ANA ve ilgili otoantikorların değerlendirilmesi ile ilgili öneriler,

Prof.Dr.Gülay KINIKLI
NİSAN 2014
OTOİMMÜN HASTALIKLARIN
TANISINDA KULLANILAN SEROLOJİK
TESTLERİN YORUMUNDAKİ
ZORLUKLAR:
BİRÇOK TESTİN
SENSİTİVİTESİ VE
SPESİFİTESİ %100 DEĞİL
FARKLI METOTLAR FARKLI
SONUÇLAR VERİR
OTOANTİKORLARIN FARKLI
HASTALIKLARDAKİ
SPESİFİKLİĞİNİN FARKLI
OLMASI
OTOANTİKORLARIN
BİYOLOJİK ÖZELLİKLERİ
SAĞLIKLI BİREYLERDE DE
DÜŞÜK TİTRELERDE
POZİTİF OLABİLİR
SAĞLIKLI KİŞİLERDE
OTOANTİKOR SIKLIĞI VE
TİTRESİ YAŞLA ARTAR
LABORATUVARLAR ARASINDA
KANTİTATİF İNDİREKT İMMÜN
FLORESAN SONUÇLARININ
FARKLI OLMASI
ANA TİTRELERİNİN
1/32-1/5120 ARASINDA
DEĞİŞMESİ
OTOANTİKOR TESTİ;KLİNİK BULGULARLA
DESTEKLENDİĞİNDE ANLAM TAŞIR !!!
IIFA YÖNTEMİ
İLE
OTOİMMÜN
HASTALIKLARIN
TANISINDA
ANTİJEN
PROFİLİ
FARKLI
YÖNTEMLER
YENİ
YÖNTEMLER
ANA
SENSİTİVİTE/
SPESİFİTE
STANDARDİ
ZASYONU
ANA
BİRÇOK HÜCRESEL
ANTİJENLERE
KARŞI ANTİKORLARI
ANA TAYİNİ İÇİN IIFA BELİRLER:
TESTİ İLK KEZ 1950 • Çekirdek içerikleri
YILINDA COONS VE • çekirdek zarfı yapıları
KAPLAN
• Mitotik eksen aparatı
TARAFINDAN
• Sitozol
• Stoplazmik organeller
TANIMLANDI.
• Hücre membranı
yapıları
ANA AİLESİ
ANTİ-SELLÜLER
ANTİKORLARIN
SAPTANMASI
BİRÇOK OTOİMMÜN
HASTALIĞIN
TANISINA DESTEK
OLMAKTADIR.
IIFA
ALTIN
STANDARD
YÖNTEM
DİĞER
YÖNTEMLER
SPESİFİK ANTİJENLERİ
BELİRLER
HEp-2 HÜCRELERİ VEYA BU
HÜCRE DİZİSİNİN
VARYANTLARI
(HEp-2000) KULLANILIR.
DEĞİŞİK
DİLÜSYONLARDA
ÇALIŞILIR
DEĞİŞİK BOYANMA
ÖRNEKLERİ SAPTANIR
KULLANIMINDAKİ
KISITLAMALAR
ANTİJEN
SPESİFİTESİ
YOKTUR.
SAĞLIKLILARDA DA
POZİTİF OLABİLİR
OTOİMMÜN HASTALIK
GELİŞMEYEBİLİR
ULUSLAR ARASI UZMANLAR GRUBU
(LABORATUVAR UZMANLARI,KLİNİSYENLER VE BİLİMSEL ÇALIŞANLAR)
ANA AİLESİNDEN ANTİ-SELLÜLER ANTİKORLARIN FARKLI YÖNTEMLERLE DEĞERLENDİRİLMESİ VE
YORUMLANMASI İÇİN ÖNERİ HAZIRLAMIŞLARDIR.
ÖNERİ GELİŞTİRME GEREKSİNİMLERİ;
YENİ YÖNTEMLERİN
GELİŞTİRİLMESİ
ELISA
ANA İSTEMİ
ARMAKTADIR
ADDRESSABLE
LASER BEAD
İMMUNOASSAY
KEMİLÜMİNESANS
IA
FLOURESCENTENZYME IA
LİNE IA
SPESİFİK ANTİJENLER
SAPTANABİLMEKTEDİR.
*ESAS OLARAK REFERANS OTOİMMÜN
HASTALIĞI BULUNAN KİŞİLERİN
SERUMLARININ TANIMLANMASINA
GEREKSİNİM DUYDULAR.
*AKADEMİK VE ENDÜSTRİ LABORATUVARLARI
İLE İLETİŞİM KURDULAR
The European
autoimmunity
• 10 YIL ÖNCE KURULDU
standardization
initiative (EASI)
ÖNRİYİ HAZIRLAYAN
GRUPLAR
ACR KATILDI
IUIS/WHO/AF/
CDC
uluslar arası
beraberliğİ
• 1980 de KURULDU
TOPLANTININ AMACI:
*SİSTEMİK OTOİMMÜN HASTALIKLARIN TANISININ (SARD) KONMASI
*AKILCI OTOANTİKOR TESTLERİNİN İSTENMESİNİN DÜZENLENMESİ,DEĞERLENDİRİLMESİ
*UYGUN FİYATTA YENİ YÖNTEMLERİN GELİŞTİRİLMESİ İÇİN KLİNİSYENLERİN VE LABORATUVAR
ÇALIŞANLARININ İŞBİRLİĞİ YAPMASINI SAĞLAMAK
İTALYA
HOLLANDA
ALMANYA
FRANSA
İNGİLTERE
İSVEÇ
BELÇİKA
ÖNERİYİ
HAZIRLAYAN
GRUPLAR
FİNLANDİYA
NORVEÇ
İSVİÇRE
AVUSTURYA
İSPANYA
PORTEKİZ
İSRAİL
UKRAYNA
SARD konusunda
deneyimli ;
*klinisyen,
*laboratuvar
çalışanları,
*bilimsel çalışanları
kapsar.
ANA ve İLİŞKİLİ Ag SPSESİFİK
YÖNTEMLERİN BELİRLENMESİ
VE YORUMLANMASI İÇİN
ÇALIŞMANIN BASAMAKLARI
HEM EASI HEM
IUIS/WHO/AF/CDC grubu
konuları DEĞERLENDİRDİLER
ÖNERİLERİN
GELİŞTİRİLMESİ
ÖN
HAZIRLIK
İTALYA,HOLLANDA ve
ACR ın önceden
hazırladıkları
algoritmin EASI
forumuyla
yaygınlaşması
0
BU
ÖNERİLERİN
EASI EKİBİNİN
YORUMUNA
AÇILMASI VE
1-5 ARASINDA
PUANLAMA
YAPILMASI
10
EASI FORUMUNUN
HAZIRLADIĞI 25
ÖNERİNİN BİR SET
OLARAK
DÜZENLENMESİ
Üçüncü basamakta
kapalı oylama ile
Delphi skorlaması
yapıldı
Son 25 öneri 0-10 arasında
tektek oylandı
0:ÖNERİYİ KESİNLİKLE KABUL ETMİYOR.
10: MAKSİMUM DESTEKLİYOR
*Bütün katılımcıların ortlama skoru ve SD hesaplandı
*EASI grubu ile IUSI grubu üyelerinin tek tek skorlaması t
test ile karşılaştırıldı (p<0,05 anlamlı kabul edildi)
EASI grupları ve IUIS
üyelerinin oylamaları
arasında anlamlı
istatistiksel fark 24 ve 25.
önerilerde gözlendi(8.3±3
vs 10±0 ve 7.4±2.9 vs10±0
p<0.03)
TOPLAM 25 ÖNERİ
1-13
ANA VE ANTİ-ds DNA
14-18
(5)
ANTİ-ds DNA
ANTİKORLARININ
SAPTANMASI
19-23
(5)
ANTİ-ENA TESBİTİ
24-25
(2)
METODLARIN
GEÇERLİLİĞİ/
GÜVENİLİRLİĞİ
HER ÖNERİ EASI ve IUSİ ÜYELERİ TARAFINDAN Delphi skorlaması ile
DEĞERLENDİRİLDİ.
SKORLAR: ORTALAMA± SD OLARAK BELİRLENDİ. (p<0,05 anlamlı kabul edildi)
TABLO 1:ANA OLARAK TANIMLANAN HÜCRE ELEMANLARINA KARŞI OTOANTİKORLARIN
TESBİTİNDEKİ ÖNERİLER
ÖNERİLER
Delphi
score
(mean±SD
)
1
SARD TANISI İÇİN SPESİFİK LABORATUVAR TEST PANELİ GEREKLİDİR (ANA,anti-dsDNA,anti-ENA)
2
ANA,anti-ds DNA ve anti-ENA gibi otoantikorların saptanması,diğer otoimmün hastalıklar gibi SARD’ın
tanısına giderken gereklidir (tablo 2)
9.9±0.2
3
ANA’nın saptanması,SARD’ın tanısında birinci basamak laboratuvar testidir
9.8
±0.4
4
ANA testi,primer olarak tanı için tasarlanmıştır,hastalığın izlenmesi için değil
9.6
±0.6
5
IIFA* ANA taraması için referans yöntemdir.Alternatif yöntemler;bu yöntemlerin yanlış pozitif ve
yanlış negatif oranlarının farklı oluğu durumlarda kullanılabilir.
Klinik şüphe güçlüyse ve alternatif yöntemlerİN SONUÇLARInegatifse IIFA tekrarlanır.
9.6±0.9
9.7 ±
0.6
6
ANA pozitif saptandığında,tanı laboratuvarlarında spesifik metodlar kullanılmalıdır.
