktadır. Bu nedenle bu hastalıktan korunma daha fazla önem kazanmaktadır. Kanserden korunma, oluşumunu engelleyecek veya azaltacak tedbirlerin alınması (birincil korunma) ve erken tanı ve tedavi ile etkilerinin en aza indirilmesi (ikincil korunma) şeklinde iki ana başlık altında değerlendirilebilir. Kontrol edilebilecek bazı çevresel ve yaşam tarzı ile ilgili faktörlerin düzenlenmesi bazı kanserlerin oluşumunu azaltabilir. Kanser oluşumunu önlemeye yönelik öneriler: - Tütün ürünlerinin kullanılmaması, - Alkol içiminin azaltılması / bırakılması, - Güneş ışığına maruziyetin azaltılması / önlenilmesi, - Erken yaşlardan itibaren uygun diyet alışkanlığının sağlanması, - Çevresel ve mesleki kanserojen maruziyetlerinin azaltılması. Kanser kemoterapisinin başarı yüzdesinin düşük olması onu tüm dünyada kardiyovasküler hastalıklardan sonra ikinci sırada gelen ölüm nedeni yapmaktadır. Kanser hastalarında bakteri ve mantar infeksiyonları %35, kanama ve infeksiyon bulguları %27, kanserin ilerlemesi %18 oranında ölüm ile sonuçlanmaktadır. Günümüzde kanserli hastaların tıbbi tedavisinde genel olarak ilaç tedavisi ve radyoterapi kullanılmaktadır. Amaç, hastanın normal hücrelerine zarar vermeksizin tam remisyon elde etmektir. Antineoplastik ilaçlar kanser hücrelerini yok ettikleri gibi hızlı bir biçimde çoğalmakta olan hücreleride; barsak ve ağız mukoza epiteli, kemik iliği hematopoietik hücreleri, kıl folikül hücreleri, testisin jerminatif hücreleri, embrio ve fötüs hücrelerini de yok edebilirler ve bu nedenle antineoplastik ilaçların toksik ve terapötik doz-yanıt eğrisi diktir ki bu tedavinin başarı yüzdesini etkileyen faktörlerden birisidir. Tümör biyolojisi veya tümör-ilaç etkileşmesi ile ilgili bilgiler, ilacın farmakokinetiği ve farmakolojisi, ilaca direnç gelişimi ve hasta ile ilgili bilinmesi gereken hastanın immun durumu, performansı, daha önce kemoterapi ve radyasyon uygulanıp uygulanmamış 60 olması, hastanın yaşı, cinsiyeti, ırkı, beslenme alışkanlıkları, karaciğer, böbrek fonksiyonları ve kansere eşlik eden diğer hastalıkların varlığının bilinmesi dolayısıyla kullanılan diğer ilaçları ile gelişebilecek olan ilaç-ilaç etkileşimlerinin öngörülebilmesi tedavinin etkinliğini ve güvenilirliğini arttırır. 61 4. KAYNAKLAR 1. Atıcı E, Tıp tarihinde kanser ve lösemi Türk Onkoloji Dergisi 2007; 22 (4): 197204. 2. Ölgen S, Bıçak I, Nebioğlu D. Angiogenesis ve Kanser Tedavisinde Yeni Yaklaşımlar. Ankara Ecz. Fak. Derg. 2002; 31(3): 193-214. 3. Birsen Tozkoparan, Aytaç SP. Kanser Kemoterapisinde Terapötik Hedef Olarak Glutatyon S-Transferazlar. Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Dergisi 2007; 27(2): 139-164. 4. Boyle P, Levin B. (Eds): World Cancer Report. IARC Press. Lyon 2008. 5. Kayaalp, S.O. "Kanser Kemoterapisinin Esasları ve Antineoplastik İlaçlar", Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, cilt1, 8.basım, Feryal Matbaacılık, Ankara, 1007-1072 (1998). 6. Sigerist HE. The historical development of the pathol- ogy and therapy of cancer. In: Marti-Ibanez F, editor. On the history of medicine. New York: MD Publications Inc; 1960. p. 59-65. 7. Yener N. Meme kanseri, Ankara Hastanesi Derg. 1973; 8(1): 5-13. 