akut inferior miyokard infarktüslü hastaların izleminde

T.C.
TRAKYA ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
KARDİYOLOJİ ANABİLİM DALI
Tez Yöneticisi
Prof. Dr. Armağan ALTUN
AKUT İNFERİOR MİYOKARD İNFARKTÜSLÜ
HASTALARIN İZLEMİNDE OSTEOPROTEGERİNİN
PROGNOSTİK DEĞERİ
(Uzmanlık Tezi)
Dr. Osman UFACIK
EDİRNE - 2008
TEŞEKKÜR
Uzmanlık
eğitimim
boyunca
bilgi
ve
tecrübesinden yararlandığım tez danışmanım
Kardiyoloji A.BD. Başkanı Prof. Dr. Armağan
Altun’a; diğer öğretim görevlisi hocalarıma ve
çalışmaktan
arkadaşlarıma,
zevk
aldığım
hemşire
ve
tüm
diğer
asistan
yardımcı
personele katkılarından dolayı çok teşekkür
ederim.
İÇİNDEKİLER
GİRİŞ VE AMAÇ......................................................................................................
1
GENEL BİLGİLER..................................................................................................
3
ATEROSKLEROZ.........................................................................………….…
3
AKUT MİYOKARD İNFARKTÜSÜ.………………………………………….
10
OSTEOPROTEGERİN...................................................................................….
22
GEREÇ VE YÖNTEMLER...................................................................................
24
BULGULAR.................................................................................................................
28
TARTIŞMA..................................................................................................................
39
SONUÇLAR.................................................................................................................
42
ÖZET..............................................................................................................................
43
SUMMARY..................................................................................................................
44
KAYNAKLAR.............................................................................................
46
EKLER
SİMGE VE KISALTMALAR
A II
: Anjiyotensin II
ACE
: Anjiyotensin dönüştürücü enzim
AKS
: Akut koroner sendrom
AMI
: Akut miyokard infarktüsü
ANP
: Atriyal natriüretik peptit
AST
: Aspartat amino transferaz
ATP
: Adenozin trifosfat
BMI
: Vücut kitle indeksi (kg/ m2)
CK
: Kreatin kinaz
CK-MB
: Kreatin kinaz MB bandı
CPK
: Kreatin fosfat kinaz
EDRF
: Endotel gevşetici faktör
EF
: Ejeksiyon fraksiyonu
ESR
: Eritrosit sedimantasyon hızı
EKG
: Elektrokardiyografi
FGF
: Fibroblast geliştirici faktör
HDL
: Yüksek dansiteli lipoprotein
HOMA
: Homeostazis model assesment
IL
: İnterlökin
KB
: Kan basıncı
LDH
: Laktat dehidrojenaz
LDL
: Düşük dansiteli lipoprotein
LV
: Sol ventrikül
NO
: Nitrik oksit
OPG
: Osteoprotegerin
OPGc
: BMI’ ya göre düzeltilmiş OPG
PAI
: Plazminojen aktivatörün inhibitörü
PDGF
: Platelet derived growth faktör
PGI 2
: Prostaglandin I 2
RANK
: Nüclear faktör-Kb’nin reseptör aktivatörü
RANKL
: Nüclear faktör-Kb’nin reseptör aktivatörü ligandı
USAP
: Unstabil anjina pektoris
TGF
: Transforming büyüme faktörü
Tn
: Troponin
TNF
: Tümor nekrotizan faktör
WHO
: Dünya Sağlık Örgütü
GİRİŞ VE AMAÇ
Miyokard infarktüsü (MI), uzamış iskemi sonucu meydana gelen kalp kası
nekrozudur. Amerika’da her yıl 1.5 milyondan fazla insanın infarktüs geçirdiği belirlenmiştir.
Geçen 30 yıl içerisinde, gerek insidans ve gerekse mortalitesinde belirgin düşüş sağlanmış
olsa da; günümüzde halen ana ölüm sebeplerinden biridir (bütün ölümlerin %25’inden
sorumludur). MI’den ölümlerin çoğu, medikal tedaviye başlamadan önce gelişse de hastane
içi mortalite oranı %10-15’dir (1).