7
Nukleus antijenlerinin sınırlı SAYIDAKİ karışımını gösterme esasına dayanan testler ANA veya ANA
tarama testi olarak kabul edilmez
8
Laboratuvarların kullandığı ANA yı saptama testleri (anti-ds DNA ve anti-ENA antikorları)
(WHO/CDC/IIUIS gibi) uluslar arası standartlarla standardize edilmelidir.
9
ANA-IIFA tarama testinde anti-human IgG spesifik sekonder antikorlar florokrom ile işaretlenmelidir.
9.2±1.2
10
»ANA-IIFA; reagentler,ekipman,lokal faktörler;dilüsyon oranı gibi faktörlere bağlıdır.Titresine bağlı
9.0±1.4
olarak ANA sağlıklı kişilerde de %95 pozitif olabilir.KONVANSİYONEL TARAMA DİLÜSYONU 1:160
OLMALIDIR.Hep-2(000) substratı,yetişkinlerde ANA’nın tesbitinde SARD için uygundur.
9.4
±0.9
9.7 ±0.5
9.7±0.5
ÖNERİLER
Delphi
score
(mean±SD)
11
ANA’nın pozitif olduğu olguda;BOYANMA ÖRNEĞİ ve REAKTİVİTE GÖSTEREN EN
YÜKSEK DİLÜSYON BELİRTİLMELİDİR.
9.4±0.9
12
ANA-IFA boyanma örneği STANDARDİZE EDİLMİŞ TERMİNOLOJİ ile belirtilmelidir
(TABLO 2)
9.7±0.4
13
Ayrıca nüklear örnekler ,sitoplazmik ve mitotik yapıların örnekleri,mümkün
olduğunca spesifiye edilerek raporlanmalıdır.
9.5±1.0
14
ANA pozitifse,;klinik SLE şüphesi taşıyorsa anti-ds DNA antikorların araştırılması
önerilir.
9.7±0.4
15
Anti-ds DNA antikorunun saptanmasında Farr assay ve CLIFT offer(critidea lucilla
IFA) testinin klinik spesifitesi yüksektir.
Alternatif metodların spesifitesi düşüktür ve bu metodlarla pozitif sonuç elde
edilirse
Farr Assay ve CLIFT offer ile kontrol edilmelidir ve sonuçlar tektek
raporlanmalıdır.
8.0±2.5
16
Anti-ds DNA antikoru için kullanılacak metod,test sonucunda saptanmalıdır.
9.4±0.7
17
Anti-ds DNA antikoru sonuçları kantitatif olarak (veya CLIFT ile semikantitatif
olarak) raporlanmalıdır.
9.7±0.4
18
SLE’nin hastalık aktivitesinin takibinde anti-ds DNA’nın kantitatif değerlendirilmesi
AYNI METODLA YAPILMALIDIR.
9.9±0.3
19
Tanı sırasında ANA pozitif saptanan olguda (boyanma örneği,titre ve/veya klinik
bulgular) anti-ENA için spesifik antikor testleri önerilir. (TABLO 2)
9.8±0.3
20
Anti-ENA antikorlarının saptanmasında kullanılan yöntem belirtilmelidir. IIFA ile
klinik şüphe arasında uyumsuzluk olduğunda ek yöntemler önerilmelidir.
9.5±0.5
ÖNERİLER
Delphi
score
(mean±SD)
21
Spesifik ENA antikorları için test sonuçları tek tek raporlanmalıdır
(NEGATİFLER DE DAHİL)eğer tarama testi negatifse,ENA ile ilgili
testler yeterli olur.
9.8±0.4
22
Anti-RNP antikorlarının kantitatif tayini klinik olarak MCTD
düşünülen olgularda önerilir.
8.2±2.7
23
KLİNİK ŞÜPHENİN YÜKSEK OLDUĞU DURUMDA ANA TEST
SONUCUNA BAKMADAN, HEKİMİN SPESİFİK ENA ANTİKORLARINA
GÖRE KARAR VERMELİDİR.
Örneğin:anti-Jo-1 antikoru klinik olarak IM düşünüldüğünde, antiribosomal P; SLE için veya
anti-SS-A/Roantikorları konjenital kalp bloğu/neonatal
lupus/Sjögren’s syndrome/subacute cutaneous lupus
9.9±0.1
24
Her laboratuvar ANA yı tesbitte kullanılan kitlerin cut-off
değerlerini saptamalıdır.Genel lokal toplumdaki sağlıklı kişilerin yaş
ve cinsiyete göre serumlarında, %95 persantildeki cut off değeri
saptanmalıdır.
8.4±2.8
25
Her laboratuvar anti-ds DNA ve anti-ENA antikorları için
kullandıkları kitlerin cut off değerini saptamalıdır.Uygun
sayıda,otoimmün hastalığı,hastalık ve sağlıklı kontrol örneklerinde
ROC curve analizi ile cut off değerlerini saptamalıdır.
7.6±2.9
NOMENKLATÜRDE İSTENEN BU GENİŞ DEĞİŞİKLİĞİN TIBBİ GRUPLARIN İÇİNE
VE UYUM PERİYODUNDA KİTAPLARDA KULLANILAN KLASİK TERİMLER
ARASINA GİRMESİ GEREKİR.
TERMİNOLOJİDEKİ
SIKINTILAR
ANA
HEM NUKLEUSA
AİT
HEM NUKLEUSA
AİT OLMAYAN
YAPILARA KARŞI
ANTİKORLARI
İFADE EDER
ANTİSELLÜLER ANTİKORLAR
ENA
HEM
EKSTRAKTE
EDİLEBİLEN
Ag’leri
HEM DE
NUKLEUSA AİT
OLMAYAN
ANTİJENLERİ
İFADE EDER.
SPESİFİK ANTİKORLAR
GRUPLAR ARASINDAKİ
TARTIŞMALI NOKTALAR;
ANA TESTLERİNİN İSTEMLERİNİN
ARTMASI, YENİ, OTOMATİZE
EDİLMİŞ VE MUHTEMELEN
GELECEKTE TANISAL SEROLOJİDE
KULLANILACAK YÖNTEMLERİN
GELİŞTİRİLMESİNE YOL AÇMIŞTIR.
KLİNİSYENLERLE
LABORATUVARLAR ARASINDA
ÇELİŞKİLİ SONUÇLARIN ELDE
EDİLMESİ;BU YÖNTEMLERİN
DOĞRU İSTENMESİ VE
YORUMLANMASINI
GEREKTİRMEKTEDİR.
GENEL KURAL
OLARAK;YÜKSEK KLİNİK
ŞÜPHENİN VARLIĞINDA
METOTLAR ARASINDA
ÇELİŞKİLİ SONUÇLAR ELDE
EDİLİRSE, UYGUN OLAN DİĞER
YÖNTEMLER
KULLANILMALIDIR.
EMİN OLUNAN OLGULARDA;
HANGİ METODUN
KULLANILACAĞININ
SEÇİMİNDE; KLİNİSYENLE
LABORATUVARDA ÇALIŞANIN
ORTAK ÇALIŞMASI GEREKİR.
Örneğin :
» TANI SIRASINDA da Crithidia luciliae
immunofluorescence test (CLIFT) veya
Farr assay’in spesifitesi daha yüksek
olacağı için önerilebilir.
»SLE AKTİVİTESİNİ TAKİBETMEK İÇİN antids DNA antikor titresinin saptanmasında
ELISA veya Farr assay,
Klinik olarak
yüksek şüphe
olan olgularda
Önceki testlerin
sonuçlarına
bakılmadan
spesifik
antikorların
saptanmasında
KLİNİSYENİN
İSTEKLERİ ESAS
ALINMALIDIR.
Örneğin:
*Jo-1,ribozomal P, veya SS-A/Ro ya karşı
spesifik antikorlar IIFA İLE ANA NEGATİF
OLAN HASTALARDA ARAŞTIRILABİLİR.
*Serolojinin zaman içinde değişebileceği
de dikkate alınmalıdır.
Bir diğer önemli mesele
ANA/anti-ds DNA testlerinin
klinik araştırmalarda kriter
olarak kullanılması durumunda
çeşitli YÖNTEMLERİN spesifite,
sensitivitelerinin bilinmesi
gereklidir (LOKAL
LABORATUVARDAKİ)
Klinik olarak
yüksek şüphe
olan olgularda
Önceki testlerin
sonuçlarına
bakılmadan
spesifik
antikorların
saptanmasında
KLİNİSYENİN
İSTEKLERİ ESAS
ALINMALIDIR.
KLİNİKLE
LABORATUVARLAR
ARASINDAKİ İLETİŞİM
LABORATUVAR
YÖNTEMLERİ
ANA-IIFA
YÖNTEMİNDE
POZİTİF SAPTANAN
DİLÜSYON
BOYANMA ÖRNEĞİ
ANA, ANTİ-ds DNA
VEYA ANTİ-ENA İÇİN
FARKLI /ÇOKLU
YÖNTEMLER
KULLANILDIĞINDA
HER YÖNTEME GÖRE
SONUÇLAR TEKTEK
BELİRTİLMELİ
YÜKSEK TİTREDE
HOMOJEN ANA
ÖRNEKLERİNDE
DİKKATLİ
OLMALIDIR!