8. Bettmann O. 17th century surgeons operate for cancer, a pictorial history of medicine. Springfield: Thomas CC Publisher; 1956. p. 175. 9. Bainbridge WS. Cancer-yesterday, today and tomarrow. Med J Rec 1930; 17: 118. 10. Ünver SA. Türk tıb tarihinde kanser ve tedavisine dair. İst Tıp Fak Mecmuası 1938; 1(5): 673-8. 11. Baylav N. Fatih Sultan Mehmed devrinde (te’lif, terceme ve istinsah edilen) tıb eserleri ile ilaçlar. İstanbul: Türkiye Tıbbi Müstahzarat Lab Derneği Yayınları No: 1; 1953. p. 21-2. 12. Ulutin On. Hematoloji. In: Unat EK, editor. Dünya’da ve Türkiye’de 1850 yılından sonra tıp dallarındaki ilerlemelerin tarihi. İstanbul: Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Vakfı Yayınları No: 4; 1988. p. 191-7. 62 13. Merlo LM, Pepper JW, Reid BJ, ve çal. ark. Cancer as an evolutionary and ecological process. Nat Rev Cancer 2006; 6: 924-935. 14. Olivier M, Petitjean A, Marcel V, et al. Recent advances in p53 research: an interdisciplinary perspective. Cancer Gene The Advance online publications 19 September 2008. DOI: 10.1038/cgt. 2008. 69. 15. Nowell PC. The clonal evolution of tumor cell populations. Science 1976; 194: 2328. 16. Baselga J. Targeting tyrosine kinases in cancer: the second wave. Science 2006; 312: 1175-1178. 17. Herceg Z and Hainaut P. Genetic and epigenetic alterations as biomarkers for cancer detection, diagnosis and prognosis. Molecular Oncology 2007; 1: 26-41. 18. Cortez CC and Jones PA. Chromatin, cancer and drug therapies. Mutat Res. 2008 19. Hanahan D and Weinberg RA. The hallmarksof cancer. Cell 2000; 100: 57-70. 20. Springer V. And Hossfeld DK. Manual of clinical oncology. 5th ed. New York 1992; UICC. 21. Strensward J, Clark D. Palliative medicinea global perspective. In: Doyle D, Hanks G, Cherny N, Camlan K,editors. Oxford textbook of palliative medicine. 3rd ed. Oxford: Oxford University Press; 2004. p. 1119- 224. 22. Jemal A, Clegg LX, Ward E, Ries LA, Wu X, JamisonPM, et al. Annual report to the nation on the status of cancer, 1975-2001, with a special feature regarding survival. Caner 2004; 101(1): 3-27. 23. Robbins and Cotran’s Pathologic Basis of Disease, 7th Ed. 2004 24. National Research Council (U.S.). Risk assessment in he federal government: managing the process. Washington 1983. 25. National Research Council (U.S.). Science and judgement in risk assessment. Washington 1994. 26. Hill AB. The environment and disease: association or causation? Proc R Soc Med 1965; 58: 295-300. 27. IARC. Preamble to the IARC Monographs. Erisim adresi: http://monographs.iarc.fr Erisim tarihi: Ekim 12, 2008. 28. National Toxicology Program (2004). 11th Report on Carcinogens (RoC). Washington 2004. 63 29. Boyle P. and Levin B. (Eds): World Cancer Report, Etiology of Caner, Tobacco Smoking. IARC Press. Lyon 2008; 106-188. 30. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, Tobacco smoke ant involuntary smoking. International Agency for Research on Cancer Lyon, France 2004; 83. 31. U.S. Department of Health and Human Services (2006). He Health Consequences of Involuntary Exposure to Tobacco Smoke: A Report of the Surgeon General. Atlanta, GA: U.S. Department of Health ant Human Services, CDC, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health. 32. Exposure to secondhand smoke among students aged 13-15 years worldwide, 20002007 (2007). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 56: 497-500. 33. Kauppinen T, Toikkanen J, Pedersen D, et al. Occupational exposure to carcinogens in the European Union. Occup Environ Med 2000); 57: 10-18. 34. Ong MK and Glantz SA. Cardiovascular health ant economic effects of smoke-free workplaces. Am J Med 2004; 117: 32-38. 35. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, Smokeless tobacco and some tobacco-specific N-nitrosamines. Lyon, France 2007: 89. 36. Belinsky SA, Foley JF, White CM, et al. Dose-response relationship between O6methylguanine formation in Clara cells and induction of pulmonary neoplasia in the rat by 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone. Caner Res 1990; 50: 37723780. 37. Peter Boyle, B. L. Dünya Kanser Raporu. Lyon: Uluslararası Kanser Arastırmaları Kurumu (IARC), Fransa 2008. 38. Yıldız Ö, Demir G, Sağlıkta ve Hastalıkta Beslenme Sempozyum Dizisi, Kanser ve Beslenme, Kasım 2004: 45-57. 39. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans, Volume 75, Ionizing Radiation, Part 1: X- and Gamma-radiation ant Neutrons. Lyon, France 2000: International Agency for Research on Cancer. 40. Cardis E, Howe G, Ron E, et al. (2006). Cancer consequences of the Chernobyl accident: 20 years on. J Radiol Prot 26: 127-140. 64 41. Cardis E, Krewski D, Boniol M, et al. Estimates of the cancer burden in Europe from radioactive fallout from the Chernobyl accident. Int J Cancer 2006; 119: 1224-1235. 42. United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation. Sources and effects of Ionizing radiation: 2000 Report. Vienna 2000. 43. Health effects of radon and other internally deposited Alpha-emitters (BEIR IV Report). US National Academy of Sciences. Washington, DC 1998. 44. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, Volume 55, Solar and ultraviolet radiation. Lyon, Fransa 2008. 45. Gerstenblith MR, Goldstein AM, et al. Comprehensive evaluation of allele frequency differences of MC1R variants across populations. Hum Mutat 2007; 28: 495-505. 46. Raimondi S, Sera F, Gandini S, et al. MC1R variants, melanoma and red hair color phenotype: a meta-analysis. Int J Cancer 2008; 122: 2753-2760. 47. Rouzaud F, Kadekaro AL, Abdel-Malek ZA, et al. MC1R and the response of melanocytes to ultraviolet radiation. Mutat Res 2005; 571: 133-152. 48. Elwood JM and Gallagher RP. Body site distribution of cutaneous malignant melanoma inrelationship to patterns of sun exposure, Int J Caner 1998; 78: 276280. 49. Whiteman D and Green. Melanoma ant sunburn. Cancer Causes Control 1994; 5: 564-572. 50. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, Solar and ultraviolet radiation. Lyon, Fransa 1992: 55. 51. Rowland FS. Stratospheric ozone depletion. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2006; 361: 769-790. 52. US National Institute of Environmental Health Sciences. Electric & Magnetic Fields. http://www.niehs.nih.gov/health/topics/agents/emf/ sitesinden erişilebilir Erisim tarihi: 27 Ekim 2008. 53. Independent Expert Group on Mobile Phones (Great Britain), Stewart WD (2000). Mobile Phones ant Health. Didcot, Oxon: National Radiological Protection Board. 54. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans, nonionizing radiation, Part 1: static and extremely lowfrequency (ELF) electric and magnetic fields. International Agency for Research on Cancer. Lyon, France 2002; 80. 65 55. Pott P. Chirurgical observations relative to the cataract, the polypus of the nose, the cancer of the scrotum, the different kinds of ruptures, and the mortification of the toes and feet. London 1775: T.J. Carnegy. 56. Creech JL and Johnson MN. Angiosarcoma of liver in the manufacture of polyvinyl chloride. J Occup Med 1974; 16: 150-151. 57. Siemiatycki J, Richardson L, et al. Occupation. (Meslek) In: Schottenfeld D, Fraumeni JF, eds., Cancer epidemiology and prevention. New York: Oxford University Press 2006 322-354. 58. TÜİK 2009 Ölüm nedeni istatistikleri, Sayı: 10713, 06/09/2011. 59. Stewart B. W. And Kleihues P. (Eds): World Cancer Report. IARC Press. Lyon 2003. 60. World Cancer Research Fund, American Institute for Cancer Research, Food Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR, 2007. 61. Fırat D, Sarıalioğlu F, ve ark. Klinik Onkoloji. T.C. SB Kanser Savaş Dairesi Başkanlığı ile Türk Kanser Araştırma ve Savaş Kurumu Ortak Yayını, Başbakanlık Basımevi, Ankara 2007; 5: 90- 146. 62. Tuzcu M. Cecil Essentials of Medicine. Talat Matbaası. İstanbul 2000; 418-432. 63. İçli F. Kanser Tedavisinin Genel Prensipleri: Tıbbi Onkoloji Ed. 1997; 97-103. 64. Şenler F. Kemoterapi: Medikal Tedavi. 2003; 981-1005. 65. Aydıntuğ O. Tümör İmmünolojisi. Antıp A.Ş 1997; 183-201. 66. Kayaalp O. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji. Hacettepe Taş Kitabevi 2000;1(36): 376-407. 67. Pamir A. Kanser Kemoterapisi ve Sitotoksik İlaçlar: Tıbbi Onkoloji Ed. 1997; 105116. 68. Yaramış A, İnsan Meme Kanseri Mcf-7 Hücre Dizisinde Fumagillinin Antikanserojenik Etkilerinin Araştırılması, Yüksek Lisans Tezi, Anadolu Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü İleri Teknolojiler Anabilim Dalı 2006, 75. 69. Martin C, Zhang Y. Mechanisms of epigenetic inheritance. Curr Opin Cell Biol 2007; 19(3): 266-272. 70. Holliday R. Epigenetics: a historical overview. Epigenetics 2006; 1(2): 76-80. 71. Segre CV, Chiocca S. Regulating the regulators: The Post-Translational Code of Class I HDAC1 and HDAC2. J Biomed Biotech 2011; doi: 10.1155/2011/690848 66 72. Issa JP, Kantarjian HM. Targeting DNA methylation. Clin Cancer Res 2009; 15(12): 3938-3946. 73. Issa JP, Garcia-Manero G, Giles FJ, et al. Phase 1 study of lowdose prolonged exposure schedules of thehypomethylating agent 5-aza-2’-dexycytidine (decitabine) in hematopoietic malignancies. Blood 2004; 103(5): 1635-1640. 74. Jones PA, Taylor SM. Cellular differentiation, cytidine analogs and DNA metylation. Cell 1980; 20(1): 85-93. 75. Stimson L, Wood V, Khan O, Fotheringham S, La Thangue NB. HDAC inhibitörbased therapies ant haematological malignancy. Ann Oncol 2009; 20(8): 12931302. 76. Whittaker SJ, Demierre MF, Kim EJ, et al. Final Results from a multicenter, international, pivotal study of romidepsin in refractory cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol 2010; 28(29): 4485-4491. 77. İzmirli M. Epigenetik Mekanizmalar ve Kanser Tedavisnde Epigenetik Yaklasımlar. Van Tıp Dergisi 2013; 20 (1) 48-50. 