Osteoprotegerin (OPG), kemik resorpsiyonun düzenlenmesinde tanımlanmış olan
tümor nekrotizan faktör (TNF) reseptör ailesinin bir üyesi olan glikoproteindir. Yakın
zamanlarda OPG kemikte olduğu gibi immün dokular, böbrek, akciğer, kardiyovaskuler
sistem (kalp, arterler, venler) dahil çeşitli dokulardan üretildiği gösterilmiştir. OPG aynı
zamanda in-vitro olarak endotel hücreleri, koroner düz kas hücreleri gibi vasküler hücrelerden
salınır ve OPG salınımı ve üretimi çeşitli sitokinler ve hormonlar tarafından düzenlenir (2).
OPG’nin anti-apopitotik olarak davrandığı da gösterilmiştir (3). İn vitro OPG, TNF ile ilişkili
hassas hücrelerde apopitozisi engeller. Apopitozisin engellenmesiyle endotel hücrelerinin sağ
kalımı artar. OPG immün sistem cevabında T hücre ve antikor reaksiyonlarının
düzenlenmesinde rol alır (4). OPG, vasküler hastalıkların gelişmesinde önemli rol
oynayabilir. Yakın klinik çalışmalar kardiyovasküler mortalite ile OPG seviyeleri arasında
önemli ilişki olduğu rapor edildi (5). Yapılan bir araştırmada ST elevasyonlu miyokard
infarktüslü hastalarda OPG’nin artığı gösterilmiştir (6).
Serum OPG seviyeleri koroner arter hastalığının seviyeleriyle ciddi seviyede pozitif
ilişki göstermektedir. OPG seviyesinin ölçümü kardiyovasküler hastalığı olanlarda tedaviye
cevabı, prognozu, hastalığın aktivitesini belirleyebilir.
1
Bizim çalışmamızın amacı akut inferior myokard infarktüsü ile gelen hastalarda OPG
düzeyine bakarak hastalığın tedaviye yanıtı ve prognozu hakkında bilgi edinmektir.
2
GENEL BİLGİLER
ATEROSKLEROZ
Ateroskleroz, muskuler artelerin yavaş seyreden progresif bir hastalığıdır. Klinik
etkilerini temel olarak orta boyutlu muskuler arterler (koroner, karotis, basiller ve vertebral
arterler) ve alt ekstremitelerin iliyak, süperfisiyal ve femoral arterlerinde gösterir. Daha büyük
arterler (aorta ve iliak arterler gibi ) de tutulabilir ve bu büyük arterlerdeki ana klinik sekel
genellikle anevrizmal dilatasyon ve buna bağlı etkilerdir (7). Aterosklerozun en erken
lezyonları çocuklar ve bebeklerde görülebilir. Bu lezyon yağlı çizgi diye adlandırılır. Oysa
ilerlemiş lezyonlar fibröz plaklardır. Fibröz plaklar genellikle yetişkin ve ileri yaşlarda
görülür (8).
Yağlı Çizgi
Yağlı çizgilenme, Stary (9) tarafından ilk defa çocuklarda ve gençlerdeki
çalışmalarında gözlemlenmiştir. 10 yaşından itibaren yağlı çizgilenmelerin lipid yüklü
makrofajlar tarafından oluşturulduğunu, değişen sayıda lipid doku düz kas hücrelerinin
bunların etrafında toplandığını, böylece lezyonun boyutunun giderek arttığını saptamıştır.
Yağlı çizgilenme köpük hücrelerinde depolanmış bol miktarda lipidden ötürü sarı renk veren
bir bölge olarak görülmektedir. Bu lipid kitlesi kolesterol ve kolesterol esterlerinden
oluşmaktadır. Plazmadan köpük hücrelerine lipoprotein transportu da söz konusudur.
İntimada mevcut olan plazma lipidleri makrofajlar tarafından hücre içine alınmaktadır ve
hidrolize edilmektedir. Ardından yeniden esterleştirilmektedir. Stary, çocuklar ve gençlerin
koroner arterlerinde çizgilenmeleri de çalışmıştır. Stary’nin gözlemlerine göre; bu yağlı
3
çizgilenmelerin anatomik bölgeleri daha ileride gelişen fibromuskuler lezyonlar veya fibröz
plakların anatomik bölgeleriyle aynıdır. Stary (10)’nin bulguları spesifik bölgelerdeki yağlı
çizgilenmelerin aterosklerozun daha ileri fibroproliferatif lezyonlarına dönüştüğünü
düşündürmektedir. Oysa spesifik olmayan anatomik bölgelerdeki yağlı çizgilenmeler zamanla
ya aynı kalmakta, ya kaybolmakta ya da regresyona uğramaktadır. Böyle gözlemler birçok
durumda yağlı çizgilenmelerin aterosklerozun ilerlemiş tıkayıcı formlarına dönüşen öncü
lezyonlar olduğunu düşündürmektedir.
