Ankara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları, Hematoloji Onkoloji E.A.H.

Ankara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları,
Hematoloji Onkoloji E.A.H.
Çocuk Romatoloji Bölümü
Dr. Özge Başaran
17.12.2014



4 yaş, erkek, Ankara
Şikayet: Ateş, döküntü
Hikaye: 3 gün önce başlayan ateş,
Antibiyotik sonrası tüm vücudunda
yaygın döküntü
HASTANEMİZE BAŞVURU
Özgeçmiş: Özellik yok
 Soygeçmiş: Özellik yok
1. derece kuzen evliliği







Fizik muayene
VA: 18,4 kg (50-75p) Boy:104 cm (50p)
TA: 120/80 mmhg KTA: 115/dk
Yüzde, gövdede, ekstremitelerde yaygın
basmakla solmayan makülopapüler döküntü
Bilateral servikalde konglomerasyon gösteren
yaygın LAP
KC ve dalak ele geliyor.






Tam kan sayımı : BK 21000/mm3, Hb 12 g/dl
Plt 94 000/mm3
ESH 80 mm/saat
CRP 8,8 mg/dl
TİT: protein +++, 1 eritrosit, 6 lökosit
Spot idrar prot/krea 4,41
Periferik yayma: Atipik hücre yok, %78 PMNL,
%10 lenfosit, % 12 monosit







Üre 32 mg/dl (11-39), kre 0,65 mg/dl (0,5-1,2)
Na 126mmol/L, K 4,78 mmol/L, Cl 94 mmol/L
T prot 8,0 g/dl (5,7-8), alb 3,1 g/dl (3,8-5,4)
AST 49 U/L (0-50), ALT 30 U/L (0-50)
Venöz Kan Gazı ph 7,44 HC03 25,4
Direkt coombs ++
Ferritin 307,3 ng/ml (23,9-336,2)







C3 39,5 mg/dl (83-177)
C4 5,58 mg/dl (12-36)
Lipid profili normal
IgG 2850
IgA 250
IgE 7410
ANA 3,7 (>1), Anti-ds DNA 38,1 (>25)




ABDOMİNAL USG: KC ve dalak boyutları
normalden büyük. Safra kesesi duvar kalınlığı
laminer tarzda ödemli, her iki böbrek parankim
ekojenitesi grade 1-2 artmıştır.
PAAG: Normal
EKO: Normal
KİA: Plazma hücrelerinde artış, %6 eozinofil
ÜRE
KREATİNİN
T. PROT.
ALBUMİN
PLT
44
0,83
8,0
3,1
79000
56
0,82
7
2,4
76000
90
2,03
6,4
1,7
78000
105
1,57
6,6
1,8
79000
119
1,87
6,1
1,6
77000
130
3,02
6,2
1,5
37000








Ateş, döküntü, LAP
Anemi, lökositoz, trombositopeni
DC ++
Hipokomplementemi
Nefrotik düzeyde proteinüri, hipoalbuminemi
İlerleyici BFT bozukluk
ANA , Anti-ds DNA (+)
ANA ve Anti-ds dna (-)(IFA)



ENFEKSİYONA İKİNCİL VASKÜLİT ?
HİPOKOMPLEMENTEMİK ÜRTİKERYAL
VASKÜLİT ?
SLE ?




BFT bozulma
Anüri
Enfeksiyon ?
Vaskülit ? SLE ?
HEMODİYALİZ
1G/K/GÜN 2 GÜN IVIG
30 MG/KG/GÜN 3 GÜN MPZ










TOXOPLAZMA (-)
RUBELLA IgM/IgG (-)/(-)
CMV IgM/IgG (-)/(-)
CMV PCR (-)
EBV VCA IgM/IgG (-)/(+)
PARVO VİRÜS IgM/IgG (-)/(-)
HEPATİT BELİRTEÇLERİ (-)
P-ANCA (-), C-ANCA (-)
Anti kardiyolipid ve fosfolipid antikorları (-)
Kryoglobulin (-)
CİLT BİYOPSİSİ