ÖNERİLER: 7, 11, 12, 13, 14, 16, 19, 20 , 21
ÖNERİLER
1-13
TANININ BİRİNCİ BASAMAĞINDA ANA
TARAMASI İLE İLGİLİ
VERİLERİMİZ IIFA VERİLERİNE
DAYANMAKATADIR
*SLE Lİ HASTALARDA ANA-IIFA PREVALANSI %95 CİVARINDADIR.SINIRLI Ag. KULLANILAN
METOTLARDA DAHA DÜŞÜK PREVALANSLAR BULUNABİLİR.
**OTOİMMÜN, MALİGN VEYA ENFEKSİYON HASTALIKLARINDA VE SAĞLIKLI KİŞİLERDE ANA
SAPTANABİLİR.
***BAZI ANA TESTLERİNİN PERFORMANSININ ;TEST ÖNCESİ KOŞULLARA ÇOK BAĞLI OLDUĞU,
SONUÇLARI BİR KLİNİSYENİN YORUMLAMASI GEREKTİĞİ UNUTULMAMAMALIDIR.
ANA TARAMA
YÖNTEMİ
TESTİN
PERFORMANSI
İÇİN ZAMANA
GEREK VAR
Hep-2 (2000)
HÜCRESİNDE
IIFA REFERANS
YÖNTEM
OTOMATİZE
YÖNTEMLER
KULLANIMINI
KISITLAYAN
ETMENLER
KULLANIMINI
KISITLAYAN
ETMENLER
KALİFİYE LAB.
KOŞULLARI
KALİFİYE LAB.
ELEMANI
EK MATERYAL
BİLGİSAYAR
SİSTEMİ
GELİŞMİŞ LAB.
KOŞULLARI
*SPESİFİK ANTİKORLARIN SAPTANMASINDA ETKİLİ TESTLER
*HASTALIKLARDAKİ SENSİTİVİTELERİ DÜŞÜK
*REFERANS TEST DEĞİLLER
ANA-IIFA STANDARDİZASYONU
SUBSTRAT:İNSAN EPİTEL
HÜCRE DİZİS
(Hep 2 VEYA 2000)
MİTOTİK
HÜCRELER EKSİK
MİTOTİK APARATA AİT
ANTİKORLAR
GÖRÜLEMEZ.
LABORATUIVAR
ÇALIŞANININ DENEYİMİ
DÜŞÜK TİTREDE POZİTİF
ÖRNEKLERİN VARLIĞI
SERUM DİLÜSYONU
ANTİ-HUMAN IgG
SPESİFİK ANTİSERUM
FLOROKROMLA
İŞARETLENİR
ZAMAN İÇİNDE
FLOROKROMUN GÜCÜ
AZALIR
UV GEREKİR.
OPTİMAL DİLÜSYON
LOKAL LAB. DA
SAPTANMALI
SAĞLIKLILARIN SERUM
DİLÜSYONUNUN 95
PERSANTİLDE
KALMASI
IIFA-ANA SERUM
DİLÜSYONU
SENSİTİVİTE
/SPESİFİTE/
HARCAMALAR
DİKKATE ALINDIĞINDA
EN UYGUN DİLÜSYON
1/160
1/40 DİLÜSYON
KABUL EDİLEBİLİR
ÇOCUKLARDA
UYGUN TARAMA
DİLÜSYONU İLE
İLGİLİ ANLAŞAMA
YOK
ELDE EDİLMİŞ
POZİTİF SONUÇ
GEREKLİ
TESTİN
SENSİTİVİTESİ SARD
GRUBU İÇİN DÜŞÜK
NEGATİF SONUÇ
HASTALIĞI
DIŞLAMAZ.
*DÜŞÜK TİTREDE ANA NIN ANLAMLI ,
**TARAMA SINIRININ 1/80 VEYA 1/160 OLABİLECEĞİ AMA
***TANI VE HASTALIK AKTİVİTESİ İLE İLİŞKİLİ OLMAYACAĞI
KABUL GÖRDÜ.
ANA-IIFA
BOYANMA
ÖRNEĞİ
ANTİJEN İÇİN
TOPOGRAFİK DEĞER
TAŞIR
ANTİKOR
SPESİFİTESİ
HÜCRE
SİKLUSUNUN
DİNAMİKLERİ
(İNTERFAZ,
MİTOZ)
AYIRDEDİCİ
ÖRNEKLER
ÖNERİ;11,12
HEM NÜKLEAR
HEM
STOPLAZMİK
BOYANMA
ÖRNEKLERİNİ
TANINMASINA
OLANAK
SAĞLAR
NuMA-1 ve
Topoizomeraz -1
ÖNERİ:13
SEROLOJİK
GELİŞMELERİN
KULLANIMINI
DÜZENLER.
ANTİ-ds
DNA
SLE’NİN TANI VE
TAKİBİNDE
BELİRTEÇ
ANA-IIFA (-) İSE
ANTİ-ds DNA
BAKILMASI
GEREKSİZ
ÖNERİ:14-18
HOMOJEN BOYANAN
ANA-IIFA,ANTİ-ds DNA’YI
DÜŞÜNDÜRÜR.
SLE, KLİNİK OLARAK
DÜŞÜNÜLÜYORSA;ANTİ-ds DNA ‘NIN
TEKRAR DEĞERLENDİRİLMESİNİ
KLİNİSYEN İSTEYEBİLİR.
ANA-IIFA BOYANMA
ÖRNEĞİ
ANTİ-ds DNA
DNA VEYA
KROMATİN GİBİ
ANTİJEN
HAKKINDA DİREKT
BİLGİ VERİR.
SLE İÇİN SPESİFİK
BİLGİ VERİRLER
(ÖNERİ:15)
YÖNTEMİN SEÇİMİ (SLE
DÜŞÜNÜLÜYORSA)
FARR ASSAY
SLE TANISINDA
YÜKSEK AVİDİTELİ
ANTİKORLARI
SAPTAR
CLIFT
ANTİ-ds DNA TAYİN YÖNTEMLERİ
FARR
ASSAY
RADYOİSOTO
PLA
ÇALIŞILIR.
ANTİ-TNF GİBİ
İLAÇLARIN
UYARDIĞI
ANTİKORU DA
GÖSTERİR
CLIFT
(Critidea
lucilla IFT)
KANTİTATİF
DEĞİL
SENSİTİVİTESİ
DÜŞÜK
ALTERNATİF
YÖNTEMLER
SENSİTİVİTESİ
YÜKSEK,
SPESİFİTESİ
DÜŞÜK,
BİRBİRİYLE
KORELASYONU
OLMAYAN
SONUÇLAR
VEREBİLİR
ALTERNATİF YÖNTEMLERLE POZİTİF SONUÇ ALINDIĞINDA CLIFT
VEYA FARR ASSAY İLE KONTROL EDİLMELİDİR. (ÖNERİ:38,40)
ANTİ-ds DNA TAYİN
YÖNTEMLERİ
SONUÇLAR ARASINDA
ÇELİŞKİ VARSA
KLİNİK SENARYO VE
ANA DİKKATE
ALINMALI
TAKİP İÇİN CLIFT
(KANTİTATİF YÖNTEM
KULLANILMAMALI)
ÖNERİ:16,17)
TAKİBİN AYNI
LABORATUVARDA AYNI
YÖNTEMLE YAPILMASI
(ÖNERİ:18)
ÖNERİ :19
NUKLEUS VE STOPLAZMADAKİ ANTİJENLERE ÖZGÜ ANTİKORLARIN HASTALIKLARI İÇİN
SPESİFİKLİĞİ FARKLIDIR.IIFAT İLE Ag. SPS. ARASINDA İLİŞKİ VARSA DA AG. SPESİFİTE
TAYİNİ SADECE IIFAT İLE YAPILMAMALIDIR.
SPS.Ab.LAR VE/VEYA IIFA DEKİ BOYANMA
ÖRNEKLERİ ARASINDA UYUMSUZLUK
OLABİLİR.BU DURUMLARDA ALTERNATİF
YÖNTEMLER KULLANILABİLİR.
ANTİ-ds DNA;IIFA ANA İLE BERABER
BULUNMAYABİLİR.SOLİD FAZ TESTLERDE
SPS.Ab.LARIN POZİTİF SAPTANMASI NADİR
DEĞİLDİR (ÖR: ANTİ-SSA/Ro)
ANA-IIFA ‘IN SONUCUNU DİKKATE ALMADAN,
DOKTOR SPS. Ab.LARIN VARLIĞINDAN EMİN
OLMALIDIR.
ÖNERİ :1,20,21
ANTİ-SSA/Ro ;Ro 60 VE Ro 52/TRIM 21’E KARŞI ANTİKORU
SAPTAR.BAZI TESTLER SADECE ANTİ-Ro 60’ı GÖSTERİR
Anti-SSA :OTOİMMÜN HASTALIĞI BULUNAN ve
GEBELİK DÜŞÜNENLERDE , GELİŞEBİLECEK
KOMPLİKASYONLARI ÖNGÖREBİLMEK İÇİN TAYİNİ
ÖNERİLİR.
HEM ANTİ-Ro 60 HEM ANTİ-Ro 52
ARAŞTIRILMALIDIR.
SPS. Ab.LARIN DÜZEYİNİN SAPTANMASI ÖNEMLİDİR. (BİLHASSA
ANTİ-RNP)
MBDH. DA ESKİDEN BERİ KULLANILAN HEMAGLÜTİNASYON TESTİ İLE AB. DÜZEYİNİN SAPTANMASI
SONUÇLARI GÜNCEL YÖNTEMLERE GÖRE ÇOK YETERSİZ KALMAKTADIR.
ANA BOYANMA ÖRNEKLERİ ÇOĞALTILABİLİR
HOMOJEN
AYNI MATERYALDE BİRDEN FAZLA BOYANMA ÖRNEĞİ
GÖRÜLEBİLİR.