78. Y.L.N. Murthy, Suhasini K, et al. Synthesis, structure activity relationship and mode of action of3-substitutedphenyl-1-(2,2,8,8-tetramethyl-3,4,9,10-tetrahydro2H,8H-pyrano [2,3-f]chromen-6-yl)-propenones as novel anticancer agents in human leukaemia HL-60 cells. European Journal of Medicinal Chemistry 2013; 62: 545-555 79. Suvarna Shenvi, Kumar K, et al. Synthesis, anticancer and antioxidant activities of 2,4,5-trimethoxy chalcones and analogues from asaronaldehyde: Structureeactivity. European Journal of Medicinal Chemistry 2013; 62: 435-442. 80. Rania Hamdy, Ziedan N, et al. Synthesis and evaluation of 3-(benzylthio)-5-(1Hindol-3-yl)-1,2,4-triazol-4-amines as Bcl-2 inhibitory anticancer agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2013; 23: 2391–2394. 81. Vânia M. Moreira, Salvador J. A, et al. Novel oleanolic vinyl boronates: Synthesis and antitumor activity. European Journal of Medicinal Chemistry 2013; 63: 46-56. 82. Elizabeth Tyrrell, Archer R, et al. The synthesis and anticancer effects of a range of natural and unnatural hop. Phytochemistry Letters 2012; 5: 144–149. 83. Hossam M. Hassan, Sallam A. A, et al. Semisynthetic analogues of the marine cembranoid sarcophine as prostate and breast cancer migration inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2011; 19: 4928–4934. 67 84. Braulio Insuasty, García A, et al. Efficient microwave-assisted synthesis and antitumor activity of novel. European Journal of Medicinal Chemistry 2011; 46: 2436-2440. 85. Shulan Zhang, ZhaoY, et al. Synthesis ant antitumor activities of novel 1,4- disubstituted. European Journal of Medicinal Chemistry 2010; 45: 3504-3510. 86. Nagwa M. Abdel Gawad, Georgey H. H. Synthesis and antitumor activity of some 2, 3-disubstituted quinazolin-4(3H)-ones and 4, 6- disubstituted- 1, 2, 3, 4tetrahydroquinazolin-2H-ones. European Journal of Medicinal Chemistry 2010; 45: 6058-6067. 87. Hebat-Allah S. Abbas, Wael A, et al. Synthesis and antitumor activity of new dihydropyridine thioglycosides and their corresponding dehydrogenated forms. European Journal of Medicinal Chemistry 2010; 45: 973–982. 88. Limtrakul P, Lipigorngoson S, Namwong O, Apisariyakul A, Dunn FW. Inhibitory effect of dietary curcuminon skin carcinogenesis in mice. Cancer Lett 1997; 116: 197-203. 89. Anto RJ, Mukhopadhyay A, Denning K, Aggarwal BB. Curcumin (diferuloylmethane) induces apoptosis through activation of caspase-8, BID cleavage and cytochrome c release: its suppression by ectopic expression of Bcl-2 and Bcl-xl. Carcinogenesis 2002; 23: 143-50. 90. Mohandas KM, Desai DC. Epidemiology of digestive tract cancers in India. V. Large and small bowel. Indian J Gastroenterol 1999; 18: 118-21. 91. Garcea G, Berry DP, Jones DJ, et al. Consumption of the putative chemopreventive agent curcumin by cancer patients: assessment of curcumin levels in the colorectum and their pharmacodynamic consequences. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 120-5. 92. Akpolat M, Tarladaçalışır Y. T, ve ark. Kanser Tedavisinde Curcuminin yeri. Yeni Tıp Dergisi; 27: 142-147. 93. Aggarwal BB, Shishodia S, Takada Y, et al. Curcumin suppresses the paclitaxelinduced nuclear factor-kappaB pathway in breast cancer cells and inhibits lung metastasis of human breast cancer in nude mice. Clin Cancer Res 2005; 11: 7490-8. 