akciğer kanserinde uygulanan kemoterapötiklerin farmakodinamisi

advertisement
AKCİĞER KANSERİNDE
UYGULANAN
KEMOTERAPÖTİKLERİN
FARMAKODİNAMİSİ
Dr.Ender Levent
Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi
Göğüs Hastalıkları A.D.
Sunum Akışı
• Farmakodinami tanımı
• Antineoplastik ilaçların sınıflandırılması
• Akciğer kanseri kemoterapisinde kullanılan
ilaçlar
• Hücre siklusunun fazları
• İlaçların etki mekanizmaları
• Yan etkiler
Farmakodinami
• İlaç vücuda girdiği andan itibaren, vücudun ilaç
üzerindeki etkileri farmakokinetik işlevlerdir.
(emilim, dağılım, metabolizma ve eliminasyon)
• İlaçların vücut üzerindeki etkileri ise
farmakodinamik işlevlerdir.
(İlacın biyokimyasal, fizyolojik ve patolojik
olaylar üzerindeki etkileri / etki mekanizmaları)
Antineoplastik İlaçlar
(tarihçe)
• Birinci Dünya Savaşı sırasında Almanlar tarafından kimyasal
silah olarak kullanılan kükürtlü hardal (sülfür mustard)
maddesinin insanlarda lenfoid doku ve kemik iliğine toksik
olduğunun saptanması,
• Goodman ve Gilman’ın, azotlu hardalın fare lenfosarkomuna
karşı antineoplastik etkisini göstermeleri (1942)
• Lenfomalı hastalarda birçok hardal türevi denenmesi,
• 1948’de bir azotlu hardal olan “Mekloretamin” adlı ilacın klinik
kullanıma girmesiyle modern kanser kemoterapisi çağı
başlaması.
ANTİNEOPLASTİK İLAÇLAR
1-Alkilleyiciler
2Antimetabolitler
3-Antrasiklinler
ve sitotoksik
antibiyotikler
4-Vinka
alkoloidleri
ve etoposid
5-Taksanlar
6Topoizomeraz
inhibitörleri
7-Protein kinaz
inhibitörleri
8-Monoklonal
antikorlar
9-Diğer
sitotoksik
antineoplastik
ilaçlar
*Azotlu
hardallar
Mekloretamin
Siklofosfamid
İfosfamid
Melfalan
Klorambusil
*Folikasit
antimetabolitleri
Metotreksat
Pemetreksat
Raltitreksed
*Antrasiklin
türevleri
Daunorubisin
Doksorubisin
Epirubisin
İdarubisin
Aklarubisin
Vinblastin
sülfat
Vinkristin
sülfat
Vindesin
sülfat
Vinorelbin
Paklitaksel
Dosetaksel
İrinotekan
Topotekan
İmatinib
Gefitinib
Erlotinib
Bevasizumab
Panitumumab
Rituksimab
Setuksimab
Trastuzumab
İbritumomab
Tositumomab
Porfimer
sodyum
Temoporfin
*Diğer sitotoksik
antibiyotikler:
Mitoksantron
Mitomisin
Etopozid
*Etileniminler ve
metileniminler
Altretamin
Tiyotepa
*Alkil sülfonatlar
Busulfan
*Nitrozüreler
Karmustin
(BCNU)
Lomustin
Estramustin
Streptozosin
*Triazenler
Dakarbazin
Temozolomid
*Metilhidrazin
ve platinium
kompleksleri
Prokarbazin
Sisplatin
Karboplatin
Oksaliplatin
*Pürin
antimetabolitleri
Merkaptopürin
Tioguanin
Fludarabin
Kladribin
Pentostatin
*Pirimidin
antimetabolitleri
Fluorourasil
Kapasitabin
Sitarabin
Gemsitabin
*Diğer ilaçlar
Bleomisin sülfat
Sitarabin
Klofarabin
Nelarabin
Akciğer kanseri kemoterapisinde
kullanılan ilaçlar
Döneme özgü
ilaçlar
Döneme özgü olmayan
ilaçlar
Hedefe yönelik
ilaçlar
Metotreksat %10
Pemetreksat
Gemsitabin %21
Vinkristin sülfat
Vindesin sülfat %17
Vinorelbin %20
Paklitaksel %10
Dosetaksel %26
İrinotekan %27
Topotekan %13
Siklofosfamid %8
İfosfamid %26
Altretamin
Lomustin
Sisplatin %20
Karboplatin
Oksaliplatin
Doksorubisin %13
Mitomisin %20
Etopozid %11
Gefitinib %10-28
Erlotinib %9
Bevasizumab
Setuksimab
Trastuzumab
Eur Respir Mon 2001;17:218-233.