Epidermiste fokal alanda parakeratoz, seyrek eritrosit
varlığı, 1-2 alanda bazal tabakada vakuoler
dejenerasyon ve dermoepidermal bileşkede hasarlanma.
Üst dermisde yaygın eritrosit ekstravazasyonu, damar
endotellerinde şişme, stromada nadir nötrofil.
YORUM bulgular vasküliti kuvvetle düşündürmekle
birlikte vaskülitte beklenen damar duvarında nötrofil
varlığı ve fibrinoid nekroz olmadığından kesin vaskülit
tanısı verilememiştir.
HD
ÜRE
KREATİNİN
ALBUMİN
PLT
C3/C4
130
3,02
1,5
79000
39/5,5
IVIG
HD
HD
108
3,02
1,6
53000
92
2,03
2,3
115000
125
1,93
2,2
223000
200
1,34
2,1
319000
138
0,69
2,4
422000
53
0,43
2,4
416000
36
0,43
2,9
410000
MPZ
DC
73,7/14,3
BÖBREK BİYOPSİSİ

30 glomerülün bir kısmında hafif düzeyde mezengial
proliferasyon, bazı tübülüslerin lümeninde kristaloid
silendirler. Hafif düzeyde tübüler hasar, polarize
ışıkta intratübüler kristaloidlerin bir kısmının
birefrejens (sarı-yeşil çift kırılma) verdiği
görülmüştür. İki odakta intratübüler kalsifikasyon ve
bu alanlarda intersitisyel hafif düzeyde mononükleer
iltihabi hücre infiltrasyonu eşlik etmektedir.
İmmünfloresanda IgM ile glomerüllerde nonspesifik
zayıf mezengial boyanma izlenmiştir.
İntratübüler cast ve kristaloidler
Tübül hasarı, intersitisyel inflamasyon ve fibrozis
SON KONTROL

Üre 33 mg/dl, krea 0,59 mg/dl
Albumin 4,0 g/dl
Spot idrar prt/krea 0,07
C3 148 mg/dl C4 26,8 mg/dl
ANA (-) anti-ds DNA (-)

Prednizolon 35 mg/gün

EKO: 5-6 mm. boyutlarında perikardiyal efüzyon




TARTIŞMA
ATEŞ
PERİKARDİYAL
EFÜZYON
LAP
DÖKÜNTÜ
TROMBOSİTOPENİ
DC ++
PROTEİNÜRİ,
HİPOALBUMİNEMİ
BFT BOZULMA
C3,C4 DÜŞÜKLÜĞÜ
ANA (+) (??)
• VİRAL
(EBV,PARVOVİRÜS) ?
• SLE ?
• DRESS ?
• HİPOKOMPLEMENTEMİK
ÜRTİKERYAL VASKÜLİT ?

EBV MAKALESİ-SLE
EBV-SLE



Genetik ve kazanılmış bozukluklar
 Klasik c’ yolağında bozukluk, MHC alel, IFN
yolaklarında bozukluk,
 C1q’ya karşı kazanılmış antikorlar
EBV enfeksiyonunun kontrolünde bozukluklar
sonucunda nekrotik ve apoptotik materyalin
uzaklaştırılması engellenebilir. EBV ilişkili
otoantikorların oluşumları artar.
Sonuçta EBV enfeksiyonları çevresel bir patogenez
olarak lupusa eğilim yaratır.
DRESS







DRUG REACTION WITH EOSİNOPHILIA AND
SYSTEMIC SYMPTOMPS
Çocuklarda nadir.
İlaç ilişkili (2-8 hafta)
Cilt
Hematolojik (eozinofili, atipik lenfosit)
LAP
Sistem tutulumu (KC, böbrek)

Anti-epileptik
Allopürinol
Sulfasalazin
Dapson
Minoksilin

Vankomisin





Viral enfeksiyonlarda reaktivasyon



Herpes virüs
EBV reaktivasyonunda
Sitotoksik etki


CD8 lenfosit aktivasyonu
Virüslerin antijenik uyarımı
KLİNİK




İlaç => 2-8 hafta
Ateş, halsizlik
LAP (benign lenfoid hiperplazi)
Cilt tutulumu (tüm vücut alanının >%50, gövde, yüz
ve ekstremite)
 Yüzde ödem, anjioödem (simetrik ve kalıcı) (%50)
 Derin lezyonlar
 Pullanma
 Purpura
KLİNİK


Karaciğer
Böbrek (akut intersitisyel nefrit, proteinüri,
BFT bozulma)


Biyopsi => Tübülointersitisyel nefrit, lenfosit,
histiyosit ve eozinofilik infiltrasyon
Pulmoner ( İntersitisyel pnömoni, plevral
efüzyon)

BAL’da eozinofil ve CD 8 lenfosit
KLİNİK








KVS (eozinofilik miyokardit, perikardit)
Gastrointestinal sistem (diyare, mukozal erozyon,
kanama)
Pankreas (pankreatit)
Tiroid (geç dönemde otoimmün tiroidit)
SSS (ensefalit, menenjit)
Kas (miyozit, CK yüksekliği)
Periferik SS (polinörit)
Göz (üveit)
Cilt biyopsisi

Spongiozis, interfaz vakuolizasyon, süperfisiyal
dermisde, ağırlıklı olarak perivasküler alanda
lenfosit infiltrasyonu, eozinofiller ve dermal ödem
KLİNİK ŞÜPHE ???