BENEKLİ
NUKLEOLAR
ANA POZİTİF SAPTANDIKTAN SONRA
• DİĞER YÖNTEMLERLE Ag. TAYİN EDİLİR.
• METAFAZ PLAĞINDA
SENTROMER
TABLO 2:HEP2 SUBSTRATINDA IIFA İLE SAPTANAN NÜKLEAR/SİTOPLAZMİK BOYANMA ÖRNEKLERİ VE İLİŞKİLİ
OLDUĞU ANTİJENLER/HASTALIKLAR
SIK GÖRÜLEN BOYANMA ÖRNEKLERİ
NÜKLEAR BOYANMA ÖRNEĞİ
İLGİLİ ANTİJENLER
HASTALIKLARLA İLİŞKİSİ
HOMOJEN
dsDNA, histones,
chromatin/nucleosomes,
HMG
SLE, drug induced
SLE/vasculitis, JIA
İRİ BENEKLİ
U1-SnRNP, U2–6 snRNP (Sm),
nuclear matrix
MCTD, SLE, Raynaud, SSc,
SS, UCTD
İNCE BENEKLİ
SSA/Ro, SSB/La, Topo-1,
common to many antigens
SLE, SS, SSc, IM, MCTD
SENTROMER
Kinetochore: CENP-A, B, C, F
SSc (limited), Raynaud’s
NUKLEOLER
PM/Scl, RNA-polymerase,
URNP, U3-RNP, To/Th, B23
phosphoprotein/
numatrin
SSc, Raynaud’s, IM, overlap
İLGİLİ ANTİJENLER
HASTALIKLARLA İLİŞKİSİ
DİFÜZ
RibP, Jo-1, other tRNA
synthetases, SRP
SLE, IM
İNCE BENEKLİ
Jo-1, SRP, PDH
(mitochondria)
IM, DM, PBC, interstitial
lung disease
STOPLAZMİK BOYANMA
ÖRNEĞİ
DAHA AZ RASTALANAN ÖRNEKLER
NÜKLEAR BOYANMA ÖRNEĞİ
İLGİLİ ANTİJENLER
HASTALIKLARLA İLİŞKİSİ
PERİFERAL/RİM VEYA NÜKLEAR
ZARF
Lamins, LAP1/2 gp210, nucleoporin
p62; nuclear envelope and nuclear
pore, complex antigens
SLE, RA, PBC, IM
autoimmune liver
diseases
YOĞUN İNCE BENEKLİ
DFS70/LEDGF-P75
Healthy subjects and
other inflammatory
conditions
Pleomorphic cell cycle speckled
(PCNA)
Auxiliary protein proliferating cell
nuclear antigen: elongation factor of
DNA
polymerase delta
SLE,
lymphoproliferative
diseases, SS
Nucleolar (clumpy)
U3-SnRNP (fibrillarin)
SSc
Multiple/few nuclear dots
Sp100, PML bodies, p80-coilin
PBC, CAH, SS
Centrosome/centriole
(formerly:spindle
apparatus)
Enolase, ninein, pericentrin
SSc, Raynaud’s,
inflammatory disease
MSA (mitotic spindle)
NuMA/centrophilin
RA, inflammatory
conditions; pneumonia
(mycoplasma)
İLGİLİ ANTİJENLER
HASTALIKLARLA İLİŞKİSİ
STOPLAZMİK BOYANMA ÖRNEĞİ
DAHA AZ RASTALANAN ÖRNEKLER
STOPLAZMİK BOYANMA ÖRNEĞİ
İLGİLİ ANTİJENLER
HASTALIKLARLA
İLİŞKİSİ
KESİNTİLİ BENEKLİ
Endosome (early
endosome antigen
1), GW/Processing
bodies,
multivesicular
bodies/lysosomes
Neurological
conditions, SS,
SLE, RA, PBC,
UCTD
GOLGİ KOMPLEKS
Golgi
proteins/golgins:
giantin, golgin 245,
golgin 110, golgin
97, golgin 95,
others
SLE, SS, RA,
overlap syndromes,
cerebellar
Ataxia
STOPLAZMİK LİFLER
Actin, cytokeratin,
tropomyosin,
vimentin
CAH, DM,
infections and
other
inflammatory
diseases
ÖNERİ 24 ve 25; LABORATUVAR YÖNTEMLERİNİN GEÇERLİLİĞİ
HER İKİ ÖNERİ IUIS GRUBU TARAFINDAN
ÖNEMLİ OLARAK DEĞERLENDİRİLMİŞTİR.
EASI EKİBİ DAHA DÜŞÜK ANLAMLI OLARAK
DEĞERLENDİRMİŞTİR..
GRUPLAR ARASINDA BU KONUNUN FARKLI
DEĞERLENDİRİLMESİ;UZMANLARIN FARKLI ÜLEKELRDEN
OLMASI VE ÜLKELERİNDE,LOKAL GEÇERLİLİK
DÜZENLEMELERİNİN FARKLI OLMASINA BAĞLIDIR.
UYGUN YÖNTEMLERİN LİSTESİNİN BELİRLENMESİ;YILLAR
İÇİNDE YÖNTEMLERİN DAHA FAZLA SAYIDA DOĞRULANMASI
VE OTOİMMÜNİTE LABORATUVARLARININ DÜNYADA
YAYGINLAŞMASI İLE İLİŞKİLİDİR.
• TARTIŞMA:
• ANTİ-SELLÜLER ANTİKORLARIN DİKKAT ÇEKMESİ; OTOİMMÜN HASTALIK VE HASTALARIN
ARTMASI İLE ÖNEM KAZANMIŞTIR.
• BU ANTİKORLARIN SAPTANMASINDA KULLANILAN YÖNTEMLERİN
YAYGINLAŞMASI;LABORATUVAR ÇALIŞANI,KLİNİSYENLERİN VE BİLİMSEL
ARAŞTIRMALARIN TARTIŞMALARIYLA BELİRLENECEKTİR.
• YENİ OTOANTİKORLARIN SAPTANMASINA YÖNELİK OLARAK KLİNİSYENLER,
LABORATUVAR TEKNİSYENLERİ VE ENDÜSTRİ İÇİN YENİ EĞİTİM PROGRAMLARI
HAZIRLANMAKTADIR.
• FARKLI TOPLUMLARDA,HASTALIKLARIN FARKLI EVRELERİNDE ANTİKORLARIN TİTRESİ,
ÖNEMİ,YÖNTEMLERİN GEÇERLİLİĞİ İLE İLGİLİ ÇALIŞMALAR DEVAM EDİYOR.
• YENİ, OTOMATİZE IIFA YÖNTEMİ GELİŞTİRİLMEYE ÇALIŞILIYOR.
• BU YÖNTEMLERİN SINIRLANMASINA NEDEN OLAN FAKTÖRLER DÜZELTİLMEYE
ÇALIŞILMAKTADIR.
LUPUS NEFRİTİ
ABD’de SLE’li ERİŞKİN HASTALARIN TANI SIRASINDA; %35’inde
HASTALIK TANI KONDUKTAN SONRA İLK 10 YILINDA;%50-60’ında GELİŞİR.
NEFRİT PREVALANSI;
YÜKSEK:
• AFRİKA KÖKENLİ AMERİKALILAR
• İSPANYOL KÖKENLİLER
• ERKEKLER
DÜŞÜK:
• BEYAZ IRK
• KADINLAR
BEYAZ IRK DIŞINDA BÖBREK HASARLANMAYA DAHA YATKIN
1999 ACR’ın SLE REHBERİ
PRİMER OLARAK
BİRİNCİ BASAMK
DOKTORLARIN
EĞİTİMİ İÇİN
DÜZENLENMİŞTİR.
SLE’nin BAZI
BULGULARININ
YÖNETİMİNİ
İÇERİYORDU
LUPUS
NEFRİTİNDE;DİRFFÜZ
PROLİFERATİF GN:
»PULSE KS
»SONRASINDA
YÜKSEK DOZ KS
»EN ETKİLİ
İMMÜNOSÜPRESİF
CYC.
*HENÜZ MMF
YOK
*KALİTELİ
RANDOMİZE
PROSPEKTİF
ÇALIŞMALAR
EKLENDİ
ÖNERİLERİN GELİŞTİRLMESİNDEKİ GRUPLARIN
SORUMLULUKLARI
SORUMLU ÇEKİRDEK
GRUBU
SLE TEDAVİ
REHBERLERİN
GÖZDEN
GEÇİRİLMESİ
ÇALIŞMA GRUBU
SORUN
ÇÖZÜMLEYEN GRUP
LUPUS NEFRİTİ
REHBERLERİNİN
GÖZDEN
GEÇİRİLMESİ/SUNULMASI
/ GELİŞTİRİLMESİ
SİSTEMATİK
DERLEMELERİN
BELİRLENMESİ
TELEKONFERANSLAR
VE YÜZYÜZ
TOPLANTILAR İLE
LİTERATÜRLERİN
DEĞERLENDİRİLMESİ
KLİNİK SENARYOLAR
VE KANIT
RAPORLARININ
GELİŞTİRİLMESİ
TASLAK VE
ÖNERİLERİN
DERECELENDİRİLMES
İ
SON ÖNERİLER
YÜZYÜZE
TOPLANTILARLA
SENARYOLARIN,LİTERATÜ
R
ÖZETLERİNİN,ANLAŞMAZL
IKPOTANSİYELİ OLAN
ALANLARIN SEÇİMİ
İLK PUANLAMADA SINIRDA
KALAN TARTIŞMALARIN
E-MAİL TARTIŞMALARI.