Köpük hücreleri yağlı çizgilenmelerde oluşunca ve lezyonlar ilerleyince artık
hücrelerin kökenlerini saptamak çok zordur. Bu hücreler lipid tanecikleriyle doludurlar. Boş
vakuollere sahiptirler, ince halka şeklinde bir sitoplazmaları vardır.
Bazı monoklonal antikorlar geliştirilmiştir. Böylece en az 2 spesifik hücre tipi
gözlenmektedir. Tsukada ve ark. (11), düz kas hücrelerinin alfa aktin makrofajlarda mevcut
olan sitoplazmik antijene karşı monoklonal antikorlar geliştirmişlerdir. Bu monoklonal
antikorlar yardımıyla ateroskleroz lezyonlardaki makrofajları, T lenfositleri ve düz kas
hücrelerini identifiye etmek mümkün olmuştur. Kesin olarak yağlı çizgilenmelerin lipid yüklü
makrofajlardan, T-lenfositlerinden ve bunlarla birlikte küçük, değişken sayıda düz kas
hücrelerinden oluştuğu söylenebilir.
Diffüz İntimal Kalınlaşma
Difüz intimal kalınlaşma olarak adlandırılan lezyon artmış sayıda düz kas hücresi ve
bunu çevreleyen değişik miktarda konnektif dokudan oluşmaktadır. Diffüz intimal kalınlaşma
aterosklerozun daha ileri lezyonlarına dönüşmez. Diffüz intimal kalınlaşma tam olarak
anlaşılamamıştır ve halen tartışmalı bir konudur.
Fibröz Plaklar
Aterosklerozun ilerlemiş lezyonları fibröz plak olarak adlandırılır. Fibröz plak
trombozu, hemorajiyi ve/veya kalsifikasyonu içerdiği zaman komplikasyona uğramış lezyon
olarak adlandırılır. Fibröz plaklar, beyaz renkli ve kabarık görünümlüdür. Birçok olguda
arterlerin lümenine doğru çıkıntı yapmıştır ve kan akımını engelleyebilir. Bu lezyonlar çok
sayıda intimal düz kas hücreleri, bunlarla birlikte olan çok sayıda makrofaj ve T
lenfositlerinden oluşmaktadır. Makrofajlar ve düz kas hücreleri lipid içerdiği zaman bu lipid
primer olarak kolesterol ve kolesterol esterleridir. Prolifere olmuş düz kas hücreleri kollajen
ve elastik lifler tarafından çevrelenirler. Fibröz plaklar karateristik olarak bir fibröz kapsüle
sahiptir (12). Bazı fibröz plaklar yoğun şekilde fibröz yapı ve daha az lipit içerirler. Oysa
4
çoğunluğu lipitten zengindir. Bu farklılıklar arterlere ve risk faktörlerine göre değişir.
Örneğin; süperfisiyal femoral arterlerde gözlenen fibröz plaklar yoğun sigara tüketimi
olanlarda ileri derecede fibröz ve göreceli olarak daha az lipid içermektedir. Oysa,
hiperkolesterolemik bireylerin koroner arterlerindeki lezyonları lipid zenginliğine sahiptirler
(12). İnsanlarda aterosklerozun, ilerlemiş lezyonlarının dağılımı genel bir patern
göstermektedir. Bilinmeyen bir nedene bağlı olarak bazı arter yatakları diğerlerine göre daha
eğilimlidirler. Koroner, karotis ve serebral arterler en sık tutulanlardır. İnternal mamarian
arter ilginç bir şekilde hemen hemen her zaman korunur. Bu durum bu arteri koroner baypas
cerrahisi için çok değerli bir damar yapar (13). Aortadaki lezyonlarda çoğunlukla ana dalların
ostialarının yakınındadır. Bazı arterler, örneğin renal arterler, ostiaları hariç aterosklerozdan
korunmaktadır (14). Aterosklerozun belli bölgelerde oluşma eğilimi, endotelyal fonksiyonda
güç algılanan varyasyonlarla açıklanabilir. Düşük akım koşulları gibi lokal kan akımı
şekillerinde varyasyonlara bağlıdır. Akım hızına ek olarak akım tipi de, hücre morfolojisi
üzerine direk bir etkiye sahiptir (15). Bir arterde oluşan lezyonun şiddeti, arterin kan akımı
özellikleri, çapı ve bireysel özelliklere bağlı olabilir. Aterosklerozun ilerlemiş lezyonlarına
bağlı klinik sonuçları, arterin lümenindeki total veya parsiyel tıkanmaya ya da gelişen
tromboz, embolizm veya anevrizma dilatasyonuna göre değişir.