J Clin Oncol 2003;21:2237-2246.
N Engl J Med 2005;353:123-132.
Normal fizyolojik şartlar altında hücre proliferasyonu
1.Büyüme faktörü
2.Özgün reseptöre
bağlanma
P85 P
3.Tirozin kinaz
aktivasyonu
PLCg
P
GRB2
P
4. Sinyal kaskadı
6. DNA replikasyonu,
transkripsiyonu ve
Protein synthesis
5. Replikasyondan sorumlu
nükleer regülatör faktörlerin
aktivasyonu
Hücre siklusunun fazları
G2
Mitoza
hazırlık
S
DNA sentezi
1.
mRNA ve mitoz
iğcikleri sentezi
Enzimler
Mikrotübüller
Kontrol
noktası
M
Mitoz
2
profaz
metafaz
anafaz
telofaz
hücre
siklusu
negatif
düzenle
yicileri
hücre siklusu
negatif
düzenleyicileri
G1
Senteze hazırlık
Pürin sentezi-Primidin sentezi-Ribonükleotid sentezi-Deoksiribonükleotid sentezi
G0
Dinlenme
Hücre siklusları arasındaki geçişler
Sikline bağımlı kinazlarca kontrol edilir
Kanser hücresinde sinyal transdüksiyonu
1. Büyüme faktörlerinin aşırı ekspresyonu
2. Reseptör aşırı
ekspresyonu
P85 P
3. Tirozin kinaz
mutasyonu/aktivasyonu
6. Protein sentezi
artışı
Metaloproteinaz
sentezi artar
PLCg
P
GRB2
P
4. Sinyal iletim
kaskadında
mutasyonlar
5. Artmış
transkripsiyon,
proliferasyon,
anjiogenez,
Migrasyon/metastaz
Sağkalım
Hücre siklusunun fazları
S
DNA sentezi
1
Metotreksat %10
Pemetreksat
Gemsitabin %21
İrinotekan %27
Topotekan %13
G2
Mitoza
hazırlık
2
mRNA ve mitoz
iğcikleri sentezi
Enzimler
Mikrotübüller
profaz
metafaz
anafaz
telofaz
Vinkristin sülfat
Vindesin sülfat %17
Vinorelbin %20
Paklitaksel %10
Dosetaksel %26
Döneme özgü
olmayan ilaçlar
Siklofosfamid %8
İfosfamid %26
Altretamin
Lomustin
Sisplatin %20
Karboplatin
Oksaliplatin
Doksorubisin %13
Mitomisin %20
Etopozid %11
M
Mitoz
G1
Senteze hazırlık
Pürin sentezi-Primidin sentezi-Ribonükleotid sentezi-Deoksiribonükleotid sentezi
Gefitinib %10-28
Erlotinib %9
Bevasizumab
Setuksimab
Trastuzumab
G0
Dinlenme
Alkilleyici ilaçların etki mekanizması
•
•
•
•
•
Alkilleyiciler ön ilaçlardır. Kanserli hücrede etilenimonyum
türevlerine ve sonra karbonyum türevlerine dönüşürler.
Karbonyum iyonu güçlü elektrofilik özelliği olan, pozitif yüklü reaktif
bir metabolittir. Negatif yüklü nükleik asitlerin ve diğer
makromoleküllerin içerdiği amino, fosfat, tiyol, hidroksil, imidazol ve
karboksil gruplarına kovalent bağlarla geri-dönüşsüz bağlanır ve
böylece alkillenme gerçekleşmiş olur.