ŞÜPHELİ VE ANLAŞMAYA
VARILAMAYAN,GENİŞLETİ
LMİŞ YENİ SENARYOLARIN
ELEKTRONİK OYLAMASI
ÖNERİLERİN GÖZDEN
GEÇİRİLMESİ VE
BASILMASI
ÖNERİLERİN DERLENMESİ VE GÖZDEN GEÇİRİLMESİ
1 OCAK 1966 DAN 22 OCAK 2010 ARASINDAKİ LUPUS
BÖBREK HASTALIĞI TERİMİ İÇEREN İNGİLİZCE BASILMIŞ
OLAN TÜM LİTERATÜRLER ;PUB MED ARACILIĞI İLE
MED LİNE KULLANILARAK SAPTANDI.
8 AĞUSTOS 2010’ DA ARAŞTIRMA GÜNCELLENDİ
NİSAN 2011 DE BASILMIŞ KLİNİK DENEYLERİ VE
METAANALİZLERİ GÖZDEN GEÇİRDİLER.
GRUPLARDA:PATOLOG,NEFROLOG VE ROMATOLOGLAR VAR.
ÖNERİLEN YAYINLAR
COHORT ÇALIŞMALARI
RANDOMİZE PROSPEKTİF
ÇALIŞMALAR
ELİMİNE EDİLECEK YAYINLAR
18 YAŞINDAN
KÜÇÜK HASTALAR/
İLERİ YAŞ
HASTALAR
SLE VE LUPUS
NEFRİTİ TANISININ
TARTIŞMALI
OLDUĞU
ÇALIŞMALAR
6 AYDAN DAHA
KISA SÜRE İZLENEN
HASTALARIN
BULUNDUĞU
ÇALIŞMALAR
29 HASTADAN
DAHA AZ SAYIDA
HASTA BULUNAN
POSPEKTİF
ÇALIŞMLAR
YÖNETİCİ ÇEKİRDEK GRUBU ÜYELERİNİN UZMAN RAPORLARI VE KANITLARA
DAYANDIRILARAK SENARYOLAR HAZIRLANDI
SORUN ÇÖZÜMLEYEN GRUP ÜYELERİ BU SENARYOLARI OYLADI
SENARYOLARIN İÇERİKLERİ
UYGUN VAKA
TANIMLARI
BÖBREK
BİYOPSİLERİ
HİSTOLOJİ
TEDAVİLER
İZLEMLER
SONUÇLAR
LUPUS NEFRİTİ SENARYOLARI
BÖBREK BİYOPSİ
ENDİKASYONLA
RI
LN ‘nin
LAB.İZLEMİ
KLAS II
KRESENTLİ
VEYA
KRESENTSİZ
KLASIII/IV
TROMBOTİK VE
TROMBOSİTOPENİK
PURPURA
MEMBRANÖZ
LUPUS NEFRİTİ
TEDAVİ
SEÇENEKLERİ
TEDAVİ SENARYOLARI
LN’i REMİSYONA SOKMA
REMİSYONU İDAME
ETTİRME
GEBELİKTE LN’nin
YÖNETİMİ
TEDAVİYE DİRENÇLİ
OLGULARIN YÖNETİMİ
LUPUS NEFRİTİ VE İMMÜNSÜPRESYONDAKİ KOMORBİD DURUMLARIN YÖNETİMİ
HİPERTANSİYON
HİPERKOLESTEROLEMİ
PNÖMOSİSTİS PROFİLAKSİSİ
LUPUS NEFRİTİNDE KORTİKOSTEROİD DOZU VE DOZ AZALTILMASI KONUSUNDA GÖRÜŞ BİRLİĞİNE
VARILAMADI VE SENARYOLARA BU KONU EKLENMEDİ!!
LİTERATÜRÜN ÖZETLERİ, KANIT RAPORLARI VE SENARYOLAR KASIM 2010 DA GEORGİA ATLANTADA Kİ
YÜZYÜZE TOPLANTI ÖNCESİNDE SORUNLARI ÇÖZÜMLEME GRUBU ÜYELERİNE GÖNDERİLDİ
HER ÜYE , HER SENARYOYU 1-9 ARASINDA
PUANLADI
(LİKERT SKALASI) 1: GEÇERLİ DEĞİL, 9: TÜMÜYLE
GEÇERLİ.
DEĞERLENDİRMELER İSİMSİZ OLARAK GÖNDERİLDİ
YÜZYÜZE TOPLANTIDA TARTIŞILDI
İKİNCİ TURDA SEÇİM OYLAMASI AÇIK YAPILDI
7-9 PUAN ARASINDAKİ TERCİHLER ÖNERİLERE GİRDİ
ÇEKİRDEK YÖNETİM GRUBU GÜNÜMÜZDEKİ TEDAVİ
SEÇENEKLERİNİ KAYDETTİ
SORUN ÇÖZÜMLEME GRUBU ÜYELERİ BUNA
DAYANARAK
YENİ SENARYOLAR HAZIRLADI
SONUÇLARA DAYANARAK;ÖNERİLER YAZILDI
OLGU
TANIMLAMALARI
TEDAVİ
LUPUS NEFRİTİNİN
İZLENMESİ
ÜÇ GRUBUN TÜM ÜYELERİNE DAĞITILDI
YORUMLARI
KATKILARI
ACR’a GÖNDERİLDİ(ALT KOMİTELERİNE)
Quality of Care Committee
Board of Directors
ACR REHBERİ HAZIRLANDI
KANITLARIN GÜCÜ
A
BİRÇOK
RANDOMİZE
KONTROLLU
ÇALIŞMALAR
C
B
META
ANALİZLERDE
BULUNAN
KANITLAR
BİR RANDOMİZE
KONTROLLU
ÇALIŞMA
RANDOMİZE
OLMAYAN
ÇALIŞMALARDA
KANITLAR
UZLAŞMA
UZMAN
TERCİHİ
OLGU SERİLERİ
ÖNERİNİN ANA BAŞLIKLARI
I
II
III
IV
ISN KLAS
III/IV
LUPUS
RENAL
LUPUS
NEFRİTİ
BİYOPSİ
BİRLİKTE NEFRİTLİ
OLGU
VE
TEDAVİLE HASTALAR
SUNUN HİSTOLOJİ
R
DA
TANIMLAM
REMİSYON
ASI
A SOKMA
ÖNERİLERİ
V
KLAS
IV/V+SELL
ÜLER
KTRESENT
BULUNAN
HASTALAR
I
REMİSYON
A SOKMA
ÖNERİLERİ
VI
KALS V
“SAF
MEMBRAN
ÖZ”
LUPUS
NEFRİTLİ
HASTALAR
DA
REMİSYON
A SOKMA
ÖNERİLERİ
VII
İNDÜKSİY
ON
TEDAVİSİN
E YANIT
VEREN
HASTALAR
DA İDAME
TEDAVİSİ
ÖNERİLERİ
:
VIII
İNDÜKSİY
ON
TEDAVİSİN
E UYGUN
YANIT
VERMEYE
N
HASTALAR
DA TEDAVİ
DEĞİŞİKLİ
Ğ İLE
İLGİLİ
ÖNERİLER
:
IX
X
XI
SLE VE
RENAL
PATOLOJİ
Sİ OLAN
LUPUS
GEBELERD
HASTALAR
NEFRİTİNİ
E LUPUS
DA
N
NEFRİTİNİ
VASKÜLER
AKTİVASY
N
HASTALIĞI
TEDAVİSİ: ONUNUN
N
TAKİBİ;
GÖSTERİL
MESİ:
I. LUPUS NEFRİTİ OLGUSUNUN TANIMLANMASI
BU ÖNERİNİN AMACI;LUPUS NEFRİTİNİN KLİNİK VE LABORATUVAR
BULGULARINI ACR KRİTERLERİNE BAĞLI OLARAK TANIMLAMAKTIR
>0,5 GR/GÜN VEYA DİPSTİKLE 3+ DEN DAHA
FAZLA PROTEİNÜRİNİN OLMASI,
VE/VEYA HÜCRESEL SİLENDİRLERİN BULUNMASI:
ERİTROSİT, HB İÇEREN, GRANÜLER , TÜBÜLER
VEYA MİKST SİLENDİRLERİN VARLIĞI
EŞDEĞER KRİTERLER
SPOT İDRARDA KREATİNİN/PROTEİN >0,5,24
SAATLİK İDRAR ÖLÇÜMÜNÜN YERİNİ ALABİLİR
BÖBREK BİYOPSİSİNDE IC.BİRİKİMİNİN
GÖSTERİLMESİ “LN” İLE UYUMLUDUR !
İNFEKSİYON BULUNMAMASI DURUMUNDA >5 RBC
/HPF,>5 WBC/HPF HÜCRESEL SİLENDİRLERİN
YERİNE GEÇEBİLİR.
“LN” TANISI
NEFROLOG/ROMATOLOGLAR
TARAFINDAN KONMUŞ OLMALIDIR
II.RENAL BİYOPSİ ve HİSTOLOJİ
KESİN KONTRENDİKASYON YOKSA;AKTİF LUPUS NEFRİTİ OLAN HER HASTAYA
TEDAVİYE BAŞLAMADAN BİYOPSİ ÖNERMEKTEDİR
GLOMERULR HASTALIK International Society of Nephrology/ Renal Pathology
Society (ISN/RPS)’nin SINIFLAMASINA GÖRE SINIFLANDIRILIR
(DÜZEY C)
HASTALIĞIN
AKTİVİTESİ
KRONİSİTESİ
TÜBÜLER
VASKÜLER
DEĞİŞİKLİKLER
BELİRLENEBİLİR.