ATEROSKLEROZDA ROL OYNAYAN HÜCRELER
Endotel
Endotel kan ve vasküler düz kas arasında yarı geçirgen engel olmaktan daha çok
fonksiyona sahiptir. Endotelyal sistem ileri derece aktif bir endokrin organdır. Endotel
gevşetici faktör gibi vazodilatasyon yapan maddeleri ve endotelin gibi vazokonstriksiyon
yapan maddeleri salgılayarak lokal vasküler regülasyona katkıda bulunur. Salgıladığı
vazodilatasyon yapıcı maddelerin anti-proliferatif özellikleri; vazokonstriktör maddelerin ise
mitojenik özellikleri vardır. Endotel kaynaklı gevşetici faktör (EDRF) ve endotelin arasındaki
denge, sistemik-bölgesel hemodinamik fonksiyonlarda ve hücresel proliferasyonda ana
belirleyicidir (11). Vasküler endotel hasarı aterosklerozda kritik birinci aşamadır. Hasar
bölgesinde lipidler birikir ve monositler, trombositler adhezyona uğrar. EDRF düz kas
hücrelerinin proliferasyonuna yol açar. Oksidatif stres ve serbest radikal oluşumu da önemli
bir rol oynar. Hiperkolesterolemi ve hipertansiyon gibi risk faktörleri serbest oksijen
radikallerine yol açarak vasküler inflamatuar cevaba katkıda bulunurlar. Tip I vasküler hasar,
morfolojik değişiklikler olmadan vasküler endotelyumun fonksiyonlarındaki değişikliği içerir.
5
Bu durum kronik hasarda oluşur. Bu aşamada aterosklerozun makroskobik özellikleri mevcut
olmayıp, lipid ve monosit/makrofaj birikimi vardır. Tip II vasküler hasarda, endotel
hücrelerinin parçalanması ve intimanın zarar görmesi ile birlikte makrofajların çeşitli
kemotaktik faktörlerin salgılanması ve trombosit birikmesi vardır. İnflamatuar hücreler ve
trombositler endotelyum ile birlikte düz kas hücrelerinin migrasyonunu ve proliferasyonunu
stimule eder. Böylece fibrointimal lezyon ya da predominant olarak lipitden zengin
aterosklerotik lezyondan oluşan bir dış kapsül oluşur. İnce bir kapsül ile çevrili ileri dercede
lipidden zengin plak kolayca parçalanabilir ve alttan trombojenik matriks ortaya çıkar. Tip III
vasküler hasarda ise endotelyum ile birlikte intima ve mediada hasar vardır. Aterosklerozun
de olaya katılır. Özetlersek, tip I vasküler hasarda morfolojik değişiklikler olmadan vasküler
endotelyumun fonksiyonel değişiklikleri mevcuttur. Tip II vasküler hasarda endotelyal
hücrelerde yıkım ve intimanın hasarı vadır. Tip III vasküler hasarda ise, endotelyal hücrelerde
yıkım ile birlikte intima ve mediada hasar vardır (11). Ateroskleroz; vazokostriktör ve
vazodilatör faktörler arasında dengesizliğe yol açan bir hücresel ve humoral aktivasyonun
sonucudur. Çalışmalar EDRF’nin kısa yarı ömre sahip olduğunu, guanilat siklazı aktive
ettiğini, guanilatsiklazın da vazorelaksasyonu sağladığını göstermiştir. EDRF ve nitrik oksit
(NO)’ le de nitrozitleşmiş bir bileşiktir. EDRF/NO’nun vasküler tonustaki rolü; NG –
Monometil-L-arjinin verilerek, sentezin engellenmesi durumunda sistemik vasküler direncin
artmasıyla anlaşılmıştır (11). EDRF/NO; büyüme faktörlerinin indüklediği vasküler düz kas
ve mezengial hücre proliferasyonunu ve trombosit adhezyonunu inhibe etmektedir. Endotelin
ailesi, üç farklı 21-aminoasitlik zincir peptitlerinden oluşur ve endotelin-1, endotelin-2,
endotelin-3 olarak adlandırılır. Spesifik reseptörlere bağlandıktan sonra, endotelin fosfolipazı
ve diaçilgliserolü aktive eder. Bu aktivasyon sonucu intraselüller depolardan Ca++ çıkışı
gerçekleşir. Böylece endotelin vazokonstriktör etkide bulunur. Endotelin vazokonstriktör
etkilerine ek olarak, mitojenik özelliklere de sahiptir. Vasküler düz kas hücrelerinde DNA
sentezini stimüle eder. Endotelin normalde insan plazmasında bulunur.