Platinum kompleksleri, karbonyum iyonu ara ürünleri oluşturmazlar.
Doğrudan DNA’nın nükleofilik bölgelerine bağlanarak etki gösterirler.
Alkillenme DNA’nın replikasyonunu ve transkripsiyonunu bozar.
Radyomimetik ilaçlardır.
Hücre siklusunun fazları
S
DNA sentezi
1
Metotreksat %10
Pemetreksat
Gemsitabin %21
İrinotekan %27
Topotekan %13
G2
Mitoza
hazırlık
2
mRNA ve mitoz
iğcikleri sentezi
Enzimler
Mikrotübüller
profaz
metafaz
anafaz
telofaz
Vinkristin sülfat
Vindesin sülfat %17
Vinorelbin %20
Paklitaksel %10
Dosetaksel %26
Döneme özgü
olmayan ilaçlar
Siklofosfamid %8
İfosfamid %26
Altretamin
Lomustin
Sisplatin %20
Karboplatin
Oksaliplatin
Doksorubisin %13
Mitomisin %20
Etopozid %11
M
Mitoz
G1
Senteze hazırlık
Pürin sentezi-Primidin sentezi-Ribonükleotid sentezi-Deoksiribonükleotid sentezi
Gefitinib %10-28
Erlotinib %9
Bevasizumab
Setuksimab
Trastuzumab
G0
Dinlenme
Antrasiklinler ve sitotoksik antibiyotiklerin
etki mekanizması
• Doksorubisin:
DNA çift zincirinde interkalasyon yaparak DNA
replikasyonunu ve transkripsiyonunu bozar, ayrıca
topoizomeraz II enzimine bağlanarak DNA hasarı
oluşturur.
• Mitomisin:
Hücre içinde indirgendikten sonra etkinlik kazanır.
DNA’yı çapraz bağlar yaparak alkiller ve sentezini bozar.
Hücre siklusunun fazları
S
DNA sentezi
1
Metotreksat %10
Pemetreksat
Gemsitabin %21
İrinotekan %27
Topotekan %13
G2
Mitoza
hazırlık
2
mRNA ve mitoz
iğcikleri sentezi
Enzimler
Mikrotübüller
profaz
metafaz
anafaz
telofaz
Vinkristin sülfat
Vindesin sülfat %17
Vinorelbin %20
Paklitaksel %10
Dosetaksel %26
Döneme özgü
olmayan ilaçlar
Siklofosfamid %8
İfosfamid %26
Altretamin
Lomustin
Sisplatin %20
Karboplatin
Oksaliplatin
Doksorubisin %13
Mitomisin %20
Etopozid %11
M
Mitoz
G1
Senteze hazırlık
Pürin sentezi-Primidin sentezi-Ribonükleotid sentezi-Deoksiribonükleotid sentezi
Gefitinib %10-28
Erlotinib %9
Bevasizumab
Setuksimab
Trastuzumab
G0
Dinlenme
Etoposid etki mekanizması
• Antrasiklinlere benzer şekilde topoizomeraz II ve DNA ile
üçlü bir kompleks oluştururlar ve DNA hasarına yol
açarlar.
Hücre siklusunun fazları
S
DNA sentezi
1
Metotreksat %10
Pemetreksat
Gemsitabin %21
İrinotekan %27
Topotekan %13
G2
Mitoza
hazırlık
2
mRNA ve mitoz
iğcikleri sentezi
Enzimler
Mikrotübüller
profaz
metafaz
anafaz
telofaz
Vinkristin sülfat
Vindesin sülfat %17
Vinorelbin %20
Paklitaksel %10
Dosetaksel %26
Döneme özgü
olmayan ilaçlar
Siklofosfamid %8
İfosfamid %26
Altretamin
Lomustin
Sisplatin %20
Karboplatin
Oksaliplatin
Doksorubisin %13
Mitomisin %20
Etopozid %11
M
Mitoz
G1
Senteze hazırlık
Pürin sentezi-Primidin sentezi-Ribonükleotid sentezi-Deoksiribonükleotid sentezi
Gefitinib %10-28
Erlotinib %9
Bevasizumab
Setuksimab
Trastuzumab
G0
Dinlenme
Antimetabolitlerin etki mekanizması
• S fazına özgü ilaçlardır.