RENAL HASTALIĞIN
ALTERNATİF
SEBEPLERİNİ
(ÖR;
İLAÇLARA,HİPERTANSİYON
VEYA HİPOVOLEMİYE
BAĞLI TÜBÜLER NEKROZ,
TANIMLAYABİLİR.
TEK BAŞINA İSE
“PÜR
MEMBRANÖZ LN”
GİBİ TEDAVİ
EDİLMELİDİR.
KLAS I
IŞIK MİK;
• NORMAL
IMM.FLOR.MİK;
• MİN.MEZENGİA
L İMMÜN
DEPOLANMA
TEDAVİ
ÖNERİLMİYOR
KLAS III
KLASII
KLAS IV
IŞIK MİK;
• MEZENGİAL
HİPERSELLÜLARİTE
• VEYA MATRİKS
GENİŞLEMESİ
IŞIK MİK;
• GLOMERULLERİN
<%50
PROLİFERATİF
DEĞİŞİKLİKLER
IŞIK MİK;
• ≥ % 50
GLOMERULDE
PROLİFERATİF
DEĞİŞİKLİKLER
IMM.FLOR.MİK;
• MEZANGİUMDA
SINIRLI İMMÜN
DEPOLANMALAR
IMM.FLOR.MİK;
• SUBENDOTELİAL
İMMÜN
DEPOLANMALAR
IMM.FLOR.MİK;
• SUBENDOTELİAL
DEPOLANMALAR
GENELLİKLE
İMM.SÜP. TEDAVİ
GEREKMEZ
DÜZEY C
GENELLİKLE
KS+ IS
AJANLARLA
SALDIRGAN
TEDAVİ
GEREKİR
KLAS V
IŞIK MİK;
• GLOMERUL
KAPİLLERLERİNDE
MEMBRAN
KALINLAŞMASI
IMM.FLOR.MİK;
• SUBEPİTELİAL
İMMÜN
DEPOLANMA
TİP III VE YA TİP
IV İLE KOMBİNE
İSE TEK BAŞINA
KLAS III, IV GİBİ
TEDAVİ
EDİLMELİDİR.
KLAS VI
A&K
DÜZENLEMESİ
IŞIK MİK;
•GLOMERULLERIN
≥90%
SKLEROTİK.
RENAL
REPLASMAN
TEDAVİSİ
AKTİVİTE
KRONİSİTE
KRONİSİTENİN YÜKSEK
OLMASI İMMÜNOSÜPRESYONA
YANITIN DÜŞÜK OLACAĞINI
İFADE EDER.
.ANCAK
A VE K
SINIFLAMASI;
LUPUS NEFRİTİNİN
KLİNİK
DENEYLERİNDE
KABUL EDİLME
KRİTERLERİ
İÇİNDE
OLMADIĞINDAN
ÖNERİLERDE
VERİLER
TARTIŞILMAMIŞTIR
.
III.BİRLİKTE TEDAVİLER
LUPUS NEFRİTLİ
HASTALAR
BAŞLANGIÇTA TÜM HASTALARA
KONTRENDİKASYON YOKSA
PROTEİNÜRİSİ ≥ 0.5 GR/GÜN (VEYA SPOT
İDRARDA PROTEİN/KREATİNİN ORANI
EŞDEĞER OLAN) BÜTÜN LUPUS NEFRİTLİ
HASTALARDA
(DÜZEY C)
HQ
ACEi/ARB
HQ& PLASEBO
BÖBREK
DAHİL DOKU
HASARI DAHA
AZ
ÇOCUK DOĞURMA
POTANSİYELİNDEKİ
AKTİF LUPUS
NEFRİTİ OLAN
VEYA ÖNCESİNDE
LUPUS NEFRİTİ
TANISI ALMIŞ OLAN
KADINLARIN
HASTALIK VE
TEDAVİSİ İLE
İLGİLİ
DANIŞMANLIK
ALMASI GEREKTİĞİ
HİPERTANSİYON
KONTROLU
BÖBREK FONKSİYONLARININ
KORUNMASINDA TEK BAŞINA
DİÜRETİK VE KALSİYUM KANAL
BLOKERLERİNE ÜSTÜNDÜR
ALEVLENME
DAHA AZ
GLOMERUL
İÇİ BASINÇ
DÜZENLENİR
PIHTILAŞMA
RİSKİ DAHA
AZ
(DÜZEY C)
BÖB.
HASTALIĞININ
İLERLEMESİNİN
ANLAMLI ORANDA
GECİKTİRİR
HEDEF ≤ 130/80 MM HG
(DÜZEY A)
PROTEİNÜRİ
%30 AZALIR
SERUM
KREATİNİN
DÜZEYİNİN 2
KATINA ÇIKIŞI
GECİKİR
GLOMERUL FİLTRASYON HIZI <60
ML/MİN/1.73M2 (SERUM KREATİNİN>1,5
MG/DL VEYA 133 UMOL/L EŞ DEĞERİNDE)
OLMASI SLE’NİN BİZZAT KENDİSİ DE HIZLANMIŞ
ATEROSKLEROZDA RİSK FAKTÖRÜDÜR.
(DÜZEY C)
HİPERLİPİDEMİ
KONTROLU
LDL
KOLESTEROL
DÜZEYİ >100
MG/DL OLAN
HASTALARDA
STATİN
TEDAVİSİNİ DE
ÖNERMEKTEDİR.
SON DÖNEM
BÖB.YET.e
GİDİŞ GECİKİR
ASYALILARDA
DAHA DÜŞÜK DOZ
(2 gr/g)YETERLİ
IV. KLAS III/IV LN’Lİ HASTALARI REMİSYONA SOKMA
ÖNERİLERİ (İNDÜKSİYON TEDAVİSİ)
(DÜZEY C)
MMF 2-3 gr/gün;
6 AY
(AFRİKA KÖKENLİ
AMERİKALI VE
İSPANYOLLARDA CYC.’E
TERCİH EDİLİR)
VEYA
(DÜZEY B)
DÜŞÜK DOZ CYC.:
HER 2 HAFTADA 1
GÜN 500 mg İ.V
X 6 DOZ
(EUROLUPUS
PROTOKOLU;
AVRUPALI BEYAZLAR
İÇİN)
6 AY
DÜZELME
VAR
MMF;1-2gr/g
VEYA
AZA. 2 mg/kg/g
+/DÜŞÜK DOZ KS
(GÜNLÜK DOZ)
İDAME TEDAVİSİ:
MMF:1-2 gr/g
VEYA
AZA;2 mg/kg/g
+
DÜŞÜK DOZ KS
DÜZELME
YOK
CYC(DÜŞÜK
VEYA YÜKSEK
DOZ)
+
PULSE KS
(GÜNLÜK KS’E
TERCİH EDİLİR)
DÜZELME
VAR
CYC.
+
PULSE KS X3 GÜN
(0,5-1 mg/kg/g ;BİRKAÇHAFTA
SONRA ETKİLİ EN
DÜŞÜK DOZA AZALTILAN
PREDNİZOLONA )TERCİH EDİLİR
DÜZELME
YOK
DÜZELME
YOK
RTX
VEYA
KALSİNÖRİN
İNHİBİTÖRLERİ
+
KS
(DÜZEY A)
YÜKSEK DOZ
CYC.;
500-1000 mg/M2
i.v AYDA BİR KEZ
X 6 AY
DÜZELME
VAR
İDAME TEDAVİSİ:
MMF:1-2 gr/g
VEYA
AZA;2 mg/kg/g
+
DÜŞÜK DOZ KS
ÖNERİLEN MMF DOZU DEĞİŞİYOR
6 AY İNDÜKSİYON TEDAVİSİ:
ASYALILARDA 2 gr/g
DİĞER IRKLARDA 3 gr/g
3 YIL DÜŞÜK DOZ
İDAME TEDAVİSİ
ÖNERİLEN MMF DOZU KLİNİK SENARYOLARA GÖRE DEĞİŞİR
KRESENTSİZ KLAS III/IV ,PROTEİNÜRİLİ
,KREATİNİN DÜZEYİ STABİL OLAN,BÖBREK
BİYOPSİSİ ELDE EDİLEMEYEN HASTALAR İÇİN
HEM 2 GR/GÜN HEM 3 GR/GÜN TOTAL DOZ
ÖNERİLMEKTEDİR
ANCAK FAVORİ DOZ, KLAS III/IV, KRESENT OLUŞUMLU,
PROTEİNÜRİLİ VE KREATİNİ DÜZEYİ YÜKSEK OLANLAR
İÇİN
3 GR/GÜNDÜR.
MFA((MİKOFENOLİKASİT )ve BARSAKTA AÇILAN MİKOFENOLAT SODYUM
DAHA AZ MİDE BULANTISI YAPAR (TARTIŞMALI)
PREPARATLARIN EŞDEĞERLİĞİ KESİN
BELİRLENEMEMİŞTİR
UZMANLARIN RAPORU:
MMF VE MPA’ NIN LUPUS NEFRİTİNİN İNDÜKSİYON
TEDAVİSİNDE EŞDEĞER OLDUĞUNU
ORAL MPA ‘NIN 740-1080 MG/G DOZUNUN
2-3 GR MMF’E EŞDEĞER OLDUĞUNU
BİLDİRMİŞLERDİR.