Bazı araştırmacılar; vazodilatör bir madde olan asetilkoline endotel cevabının
aterosklerozun en erken belirleyicisi olduğunu ileri sürmektedir. Bu cevabın kaybı; hasarlı
endotelyumdan
vazokonstriktör
maddelerin
salgılanmasından,
EDRF’nin
yıkımının
artmasından ve NO üretiminin azalmasından sorumlu olabilir. Endotelyum hücrelernin
yüzeylerinde birçok farklı molekülün reseptörü bulunur. LDL endotelyal LDL reseptörlerine
bağlanarak okside edilir ve endotelyumdan intimaya geçişi sağlanır. Endotelyum normalde
non-trombojenik yapıya sahiptir. Bunun nedeni PGI 2 salgılanması ve PGI 2’nin trombosit
agregasyonunu inhibe etmesidir (16). Endotelyum hücreleri, fibrinin ortamdan kaldırılmasına
6
yardımcı olan plazminojen gibi maddeleri ve Von-Willebrad faktörü gibi prokoagülan
maddeleri de salgılar. Arteryal endotel hücreleri en az iki mitojen madde sentezleme
kabiliyetine sahiptir (12). Trombositler: Trombositlerin aterosklerozdaki rolü, büyüme
faktörlerini salgılamasıdır. Trombositten salgılananlar Platelet derived growth faktör (PDGF),
transforming büyüme faktörü alfa (TGF-alfa), transforming büyüme faktörü beta (TGF–
beta)’dır. Bu mitojenler düz kas hücrelerinin migrasyonu ve proliferasyonuna yol açarlar.
Trombositlerin trombüs oluşumundaki rolü unutulmamalıdır.
Makrofajlar
Aterosklerotik plaklarda birkaç tipi bulunur. Monositler bazal membran boyunca
intimada yerleşirler. Monositler makrofajlara dönüşür, endotelyal hat boyunca boşluk olan
yerlere yerleşirler. Lipitlerle oluşturulan aterosklerozda, endotelyal hücre disfonksiyonu,
yüksek oranlı yağ diyetinden 3-4 ay sonra oluşur. Endotel hücrelerinde refraksiyon gelişir;
hücreler birbirinden ayrılır. Endotel bütünlüğünün bozulması, trombosit adhezyonuna olanak
kılar. Trombosit adhezyonunu monositlerin, makrofajların ve subendotelyal kas hücrelerinin
salgıladığı büyüme faktörleride tetikler (11). Makrofajlar aterogenezde büyük bir rol oynarlar.