94. Sen S, Sharma H, Singh N. Curcumin enhances Vinorelbine mediated apoptosis in NSCLC cells by the mitochondrial pathway. Biochem Biophys Res Commun 2005; 331: 1245-52. 68 95. Maheshwari RK, Singh AK, Gaddipati J, Srimal RC. Multiple biological activities of curcumin: a short review. Life Sci 2006; 78: 2081-7. 96. Ruby AJ, Kuttan G, Babu KD, Rajasekharan KN, Kuttan R. Anti-tumour and antioxidant activity of natural curcuminoids. Cancer Lett 1995; 94: 79-83. 97. Singh SV, Hu X, Srivastava SK, et al. Mechanism of inhibition of benzo[a]pyreneinduced forestomach cancer in mice by dietary curcumin. Carcinogenesis 1998; 19: 1357-60. 98. Deshpande SS, Ingle AD, Maru GB. Inhibitory effects of curcumin-free aqueous turmeric extract on benzo[a]pyrene-induced forestomach papillomas in mice. Cancer Lett 1997; 118: 79-85. 99. Azuine MA, Bhide SV. Chemopreventive effect of turmeric against stomach and skin tumors induced by chemical carcinogens in Swiss mice. Nutr Cancer 1992; 17: 77-83. 100. Huang MT, Lou YR, Ma W, Newmark HL, Reuhl KR, Conney AH. Inhibitory effects of dietary curcumin on forestomach, duodenal, and colon carcinogenesis in mice. Cancer Res 1994; 54: 5841-7. 101. Ikezaki S, Nishikawa A, Furukawa F, Kudo K, Nakamura H, Tamura K, et al. Chemopreventive effects of curcumin on glandular stomach carcinogenesis induced by N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine and sodium chloride in rats. Anticancer Res 2001; 21: 3407-11. 102. Kuttan R, Bhanumathy P, Nirmala K, George MC. Potential anticancer activity of turmeric (Curcuma longa). Cancer Lett 1985; 29: 197-202. 103. Menon LG, Kuttan R, Kuttan G. Inhibition of lung metastasis in mice induced by B16F10 melanoma cells by polyphenolic compounds. Cancer Lett 1995; 95: 221–5. 104. Dorai T, Cao YC, Dorai B, Buttyan R, Katz AE. Therapeutic potential of curcumin in human prostate cancer. III. Curcumin inhibits proliferation, induces apoptosis, and inhibits angiogenesis of LNCaP prostate cancer cells in vivo. Prostate 2001; 47: 293-303. 105. Stadler WM, Kuzel T, Roth B, Raghavan D, Dorr FA. Phase II study of singleagent gemcitabine in previously untreated patientswith metastatic urothelial cancer. J Clin Oncol 1997; 15(11): 3394-3398. 69 106. Grossman HB, O’Donnell MA, Cookson MS, Greenberg RE, Keane TE. Bacillus calmetteguerin failures and beyond: contemporary management of non-muscleinvasive bladder cancer. Rev Urol 2008; 10(4): 281-289. 107. Gontero P, Casetta G, Maso G, et al. Phase II study to investigate the ablative efficacy of intravesical administration of gemcitabine inintermediate-risk superficial bladder cancer (SBC). Eur Urol 2004; 46(3): 339-343. 108. Bartoletti R, Cai T, Gacci M et al. Intravesical gemcitabine therapy for superficial transitional cell carcinoma: results of a PhaseII prospective multicenter study. Urology 2005; 66(4): 726-731. 109. Witjes JA, Hendricksen K. Intravesical pharmacotherapy for non-muscleinvasive bladder cancer: a critical analysis of currently available drugs, treatment schedules, and long-term results. Eur Urol 2008; 53(1): 45-52. 