• DNA, RNA, proteinler ve diğer temel hücre
komponentlerinin sentez zincirinin değişik
basamaklarında substrat yada koenzim olarak rol
oynayan çeşitli metabolitlerin analoglarıdır.
• Bu substuratları kullanan enzimler üzerinde özgül
bağlanma noktalarına karşı onlarla yarışırlar ve onların
bağlanmalarını inhibe ederler.
• Gemsitabin radyomimetik etkinlik gösterir.
Hücre siklusunun fazları
S
DNA sentezi
1
Metotreksat %10
Pemetreksat
Gemsitabin %21
İrinotekan %27
Topotekan %13
G2
Mitoza
hazırlık
2
mRNA ve mitoz
iğcikleri sentezi
Enzimler
Mikrotübüller
profaz
metafaz
anafaz
telofaz
Vinkristin sülfat
Vindesin sülfat %17
Vinorelbin %20
Paklitaksel %10
Dosetaksel %26
Döneme özgü
olmayan ilaçlar
Siklofosfamid %8
İfosfamid %26
Altretamin
Lomustin
Sisplatin %20
Karboplatin
Oksaliplatin
Doksorubisin %13
Mitomisin %20
Etopozid %11
M
Mitoz
G1
Senteze hazırlık
Pürin sentezi-Primidin sentezi-Ribonükleotid sentezi-Deoksiribonükleotid sentezi
Gefitinib %10-28
Erlotinib %9
Bevasizumab
Setuksimab
Trastuzumab
G0
Dinlenme
Topoizomeraz inhibitörlerinin etki mekanizması
• S fazına özel ajanlardır.
• DNA sarmalını replikasyona hazırlamakla görevli
iki topoizomeraz enziminden biri olan
topoizomeraz I’e bağlanarak onu inhibe ederler.
• DNA sarmalı açılır ancak tekrar bağlanamaz,
böylece tek iplik kırıklı DNA birikimine yol açar.
Bunlar ile replikasyon çatalı çarpışarak çift iplik
kırığına neden olur ve hücre ölümü gerçekleşir.
Hücre siklusunun fazları
S
DNA sentezi
1
Metotreksat %10
Pemetreksat
Gemsitabin %21
İrinotekan %27
Topotekan %13
G2
Mitoza
hazırlık
2
mRNA ve mitoz
iğcikleri sentezi
Enzimler
Mikrotübüller
profaz
metafaz
anafaz
telofaz
Vinkristin sülfat
Vindesin sülfat %17
Vinorelbin %20
Paklitaksel %10
Dosetaksel %26
Döneme özgü
olmayan ilaçlar
Siklofosfamid %8
İfosfamid %26
Altretamin
Lomustin
Sisplatin %20
Karboplatin
Oksaliplatin
Doksorubisin %13
Mitomisin %20
Etopozid %11
M
Mitoz
G1
Senteze hazırlık
Pürin sentezi-Primidin sentezi-Ribonükleotid sentezi-Deoksiribonükleotid sentezi
Gefitinib %10-28
Erlotinib %9
Bevasizumab
Setuksimab
Trastuzumab
G0
Dinlenme
Vinka alkoloidleri ve etoposid etki mekanizması
• Hücre mitozunu bloke ederler. DNA sentezini ve yapısını
bozmazlar.
• Metafazda mikrotübüllerden oluşan mitoz iğciklerinin
oluşumunu önleyerek hücre bölünmesini metafazda
durdururlar.