PDGF, fibroblast geliştirici faktör (FGF), TGF-alfa, TGF-beta ve interlökin 1 (IL1)
salgıladıkları faktörlerdir. Plak oluşumunda etkili faktörleri şöyle sıralayabiliriz:
a) Stimulatörler: Trombosit kaynaklı büyüme faktörü
1. Endotel hücre büyüme faktörü
2. Fibroblast büyüme faktörü
3. Düz kas hücre kaynaklı büyüme faktörü
4. İnterlökin 1
5. İnterlökin 6
6. Transforming büyüme faktörü beta
7. LDL
8. Vazoaktif maddeler
9. (Anjiotensin II, epinefrin, norepinefrin, serotonin, endotelin)
10. Trombin
11. Lökotrienlar B4, C4, D4
12. Prostoglandin E, prostasiklin
b) İnhibitörler: Transforming büyüme faktörü
1. Heparin benzeri faktörler
2. Vazodilatör maddeler (Endotel kaynaklı gevşetici faktörler)
7
3. Prostoglandin E, E2, prostasiklin
4. İnterferon gamma
Platelet derived growth faktör NM’in 3 izoformu vardır ( AA, AB ve BB). Bu formlar
mitojen maddeler olup, fibroblastlar ve düz kas hücrelerine karşı etkilidirler. Asidik ve bazik
FGF de bu fonksiyonu gerçekleştirebilir. Bununla birlikte FGF, özellikle vasküler düz kasları
stimule ettiğinden neovaskülarizasyon ve anjiogenezis için güçlü maddelerdir. TGF-beta:
Primer olarak hücre büyümesini inhibe eder, hücre farklılaşmasını indükler. TGF-beta düz kas
hücreleri ve fibroblastlarda konsantrasyona göre etki eder. Düşük dozlarda ise PDGF-AA
reseptörünün cevabını inhibe eder (17).
Lenfositler
T lenfositler aterosklerotik lezyonlarda sıklıkla bulunurlar. Niçin bulundukları
bilnmemektedir. Birkaç önemli sitokin örneğin interferon gamma ve IL 1 sıklıkla T
lenfositlerle birliktedir. En önemli soru, T lenfositlerin olgun plak veya erken lezyonlara yol
açıp açmadığıdır. Endotel hasarı, trombosit depolanması ve agregasyonunu, plak büyümesi ve
rüptürü T lenfosit varlığıyla ilgili olabilir. Belki de T lenfositleri aterosklerotik plak
oluşumunda otoimmun bir komponenttir (11)
PLAĞIN YAPISI VE OLUŞTURDUKLARI KLİNİK TABLO ARASINDAKİ
İLİŞKİ
Kararlı (Stable) Plak
Bir aterom plağının kararlı diye nitelendirilmesi komplike olma riskinin düşük
olduğunu anlatır. Bir plağı kararlı kılan yapısal özellikler şunlardır:
1) Fibröz başlığın kalınlığı: Fibröz başlığın kalınlığı plağın her bölgesinde eşit
düzeydedir. Bu özellik plağa mekanik travmalara karşı direnme yeteneği kazandırır.
Plaktaki çevresel gerilme stresini azaltır (18).
2) Fibröz başlık düz kas hücresi ve kollajen bakımından zengindir (19)
3) Lipid çekirdek plağın toplam hacminin % 40’ından azdır.
4) Lezyondaki inflamasyon ( makrofaj ve T lenfosit ) hücrelerinin sayısı azdır
Bu özellikleri taşıyan bir aterom plağı lümende kritik düzeyde daralma yapacak kadar
büyürse oluşturacağı klinik tablo kararlı angina pektoristir. Ancak büyüme her zaman lümene
doğru olmaz. Duvardaki yeniden biçimlenme ile damar dış çapını artırır. Bu durumda büyüme
dışa doğrudur ve lümeni etkilemez. Hacim olarak büyük bir aterom plağı olsa bile bu şekilde
8
oluşan bir aterom plağını anjiografik olarak tanımak olanaklı olmayabilir (20). Plağa kararlı
olma özelliğini veren kalın fibröz başlığın temel elemanı düz kas hücreleridir. Düz kas
hücreleri plağın mekanik gücünü artırmakla kalmayıp prolifere olarak ve kollajen salgılayarak
yaralanmış plağın onarılmasını da sağlar (21).
Karasız (unstable, vulnarable) Plak
Kararlı plağın aksine kolay hasar görebilecek bir başka deyişle komplikasyon riski
yüksek plaklar kararsız plaklar olarak nitelendirilir. Aşağıda sıralanan özellikler kararsız
plağın özellikleri olarak kabul edilirler:
1) Plağın toplam hacminin % 40’ından daha büyük olan lipid çekirdek
2) Çok sayıdaki inflamasyon hücreleri ( makrofaj ve T lenfosit ) (22)
3) Düz kas hücreleri ve kollajen içeriği azalmış ince bir fibröz başlık
4) Fiböz başlık üzerindeki çevresel duvar stresinde artma (23)
Lezyon tipleri ile yukarıda sıralanan özellikler birlikte değerlendirilirse kararsız
plakların tip IV ve Va olduğu anlaşılmaktadır. Kararsız plaklar bütün aterosklerotik plakların
%10-20 kadarını oluştururken AKS (akut koroner sendrom)’lardan sorumlu olanların %80-90
oranında bunlar olduğuna inanılmaktadır (24). Bir plak komplike olduğu zaman AKS’lara
neden olabileceği gibi tamamen sessiz de kalabilir. İleri düzeyde koroner damar daralmasına
neden olan lezyonların % 70’inin komplike olup onarılmış lezyonlar olduğu saptanmıştır (25).