BAZI GÖZLEMCİLER MPA’NİN MMF’İN AKTİF METABOLİTİ OLDUĞUNU ALINDIKTAN 1 SAAT SONRA PİK
DÜZEYE ULAŞTIĞINI, BU DÜZEYDE SLE TEDAVİSİNİN REHBERİNDE YER ALABİLECEĞİNİ
BİLDİRMİŞLERDİR.ANCAK İLAÇ DÜZEYİNİN TAKİBİ İLE İLGİLİ YETERLİ VERİ YOKTUR.
GÜNLÜK ORAL
DOZ ETKİNLİK VE
TOKSİSİTE
BENZER
SİKLOFOSFAMİD
(CYC)REJİMLERİ
DÜZEY B
YÜKSEK DOZ
ESKİ REJİM
(NIH REJİMİ)
ETKİNLİK
EŞDEĞER
(DÜZEY B)
DÜŞÜK DOZ
6 DOZ iv
YÜKSEK
DOZ/AYDA BİR
CYC
3-6 AYLIK KISA
REJİM CYC
2 YIL 3 AYDA
BİR AYNI DOZ
UYGULAMA
AZA VEYA MMF
DÜZEY A
İLE İDAME
10 YILLIK İZLEMİNDE;
» LUPUS NEFRİTİNİN ALEVLENMESİ,
» TERMİNAL DÖNEM BÖBREK HASTALIĞINA
GİDİŞ,
» SERUM KREATİNİN DÜZEYİNİN İKİYE
KATLANMASI BENZER ORANDADIR.
UZUN SÜRELİ İYİ YANIT
BATI VE GÜNEY
AVRUPADAKİ
IRKLAR İÇİN
ÖNERİLİYOR
»CİDDİ
ENFEKSİYON
» LÖKOPENİ
RİSKİ DÜŞÜK
İ.V PULSE KORTİKOSTEROİT TEDAVİ
500-1000 mg/günX3
METİLPREDNİZOLON
ARDINDAN 0,5-1
mg/kg/gün ORAL KS
ARDINDAN HASTALIĞI
KONTROL ALTINDA
TUTAN EN DÜŞÜK
DOZA İNİLMESİ
NEFRİT VE DİĞER EKSTRARENAL
TUTLUMLARDA KS DOZUNDA
SPESİFİK AZALTMA PROTOKOLU
YOK ÇÜNKÜ VERİLER YETERSİZ.
DÜZEY C
AZATHİOPÜRİN
LN’in REMİSYON
İNDÜKSİYONUNDA İLK
TERCİH DEĞİLDİR
İNDÜKSİYONDA;
STANDARD KS DOZUYLA
KOMBİNE EDİLMİŞ CYC
TEDAVİSİNDEN DAHA AZ
ETKİLİDİR.
1-5 YILLIK UZUN SÜRELİ
TAKİPTE;
İNDÜKSİYON VE İDAME AJANI
OLARAK LUPUS NEFRİTİNİN
ALEVLENMESİNİN
ENGELLENMESİNDE CYC. DEN
DAHA AZ ETKİLİDİR.
TEKRARLAYAN BÖBREK BİYOPSİLERİNDE;
KRONİK LEZYONLARIN İLERLEMESİNİN
GECİKTİRLMESİNDE CYC DAHA
ETKİLİDİR.
TEDAVİ
DOZUNDA
DEĞİŞİKLİK
YAPMADAN
CYC VEYA MMF + KS İLE 6 AY REMİSYON
İNDÜKSİYON TEDAVİ SONRASI
3 AY İÇİNDE
HASTALIĞIN
SEYRİNİN
KÖTÜLEŞMESİ
SERUM KREATİNİNİ VEYA
PROTEİNÜRİDEKİ
KÖTÜLEŞME %50 VEYA
DAHA FAZLA OLMADIKÇA
ÖNERİ
(DÜZEY A)
TAKİP
CYC VEY MMF İLE
İNDÜKSİYON
TEDAVİSİNİN 8
HAFTA SONRASINDA
PROTEİNÜRİ
NİN ≥25%
AZALDIĞI
SERUM C3 , C4
DÜZEYİNİN
NORMALE
DÖNDĞÜNÜ,
GÖSTERMİŞTİR
TEDAVİNİN 6 AY
SONRASINDA;
SERUM
KREATİNİN
DÜZEYİNDE
DÜŞME
PROTEİNÜRİNİN
< 1GR/GÜN OLMASI
UZUN SÜRELİ
SONUÇLARDIR.
CİDDİ LN OLAN
HASTALARIN
HASTALARIN YAKLAŞIK
%50 ‘Sİ MMF VEYA
CYC İLE TEDAVİNİN 6
AY SONRASINDA
BELİRGİN DÜZELME
GÖSTERİR.
YANIT VERENLER
TEDAVİNİN 12-24
AYLARI ARASINDA
ARTIŞ GÖSTERİR.
LN OLAN GENÇ HASTALARDA
FERTİLİTE SORUNU
YÜKSEK
DOZ CYC.
(DÜZEY A)
HEM ERKEK
HEM KADINDA
İNFERTİLİTEYE
YOL AÇAR
MMF TERCİH
EDİLİR
OVER FONKSİYON
BOZUKLUĞU
AMENORE
YÜKSEK DOZ CYC ALANLARDA(5001000 mg/M2 ivX6 AY,BAZI
TEDAVİLERDE 18 AY ¼ DOZ)
<25
YAŞ:
%12
30 yaş:
%27
İNFERTİLİTE
≥ 31
YAŞ ;
%62
>25
YAŞ:
%10
6 AY
CYC+3
AYDA BİR
MENAPOZ
EUROLUPUS
;%4,5
YÜKSEK DOZ
;%4,5
İNFERTİLİTE
RİSKİ ARTAR
LEUPROLİDE KULLANIMI İLE İLGİLİ CYC ALANLARDA FERTİLİTENİN KORUNMASI İÇİN
KONSENSUSA VARILAMAMIŞTIR.
MMF TERATOJENİKTİR (FDA İÇİN KLAS D).BU NEDENLE MMF VEYA MPA KULLANMADAN ÖNCE GEBELİK
OLMADIĞINDAN DOKTOR EMİN OLMALIDIR.GEBELİĞE KARAR VERİLDİKTEN SONRA 6 AY ÖNCESİNDE İLAÇ
KESİLMELİDİR.
V. KRESENTLİ KLAS IV VEYA IV/V LN. HASTALARDA
REMİSYON İNDÜKSİYONU
(DÜZEY C)
MMF;2-3 gr//günx6 AY
+
PULSE KS
(1 mg/kg/GÜN DOZ
UYGULAMAYA TERCİH EDİLİR)
VEYA
CYC
+
PULSE KS
(1 mg/kg/GÜN DOZ
UYGULAMAYA TERCİH EDİLİR)
DÜŞÜK DOZ
(BEYAZ IRK)
+
PULSE KS
(1//mg/kg/gün
UYGULAMAYA )
TERCİH EDİLİR
YÜSEK DOZ
+
PULSE KS
ARDINDAN
(1//mg/kg/gün)
PREDNİZON
VI.KALS V ,PROLİFERATİF DEĞİŞİKLİĞİ OLMAYAN ,NEFROTİK DÜZEYDE
PROTEİNÜRİ BULUNAN(>3 gr/24 h)“SAF MEMBRANÖZ” LUPUS NEFRİTLİ
HASTALARDA
REMİSYON İNDÜKSİYON ÖNERİLERİ;
(DÜZEY A)
HASTALARIN
%30’unda
PROTEİNÜRİ
SIFIRLANIR
DÜZELME VAR
MMF;1-2 gr/gün
VEYA
AZA ;2 mg/kg/g
MMF;3 gr/günX6ay
+
PREDNİZON 0,5
mg/kg/g
DÜZELME YOK
CYC;500-1000 mg/M2
AYDA BİRX6 AY
+
PULSE KS
ARDINDAN 0,5
mg/kg/g KS
MEMBRANÖZ LN’li
HASTALARIN DİĞER TEDAVİ
REJİMLERİ
ANLAŞMAYA
VARILMAMIŞ VE
ÖNERİ SUNULMAMIŞ
ALTERNATİF GÜN
PREDNİZON TEDAVİSİ
PREDNİZON;40
mg/M2:GÜN AŞIRI 8
HAFTA
DOZ AZALTIMI:
10 mg/M2
12 AY
ALTERNATİF GÜN
PREDNİZON
+
HER 2 AYDA iv:
500-1000 mg/M2
CYC X6 DOZ
ALTERNATİF GÜN
PREDNİZON
+
Cyc. 5 mg/kg 11 AY
VII.İNDÜKSİYON TEDAVİSİNE YANIT VEREN HASTALARDA İDAME TEDAVİSİ
ÖNERİLERİ:
(DÜZEY A)
AZA veya MMF
ABD,BATI AVRUPA,ÇİN, ARJANTİN VE
MEKSİKAYI KAPSAYAN
• AZA 2 mg/kg/gün & MMF 2 GR/G
DOZDA RANDOMİZE EDİLMİŞ.
• 10 MG/G DOZ PREDNİZONA İZİN
VERİLMİŞ.
• 3 YILDAN FAZLA TAKİBEDİLMİŞ
• (ÖLÜM, SON DÖNEM BÖBREK
YETMEZLİĞİ, SERUM KREATİNİN
DÜZEYİNİN 2 KATA ÇIKMASI, RENAL
AKLEVLENME DİKKATE ALINDIĞINDA)
MMF İLE AZA’DEN DAHA İYİ
SONUÇLAR ALINMIŞ.
• AĞIR İSTENMEYEN ETKİLER AZA
GRUBUNDA İSTATİSTİKSEL OLARAK
DAHA ÇOK GELİŞMİŞ.