Hücre siklusunun fazları
S
DNA sentezi
1
Metotreksat %10
Pemetreksat
Gemsitabin %21
İrinotekan %27
Topotekan %13
G2
Mitoza
hazırlık
2
mRNA ve mitoz
iğcikleri sentezi
Enzimler
Mikrotübüller
profaz
metafaz
anafaz
telofaz
Vinkristin sülfat
Vindesin sülfat %17
Vinorelbin %20
Paklitaksel %10
Dosetaksel %26
Döneme özgü
olmayan ilaçlar
Siklofosfamid %8
İfosfamid %26
Altretamin
Lomustin
Sisplatin %20
Karboplatin
Oksaliplatin
Doksorubisin %13
Mitomisin %20
Etopozid %11
M
Mitoz
G1
Senteze hazırlık
Pürin sentezi-Primidin sentezi-Ribonükleotid sentezi-Deoksiribonükleotid sentezi
Gefitinib %10-28
Erlotinib %9
Bevasizumab
Setuksimab
Trastuzumab
G0
Dinlenme
Taksanların etki mekanizması
• Tümör hücrelerinde, tübülin sentezinin temel
taşları olan oligomerik yada polimerik
substratlara bağlanarak tübülin
polimerizasyonunu hızlandırarak tübülin
sentezini arttırırlar. Oluşan ilave mikrotübüller,
normal mikrotübüllere bağlanarak onları stabilize
eder.
• Sonuçta tübülin-mikrotübül dengesi bozulur ve
sitotoksik etki ortaya çıkar.
Hücre siklusunun fazları
S
DNA sentezi
1
Metotreksat %10
Pemetreksat
Gemsitabin %21
İrinotekan %27
Topotekan %13
G2
Mitoza
hazırlık
2
mRNA ve mitoz
iğcikleri sentezi
Enzimler
Mikrotübüller
profaz
metafaz
anafaz
telofaz
Vinkristin sülfat
Vindesin sülfat %17
Vinorelbin %20
Paklitaksel %10
Dosetaksel %26
Döneme özgü
olmayan ilaçlar
Siklofosfamid %8
İfosfamid %26
Altretamin
Lomustin
Sisplatin %20
Karboplatin
Oksaliplatin
Doksorubisin %13
Mitomisin %20
Etopozid %11
M
Mitoz
G1
Senteze hazırlık
Pürin sentezi-Primidin sentezi-Ribonükleotid sentezi-Deoksiribonükleotid sentezi
Gefitinib %10-28
Erlotinib %9
Bevasizumab
Setuksimab
Trastuzumab
G0
Dinlenme
Kanser Hücrelerindeki Biyolojik Hedefler
1. Büyüme faktörü ve
büyüme faktörü resptörleri
2. Sinyal transdüksiyon yolakları
Ras, raf, MAPK, MEK, ERK,
Proteinkinase C, PI3K
HER-Family, VEGF/R, c-kit/SCFR
1
2
6
6. Ekstrasellüler
matriks/angiyogenik
yolak
MMPs, VEGF, Integrine
3. Tümörle ilişkili
antijen veya belirteçler
3
5
5. Hücre sağkalım
mekanizmaları
Cyclin-dependent kinases,
mTOR, cGMP, COX-2, p53, Bcl-2
4
Ganglioside, CEA, MAGE,
CD20, CD22
4. Proteazom
Hedefe yönelik tedaviler
• EGFR-inhibitörleri
Gefitinib (Iressa),
Erlotinib (Tarseva)
Cetuksimab (Erbitux)
• VEGFR-inhibitörleri
Bevacizumab (Avastin)
• Tümöre spesifik antijenlere karşı aşılama
• Apopitozisi aktive eden yolakların aktivasyonu
KHDAK için EGFR iyi bir hedef mi ?
• Tümör gelişimi ve progresyonu için önemlidir
• Reseptör blokajı hücre içi sinyal iletimini ortadan
kaldırır
• Normal dokularda kritik bir fonksiyonu yoktur
• Reseptör blokajının belirgin toksik etkisi yoktur
• Sağlıklı dokuya göre tümörde daha fazla
eksprese olur
• KHDAK’nde %40-80 artmış ekspresyon
gösterilebilir
EGFR (ErbB, Her) ailesi ve ligandları
EGF
TGFα
Amphiregulin
β-cellulin
HB-EGF
Epiregulin
Tyrosine kinase
domain
Heregulins
NRG2
NRG3
Heregulins
β-cellulin
100
44
36
48
100
82
59
79
100
33
24
28
ErbB-1
Her1
EGFR
ErbB-2
Her2
neu
ErbB-3
Her3
Cysteine-rich
domains
C-terminus
ErbB-4
Her4
Arteaga CL, J Clin Oncol 2001;19(18 suppl):32s-40s.