Kararsız plakların yaralanmaya en açık bölgeleri “omuz” bölgeleri diye nitelendirilen, fibröz
başlığın damar duvarı ile birleştiği bölgelerdir. İnflamasyon hücreleri en çok bu bölgelerde
birikmiştir. Plağı karasız kılan da inflamasyon hücrelerin etkinliği ile düz kas hücrelerinin
onarım hızı arasındaki dengedir. İnflamasyon hücreleri çeşitli yollarla fibröz başlıkta
yaralanmaya neden olur. Makrofajlar doğrudan doğruya dokundukları düz kas hücrelerinde
apoptozisi uyarır (26). Fibröz başlıktaki düz kas hücreleri media tabakasındakilerden farklı
olarak yenilenmeye değil yaşlanmaya eğilimli fenotiplerdir. Bu özellikteki düz kas
hücrelerinde mitojenik uyarı yenilenmeye değil apoptozise yol açar. Bunun yanında
makrofajlar proteolitik enzimler de salgılarlar. Metalloproteinaz (kollejenaz, jelatinaz,
stromelizin) denen bu enzimler fibröz başlığın kollajen matriksini parçalarlar (27). Aktive
olmuş T lenfositlerden de bir sitokin olan interferon gama salgılanır. Bu sitokin hem düz kas
hücrelerinin proliferasyonunu hem de bu hücrelerin kollajen üretimini baskılar. Bunların
yanında aktive olmuş makrofajlardan salgılanan interferon gama sinerjistik etki göstererek
düz kas hücrelerinin ölümüne neden olur (28). Plak yırtılması: Genellikle aterosklerotik
plağın uzun sürede tamamlanan gelişiminin sessiz fazında olmaktadır. Aterosklerotik plağın
9
yırtılması yüzeyel veya derin olabilir. Koroner plaklar sürekli olarak değişik biyomekanik ve
hemodinamik kuvvetlerin etkisi altındadır. Teorik olarak bu kuvvetler 3 doğrultuda etki
yaparlar: sirkumferensiyal, longitudinal ve radial. Laplace yasasına göre yüksek kan basıncı
ile lümen çapının geniş olması, arter duvarındaki gerilimi artırmaktadır (29). Bu fenomen
yumuşak aterom üzerindeki fibröz kapsüle radial yönde sıkıştırma ile dayanılmaz bir stres
oluşturur (30). Aynı derecedeki gerilme kuvveti hafif darlık yapan plakların fibröz üzerinde
yüksek, ciddi darlıklarda ise zayıf çevresel gerilime neden olur (31). Buradan da anlaşılacağı
gibi anlamlı darlık yapmayan plaklar daha kolay yırtılmaktadır.
Plak içeriğinin kan ile teması sonucu trombüsü oluşturacak olaylar dizisi başlar:
1) Trombositlerin adhesyonu
2) Trombosit agregasyonu
3) Koagülasyon mekanizmalarının aktivasyonu
4) Vasokonstriksiyon
Endotel hasarı ile başlayan trombosit adhezyonu, agregasyonu ve aktivasyonu ile
devam eden süreç, yırtığın derecesi ve bu sırada kanın hiperkoagülabilitesi gibi faktörlere de
bağlı olarak, sessiz seyredebileceği gibi kararsız angina pektoris, akut myokard infarktüsü
veya akut ölümle de sonlanabilir. Sonuç olarak plak yırtıldıktan sonra oluşan AKS 'ların
ciddiyeti oluşan trombüsün miktarı ile yakından ilişkilidir. Damar duvarındaki hasarın
ciddiyeti plak içindeki doku faktörü ile diğer trombojenik materyal, kanın hiperkoagülabilitesi
ve vazospazm gibi hemodinamik faktörlerin karşılıklı etkileşmesi trombüsün en önemli
belirleyicileridir. Plağın medyaya kadar olan derin yırtılmalarında MI, yüzeyel plak hasarında
ise kararsız angina pektoris oluşur (32).