Cilt bulguları
Ateş (38 - 40°C)
Yüz ödemi
Lenf nodlarında büyüme
İlaç ile temas hikayesi (anti epileptik ve
allopürinol)
Sistemik bulgular
Eozinofili ve atipik lenfositler
ATİPİK PREZENTASYON




İlaç alımı??
Cilt tutulumunun olmaması ya da geçici cilt
tutulumu
Eozinofili olmaması
Sistemik semptomların hafif olması ya da
olmaması
• İLAÇ ÖYKÜSÜ ŞÜPHELİ
• EOZİNOFİLİ PY VE KİA YOK
• CİLT BİYOPSİSİ
DESTEKLEMİYOR
•>38C3
VE C4 DÜŞÜK??
‘C ateş
Var
yok
1
-1
LAP (en az iki yerde > 1cm)
1
0
Eozinofili: ≥700 ya da ≥ %10 │ ≥1500 ya da ≥ %20
1│2
0
Atipik lenfosit
1
0
Tüm vücut alanının ≥ %50 döküntü
1
0
Döküntü (≥ yüzde ödem, purpura, infiltrasyon, soyulma)
1
0
Cilt biyopsisi farklı tanıyı destekliyorsa
-1
0
Organ tutulumu: bir
1│2
0
Hastalık süreci > 15 gün
0
-2
Farklı tanılar (kan kültürü, ANA, hepatit, mikoplazma ve
klamidya) ≥ 3 tanesi yapılmış ve negatif
1
0
│ iki ya da fazla
<2 tanı dışlanır, 2-3: olabilir; 4-5 muhtemel; ≥ 6 kesin
HİPOKOMPLEMENTEMİK
ÜRTİKERYAL VASKÜLİT (HUVS)


Ürtiker
Histolojik olarak lökositoklastik vaskülit
gösterilmesi
UV
HUV
HUVS
İMMÜN KOMPLEKS OLUŞUMU
CİLT VE SİSTEMİK TUTULUM
HUVS





6 aydan uzun süredir devam eden kalıcı ya da
tekrar eden ürtiker
Artrit-artalji
GN
Üveit-episklerit
Karın ağrısı
HUVS


Tek başına
Birlikte görüldüğü durumlar
SLE
SJÖGREN
İLAÇ
VİRÜS (EBV, HEPATİT)
C3 VE C4 EKSİKLİĞİ
MALİGNİTE
ITP
KRİYOGLOBULİNEMİ
İBH
SOĞUK ÜRTİKER



Çevresel faktörler - antijen uyarımı, klasik
kompleman yolağında azalma
Genetik faktörler- *DNASE1L3, ailesel vakalarda
gösterilmiş SLE-HUVS
Konjenital kompleman eksiklikleri, C1q, C2
*Ozçakar ZB, Foster J 2nd, Diaz-Horta O, Kasapcopur O, Fan YS, Yalçınkaya F, Tekin
M. DNASE1L3 mutations in hypocomplementemic urticarial vasculitis syndrome. Arthritis
Rheum. 2013 Aug;65(8):2183-9.
HUVS-KLİNİK

CİLT: Kaşıntılı, hassas, yanma hissi veren
ürtikeryal


72 saate kadar solup %35’inde purpura ve
hiperpigmentasyon
Anjioödem
HİSTOLOJİK BULGULAR






Postkapiller endotel hücrelerinde şişme ve hasar
Eritrosit ekstravazasyonu
Nükleer debris oluşumu ile fragmente olmuş
lökositler (lökositoklas)
Damar içi ve çevresinde fibrin birikimi
Perivasküler nötrofil infiltrasyon
İMMÜNFLORESAN: Dermal- epidermal
bileşkede Ig, fibrin ve c’ birikimi
HUVS- KLİNİK