EGFR’ne yönelik tedavi yaklaşımları
Dimerizasyon
inhibitörleri
Reseptöre
bağlanan
antikorlar
Liganda
bağlanan
antikorlar
Tirozin kinaz
inhibitörleri
Ligand-toksin
kompleksleri
Antikor-toksin
kompleksleri
Esteva, F. J. Oncologist 2004;9:4-9
Epidermal growth factor receptor signaling: multi altered pathway
EGF-R
Input layer
Receptor antibody
Cetuximab
Tyrosine kinase
inhibitors
Gefitinib
Erlotinib
Signal-processing
layers
Output layer
Mendelsohn J, Baselga J. J Clin Oncol 2003;21:2787-2799.
EGFR Signaling Network
Ad. from Yarden Y. ESMO 2000
Anti-EGFR tedavi: Prediktif faktörler
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Cinsiyet (K>E)
Asya kökenli olmak
Adeno Ca
BAC (komponenti)
Hiç sigara içmemiş olmak
Exon 19-21’de mutasyon varlığı
T790M mutasyonu olmaması
EGFR gen amplifikasyonu
Döküntü gelişmesi?
K-ras mutasyonu yokluğu
AKT’nin artmış ekspresyonu
EGFR-TKI yan etkileri
• Benzer yan etki
profiline sahip, oral
kullanılan ve iyi tolere
edilen ilaçlardır
• Grade 3-4 toksisite
nadirdir.
- Diyare
- Akne benzeri
döküntüler görülebilir
Hidalgo, J Clin Oncol 2001
Ranson, J Clin Oncol 2002
Herbst, J Clin Oncol 2002
Protein kinaz inhibitörlerinin toksisitesi
• Gefitinib: Ensık görülen yan etkiler: Anoreksi,
bulantı, kusma, cilt kuruluğu, akne, döküntüler
ve diyaredir. Nadiren akut başlangıçlı
intersitisyel akciğer hastalığı görülmüştür.
• Erlotinib: Ensık yan etki diyare ve döküntülerdir.
Ciddi intersitisyel akciğer hastalığı da rapor
edilmiştir.
Anjiyogenezi kontrol eden faktörler
İnhibitörler
• Angiostatin
• Basic fibroblast growth factor receptor
• Endostatin
• Interferon-alpha
• Interleukin 1,6, 12
• Placental proliferin-related protein
• Platelet factor 4
• Prolactin
• Thrombospondin
• Tissue inhibitors of metalloproteinases
(TIMPs)
• Transforming growth factor-beta
Destekleyiciler
• Angiogenin transforming growth
factors
• Angiopoietin
• Angiotropin
• Fibroblast growth factor
• GCSF
• Hepatocyte growth factor
• Interleukin 8
• Matrix metalloproteinases
• Placental growth factor
• Platelet-derived growth factor
• Proliferin
• Tumor necrosis factor
•
VEGF
Lung Cancer 2003; 41(Suppl 1):S63-72.