110. Dimopoulos MA, Bakoyannis C, Georgoulias V, et al. Docetaxel and cisplatin combination chemotherapy in advanced carcinoma of he urothelium: a multicenter phase II study of the Hellenic Cooperative Oncology Group. Ann Oncol 1999; 10(11): 1385-1388. 111. Rangel C, Niell H, Miller A, Cox C. Taxol and taxotere in bladder cancer: in vitro activity and urine stability. Cancer Chemother Pharmacol 1994; 33(6): 460-464. 112. Mugabe C, Hadaschik BA, Kainthan RK, et al. Paclitaxel incorporated in hydrophobically derivatized hyperbranched polyglycerols for intravesical bladder cancer therapy. BJU Int 2009; 103(7): 978-986. 113. Gradishar WJ, Tjulandin S, Davidson N, et al. Phase III trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23(31): 7794-7803. 114. Patterson AL, Greenberg RE, Weems L et al. Pilot study of the tolerability and toxicity ofintravesical valrubicin immediately after transurethral resection of superficial bladder cancer. Urology 2000; 56(2): 232-235. 115. Steinberg G, Bahnson R, Brosman S,Middleton R, Wajsman Z, Wehle M. Efficacy and safety of valrubicin for he treatment of Bacillus Calmette-Guerin refractory carcinoma in situ of the bladder. The Valrubicin Study Group. J Urol 2000; 163(3): 761-767. 116. Choudry GA, Stewart PA, Double JA et al. A novel strategy for NQO1 (NAD(P)H:quinone oxidoreductase, EC 1.6.99.2) mediated therapy of bladder 70 cancer based on he pharmacological properties of EO9. Br J Cancer 2001; 85(8): 1137-1146. 117. Hendricksen K, van der Heijden AG, Cornel EB et al. Two-year follow-up of the phase II marker lesion study of intravesical apaziquone for patients with nonmuscle invasive bladder cancer. World J Urol 2009; 27(3): 337-342. 118. Martin FM, Kamat AM. Definition and management of patients with bladder cancer who fail BCG therapy. Expert Rev Anticancer Ther 2009; 9(6): 815-820. 119. Walther MM, Trahan EE, Cooper M, Venzon D, Linehan WM. Suramin inhibits proliferation and DNA synthesis in transitional carcinoma cell lines. J Urol 1994; 152(5 Pt 1): 1599-1602. 120. Laihia JK, Pylkkanen L, Laato M, Bostrom PJ, Leino L. Protodynamic therapy for bladder cancer: in vitro results of a novel treatment concept. BJU Int 2009; 104(9): 1233-1238. 121. Gillies RJ, Raghunand N, Karczmar GS, Bhujwalla ZM. MRI of the tumor microenvironment. J Magn Reson Imaging 2002; 16(4): 430-450. 122. Gemalmaz H, İntrakaviter tedavide ümit veren yeni ajanlar ve kullanım prensipleri, Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji Anabilim Dalı, Aydın 2010; (1) S. 35-37. 123. Perabo FG, Muller SC. Current and new strategies in immunotherapy for superficial bladder cancer. Urology 2004; 64(3): 409-421. 124. Riggs DR, Jackson B, Vona-Davis L, McFadden D. In vitro anticancer effects of a novel immunostimulant: keyhole limpet hemocyanin. J Surg Res 2002; 108(2): 279-284. 125. Miyoun Yoo, S.U. C.C.Trisindoline synthesis and anticancer activity. Biochemical and Biophysical Research Communications 2008; 376: 96–99. 71 ÖZ GEÇMİŞ KİŞİSEL BİLGİLER Adı, Soyadı: Abdullah ÇETİN Uyruğu: Türkiye (TC) Doğum Tarihi ve Yeri: 22 Nisan 1989, Gaziantep Medeni Durumu: Bekar Tel: 0555 563 33 85 E –mail : [email protected] EĞİTİM Derece Kurum Lisans E.Ü Eczacılık Fakültesi, Kayseri 2013 Lise Ayten-Kemal Akınal Anadolu, G. Antep 2007 İlköğretim 8 Şubat İ.Ö.O, G.Antep 2003 YABANCI DİL İngilizce Mezuniyet Tarihi