KAS-İSKELET: Artrit, artalji, miyozit
RENAL: Proteinüri, hematüri, proliferatif GN,
kresentik GN, MPGN, TİN
 Çocuklarda böbrek tutulumu daha ağır
PULMONER: Öksürük, dispne, hemoptizi, kronik
obsturiktif akciğer hastalığı (KOAH), astım,
plevral efüzyon
 C1q antikorları- surfaktan ile çapraz rxn
HUVS- KLİNİK



OFTALMOLOJİK: Episklerit, üveit, konjuktivit
KVS: Perikardit, perikardiyal efüzyon, kapak
tutulumu
NÖROLOJİK: SSS, aseptik menenjit, periferik
nöropati
LABORATUVAR







ESH ↑
C3, C4, C1q düşme
C1q antikorları
ANA (+)
Anti-ds DNA (-)
EBV, hepatit belirteçler (+)
Tutulan sisteme göre BFT, KCFT, tam kan
sayımında
TANI KRİTERLERİ
(özgüllük düşük !!!)
MAJOR
>6 Ay ürtiker
2 majör
Hipokomplementemi
MİNÖR
Dermisde venülit
En az 2 minör
Artrit ya da artaljia
GN
Üveit yada episklerit
Tekrarlayan karın ağrısı
C1q azalması
C1q düzeyi: 31,3 mg/dl (13-32)
C2: 113,2 % (80-120)
SLE-HUVS



HUVS, SLE’ nin spekturumunda olabilir !
SLE’ nin ilk başvuru şekli
Hastalığın ilerleyen dönemlerinde gelişebilir.
HUVS %
SLE %
Malar raş
0
57
Diskoid raş
0
29
Fotosensitivite
0
33
Oral ülser
0
9
Artrit
50
92
Serozit
Nadir
32
Renal
50
65
Nörolojik
Nadir
70
Hematolojik
Nadir
60
ANA
50
95
Anti-ds DNA
<5
70
Ürtiker
100
17
Anjioödem
50
Nadir
KOAH
50
Nadir
Üveit
30
Nadir
Hipokomplementemi
100
62
Anti-C1q antikor
100
35
TEDAVİ


SEMPTOMATİK
 Antihistaminik, NSAİİ
 Kolşisin, dapson
SİSTEMİK
 Glukokortikoid
 MMF, mtx, azotioprin, siklosporin, siklofosfamid
 Kanakinumab, anakinra (patogenezde IL-1 etkisi)
 Rituksimab
PROGNOZ




Prognozun ön görülmesi zor
UV => bening seyirli
Sistemik tutulumda prognoz daha kötü
Başlıca mortalite ve morbidite nedeni pulmoner
tutulum.
HUVS ??
•
•
•
•
DÖKÜNTÜ
C3 VE C4 DÜŞÜKLÜĞÜ
HİSTOLOJİK VASKÜLİT ??
BFT BOZULMASI, PROTEİNÜRİ
•
C1q DÜZEYİ NORMAL
ÜRTİKER HİKAYESİ YOK
HİSTOLOJİK VASKÜLİT ??
•
•
SLE ??
•
•
•
•
•
•
•
ANA (+/-) anti-ds DNA (+/-)
Trombositopeni, DC +
Serözit
C3 ve C4 düşüklüğü
C3 ve C4 hızla normale döndü
ANA (-) leşmesi
Böbrek biyopsisinde tutulum yok
ANA (-) SLE






Tüm SLE => %1-5’i ANA (-)
Yaş ve cinsiyet dağılımında fark yok
Cilt tutulumu daha sık
SSS ve böbrek tutulumu daha az
ANA immün komplekslerle birleşip indirekt IF
yöntemlerde gösterilemeyebilir. Zamanla immün
komplekslerden ayrışarak pozitifleşebilir.
Proteinürisi yoğun olan hastalarda böbrekten kayıp
SLE => YAŞ- CİNSİYET



Yaş küçüldükçe kız/erkek oranı da azalır.
Okul öncesi dönemde
 Hastalık seyri daha kısa
 Genetik bozukluk sıklığı daha fazla (C’ – C1q)
 Enfeksiyon ile tetiklenme sıklığı fazla
 Nöropsikiyatrik ve kardiyopulmoner sistem
tutulum sıklığı daha fazla
 Prognozu daha kötü
Küçük yaş ve erkek cinsiyet => KÖTÜ PROGNOZ
KESİN TANI
TEDAVİ PLANI
TAKİP
TEŞEKKÜRLER…