VEGF ‘nin tümör anjiyogenezindeki rolü
– Kaotik ve fonksiyonel olarak
anormal damar yapılarının
formasyonunu teşvik eder
– İntratümöral basıncı yükselterek
kan damarlarının
permeabilitesini arttırır
– İmmatür vasküler hücrelerin
apopitozisini önler
Carmeliet P. WCLC 2007
Tümör anjiyogenezi
(Tumour
Angiogenic Factor)
Modified from Folkman J. N Engl J Med 1971;285:1182−1186
Ligand ve reseptörlerin VEGF
ailesine selektif bağlanması
VEGF
VEGF-B
PlGF
VEGF-C
Flt-1
(VEGFR-1)
Flk-1/KDR
(VEGFR-2)
VEGF-D
Flt-4
(VEGFR-3)
Endothelial Cell
VEGFR-2 blokerleri
VEGF
VEGF-C
VEGF-D
Antibody to VEGF-A
• Ligand bağlanması ile
reseptör aktivasyonu ve
sinyal iletimi bloke olur
VEGF
VEGF-C
VEGF-D
VEGF
Antibody to VEGFR-2
• Ligand bağlanması ile
reseptör aktivasyonu ve
sinyal iletimi bloke olur
VEGF-C
VEGF-D
TKI to VEGFR-2
• Resptör kinaz aktivasynu
blokajı ile sinyal iletimi
bloke olur
Soluble VEGF receptors (VEGF-TRAP)
Anjiyogenez inhibitörleri
• Monoklonal antikorlar
Bevacizumab
• Küçük moleküller
Sunitinib
Sorafenib
ZD6474
Bevacizumab (Avastin): VEGF’ye karşı insan
monoklonal antikoru
Rekombinan,humaniz
e antiVEGFantikoru
93% insan, 7% mürin
İnsan VEGF’inin
bütün majör
izoformlarına
bağlanır
Ayrıca diğer primatlar
ve tavşan VEGF’ine
de afinitesi var
Terminal yarı ömür
17–21 gün
Tümör damarlarının normalleştirilmesi
• Anti-VEGF tedavi, tümör damarlanmasındaki
yapısal ve fonksiyonel anormallikleri geri döndürür.
– Damar çapı, şekli ve permeabilitesini normale
döndürür1,2
– Tümör içi basıncı azaltır3,4
– Oksijenasyonu düzeltir3
– Sitotoksik ilaç dağılımını arttırır5
1Jain.
Nat Med 2001; 2Jain. Science 2005
3Lee, et al. Cancer Res 2000; 4Willett, et al. Nat Med 2004; 5Wildiers. BJC 2003
Anti-VEGF tedavinin etkileri
Bevasizumab–Etki mekanizması
Erken etkiler
1 Tümör damarlanmasının
geriletilmesi
2 Tümör damarlanmasının
normalleştrilmesi
Ardaşık etkiler
3 Yeni tümör
damarlanmasının
inhibisyonu
Monoklonal antikorların toksisitesi
• Bevasizumab: Gastrointestinal sistem
bozuklukları, hipertansiyon, pulmoner
hipertansiyon, kardiyovasküler sistem
bozuklukları, nöropati, cilt kuruluğu, ciltte renk
değişimi yapabilir.
Antineoplastik ilaçların
ortak yan etkileri
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Myelotoksisite
İmmünosupresyon
Hızlı çoğalan hücrelere olan toksisite
Embriyotoksik ve teratojenik etki
Mutajenik ve karsinojenik etki
Bulantı ve kusma
Lokal reaksiyon
Tümör lizis sendromu ve hiperürisemi
Alerjik reaksiyonlar
Diğer toksik etkiler (nefrotoksisite, kardiyotoksisite,
nörotoksisite)
SONUÇ
•
Günümüzde, kanserleri tam kür sağlayacak şekilde tedavi
edebilecek bir ilaç yoktur.
•
Tek ajanla tedaviye yanıt oranı nadiren %30’u geçer.
•
Kanser biyolojisi ve tedaviye yanıtın ayrıntılarının tanımlanması ile
yeni ilaçlar ve bireysel tedaviler geliştirilebilir.
•
Gelecekte tedaviler hem kanser histolojisine hem de tümörün
moleküler özelliklerine göre, hastanın farmakogenetiği de göz
önünde tutularak seçilecektir.
•
Gelişmeler, hedefe yönelik tedavileri ön plana çıkaracaktır.
•
Tüm bu gelişmeler sayesinde de umuyoruz ki kanser kemoterapisi,
daha etkili, daha zahmetsiz ve daha az toksik bir hale gelecektir.
Download