BATI VE GÜNEY AVRUPA’YI KAPSAYAN
• KÜÇÜK DOZ CYC TEDAVİSİ İLE
İNDÜKLENEN HASTALARA
• RANDOMİZE OLARAK YA AZA 2
MG/KG/G YA DA MMF 2 GR/G
VERİLMİŞ.
• 4 YILLIK İZLEMDE; ÖLÜM, RENAL
ALEVLENME, SON DÖNEM BÖBREK
HASTALIĞI, SERUM KREATİNNİ
DÜZEYİNİN 2 KATA ÇIKMASI DİKKATE
ALINDIĞINDA GRUPLAR ARASINDA
ANLAMLI FARK SAPTANMAMIŞ.
* İDAME TEDAVİSİ SIRASINDA İLAÇ DOZLARINDA AZALMA TERCİH EDİLMEDİ.
** AZA veya MMF’in HANGİ HIZDA DOZ AZALTILMASINA /İLAÇKESİMİNE GİDİLECEĞİNE AİT KANIT
VIII. İNDÜKSİYON TEDAVİSİNE UYGUN YANIT VERMEYEN HASTALARDA TEDAVİ
DEĞİŞİKLİĞİ İLE İLGİLİ ÖNERİLER:
TEDAVİYİ PLANLAYAN DOKTORUN TESBİTİNE GÖRE!!!!
KS+MMF
veya
6 AY SONRA YANIT
3 GÜN i.v.
PULSE KS
+
CYC
KS+CYC.
DÜŞÜK/YÜKSEK DOZ
YOK
(DÜZEY C)
3 GÜN i.v.
PULSE KS
+
MMF
6 AY SONRA YANIT YOK/TABLO KÖTÜLEŞTİ
RTX. TERCİH
EDİLİR
HER NEKADAR KALSİNÖRİN’in , DİRENÇLİ OLGULARDA BİR İNDÜKSİYON AJANI GİBİ
ETKİLİ OLDUĞUNA DAİR KANITLAR BULUNSA DA BU KONUDA ANLAŞMAYA
REMİSYON İNDÜKSİYONUNDA DİRENÇLİ OLGULARDAKİ DİĞER
SEÇENEKLER
HASTALAR 3 AYLIK
TAKİPLERİNDE, NEFRİT
TABLOSU
KÖTÜLEŞİRSE;
KLİNİSYEN,
TARTIŞILAN TEDAVİ
ALTERNATİFLERİNDEN
BİRİSİNİ SEÇEBİLİR.
(DÜZEY C)
RTX
TAKROLİMUS
Cyc.A
• LN;YANIT VEREBİLİR.
• MMF+KS;1 YILLIK TEDAVİ SONRASINDA
RTX.&PLASEBO ARASINDA FARK YOK
• YÜKSEK DOZ i.v. CYC TEDAVİSİNE
EŞDEĞER SONUÇLAR VAR.(LN.NİN >6 AY
KOMPLET /PARSİYEL REMİSYONUNU
SAĞLAR)
• İDAME TEDAVİSİNDE RENAL
ALEVLENMELERİ AZA’e BENZER
ORANDA ENGELLER.
MMF+KALSİNÖRİN
İNHİBİTÖRLERİ
veya
RTX+ MMF
• TARTIŞMALAR, İNDÜKSİYON TEDAVİSİ
ÖNERİLERİNDE EKSİKTİR.
• BU KONU İLE İLGİLİ SENARYOLAR
EKSİKTİR.
BELİMUMAB
(anti-BLyS/BAFF)
• LN. İLE İLGİLİ SONUÇLAR HENÜZ
YETERSİZ.
BELIMUMAB
(anti-BLyS/BAFF),
AKTİF SLE’Lİ HASTALAR (; SLEDAI ≥ 6)
• AĞIR AKTİF NEFRİTLİ HASTALAR
DIŞLANMIŞ
• KS VE BİR İMMÜNOSÜPRESİF AJANA EK
OLARAK İ.V BELİMUMAB VEYA PLASEBO
VERİLMİŞ.
• TEDAVİNİN 52. HAFTASINDA; 10
MG/KG/AY BELİMUMAB ALAN GRUPTA
PLASEBO GRUBUNA GÖRE DÜZELME
ANLAMLI ORANDA GÖRÜLMÜŞ
LUPUS NEFRİTİ DEĞERLENDİRİLMEMİŞ
OLMASINA RAĞMEN;
HASTALARIN %14-18 ’İNİN > 2 GR/GÜN
PROTEİNÜRİLERİ VARDI.
• POST HOC ANALİZLERDE 53. HAFTADA
PROTEİNÜRİDE VE RENAL
ALEVLENMEDE, 10 MG/KG DOZ
BELİMUMAB ALANLARDA AZALMA
EĞİLİMİ GÖRÜLMÜŞ.
•
. FDA; ÖNCEKİ TEDAVİYE RAĞMEN AKTİF SEROPOZİTİF SLE HASTALARINDA
BELİMUMAB’I
ONAYLAMIŞTIR.
IX.SLE VE RENAL PATOLOJİSİ OLAN HASTALARDA VASKÜLER HASTALIĞIN
GÖSTERİLMESİ:
VASKÜLİTİN İÇERDİĞİ;
• KÜÇÜK ARTER VE ARTERİYOLLERİN DARALMASI
• FİBRİNOİD NEKROZ
• TROMBOTİK MİKROANJİOPATİ
• RENAL VEN TROMBOZU
TEDAVİ:
• LUPUS NEFRİTİ TEDAVİSİNE BENZER
• TROMBOTİK MİKROANJİOPATİDE;PLASMA
DEĞİŞİMİ ÖNERİLİR (DÜZEY C)
KLAS III,IV,V LN.’li GEBE HASTALARDA TEDAVİ
ÖNCEDEN LN. TANISI
VAR+HASTALIK
AKTİVİTESİ YOK
SLE TEDAVİSİ
ÖNERİLMEZ
HEPSİ (DÜZEY C)
ÖNCEDEN LN. TANISI
VAR+ HAFİF
HASTALIK
AKTİVİTESİ VAR
HQ 200-400 mg/g
KLİNİK AKTİF LN.
VAR
*HASTALIK
AKTİVİTESİNİ
BASKILAYACAK DOZDA
KS
**(FLOR İÇEREN
DEKSAMETAZON VE
BETAMETAZON
ÖNERİLMEZ)
+
***KS DOZUNU
AZALTMAK VEYA
LN.’i KONTROL ETMEK
İÇİN GEREKİRSE AZA (2
mg/kg/g DOZUNU
AŞMAMAK ÜZERE)
EKLENEBİLİR
GEBE LUPUS NEFRİTLİ HASTALAR;
YÜKSEK DOZ KS
•ANNEDE HİPERTANSİYON RİSKİ
•ANNEDE DM. RİSKİ
MMF.,CYC.,MTX.
•İNSANLARDA TERATOJENİK
•SAKINILMALIDIR
AZA
•MICROMEDEX’de D KATEGORİSİNDE
•CROSS- SECTİONAL ÇALIŞMALAR;
FETUSTA ANOMALİ RİSKİNİN DÜŞÜK
OLDUĞUNU GÖSTERMİŞTİR.
GEBELİKTE DÖKUMANTE EDİLMİŞ YA DA ŞÜPHELENİLEN KRESENTLİ KLAS III
VEYA IV SÜREKLİ AKTİF NEFRİTİ OLAN HASTALARDA; 28. HAFTA
SONRASINDA ERKEN DOĞUM ÖNERİLMEKTEDİR.
LUPUS NEFRİTİNDE İZLEM ÖNERİLERİ
KAN
BASINCI
İDRAR
ANALİZİ
PROTEİN/
KREATİNİN
ORANI
(spot idrar)
SERUM
KREATİNİN
DÜZEYİ
C3/C4
SERUM
DÜZEYİ
ANTİ-DNA
SERUM
DÜZEYİ
TEDAVİNİN
BAŞLANGICINDA;
AKTİF NEFRİT
VAR
1
1
1
1
2
3
ÖNCEDEN AKTİF
NEFRİTİ VAR.
ŞİMDİ YOK
3
3
3
3
3
6
TEDAVİNİN
BAŞLANGICINDA;
AKTİF GN. li
GEBELİK
1
1
1
1
1
1
ÖNCEDEN
NEFRİT TANISI
ALMIŞ GEBE
,ŞİMDİ NEFRİT
YOK
1
1
3
3
3
3
ÖNCESİNDE VE
ŞİMDİ NEFRİT
YOK
3
6
6
6
6
6
SAYILAR;AY OLARAK ZAMAN ARALIĞINI GÖSTERİYOR.
TARTIŞMA;
BU RAPOR; LUPUS NEFRİTİNİN TANISI, TEDAVİSİ VE TAKİBİ
İÇİN ACR TARAFINDAN DÜZENLENMİŞ BİR REHBERDİR.
ESKİSİNDEN FARKLI OLARAK:
MMF,MPA,RTX GİBİ TEDAVİLER DE DİKKATE ALINMIŞTIR.
GEBLİĞİN TAKİP ÖNERİLERİ SAPTANMIŞTIR.
RAPORDA YER ALMAYANLAR VE RAPORUN SINIRLAYICI
ÖZELLİKLERİ;
• ALEVLENME
• REMİSYON
• YANIT TANIMLAMALARI
• KS DOZUNDA AZALTMA PROTOKOLU
• KALSİNÖRİN İNHİBİTÖRLERİNİN KULLANIMI
1
2