AKUT MİYOKARD İNFARKTÜSÜ
Miyokard infarktüsü uzamış iskemi sonucu meydana gelen irreversibl kalp kası
nekrozudur. Miyokard infarktüsünün şiddeti miyokard oksijen talebi ile koroner kan sunumu
arasındaki dengesizliğin derecesi ve süresi ile yakından ilişkilidir, infarktüsün uzun süreli
sonuçları, büyük oranda nekroze olmuş miyokard yaygınlığına bağlıdır. Semptom ve
bulguları uzamış iskemi esnasında gelişen fizyolojik, hücresel ve biyokimyasal değişiklikleri
yansıtır. Elektrokardiyografik olarak Q dalgalı ve Q dalgasız MI olmak üzere ikiye ayrılır. Q
dalgasız MI çoğu zaman klinik olarak USAP ile karışmaktadır ve ağrının uzun sürmesi,
kardiyak belirteçlerinin yükselmesi ile bu durumdan ayrılabilir (18).
10
ETYOLOJİ
Miyokard infarktüsünün %85'den fazlası aterosklerozla daralmış bir koroner arteri
tıkayan akut trombüs ile oluşur (33). Miyokard iskemi ve infarktüsünü hazırlayan ateroskleroz
dışı diğer faktörler (koroner spazm, koroner emboli, koroner arter diseksiyonu, konjenital
koroner arteriovenöz fıstüller, vaskülitler, kan viskozite artışı, aort darlığı gibi miyokard
oksijen talebinde aşırı artış) de rol oynar. Özellikle gençlerde veya koroner risk faktörü
bulunamayan kişilerde görülen AMI’larında ateroskleroz dışı diğer nedenler akla
getirilmelidir (34).
FİZYOPATOLOJİ
Akut miyokard infarktüslerinin çoğunda ana sebep ani koroner arter oklüzyonudur.
Aterosklerotik plak hasarı, intrakoroner trombüs oluşumu ve arteriyel spazm etkileşimleri ile
oklüzyon gelişir. MI’nın klinik olarak belirlenebilmesi için iskeminin uzun süreli (>30 dk)
gelişmesi gerekmektedir. Ani total oklüzyon transmural infarktüs yapabilir. Arteriyel
oklüzyon subtotal ise veya rekanalizasyon erken gelişmişse yahut kollateral kan akımı bir
derece gelişmişse hasar subendokardiyuma sınırlı kalabilir. İnfarktüs tek bir olay değildir,
ancak şiddetli iskemi durumunda hücre ölümü gelişir. Miyokarda doğrudan kan sunan
damarın tıkanması durumunda hücre ölümü hızlı olur. Komşu dokularda ise bu bölgelerin
yakınlardaki damarlarla perfüze olmaları nedeniyle nekroz hemen gelişmez; ancak komşu
hücreler zamanla iskemik hale gelebilirler ve böylece infarktüs dışa doğru yayılım gösterir
(35). AMI esnasında gelişen fizyopatolojik olayları 2 evreye ayırmak mümkündür:
1. Akut infarktüs zamanında gelişen erken değişiklikler
2. Miyokardın rekonstrüksüyonu esnasında gelişen geç değişiklikler (remodeling olayı)
Erken değişiklikler, infarktüsün histolojik evolüsyonu ve miyokard kontraktiletesi üzerine
oksijen eksikliğinin fonksiyonel etkisi ile oluşur. Bu değişiklikler damar tıkandıktan sonra
hemen (2 dakika içinde) başlar ve 2-4 gün içinde miyokard koagülasyon nekrozunun
gelişmesi ile son bulur. Akut iskemi durumunda, anaerobik metabolizma yetersizleşince hücre
içi ATP sunumu azalır. Sonuçta intrasellüler asidoz gelişir ve ATP'ye bağımlı proçesler
bozulur (hücre içi Ca++ toplanır, ödem ve hücre ölümü oluşur). İskemik infarktüs sıklıkla
subendokardiyumdan başlar ve epikarda doğru yayılır. İnfarktüsün erken döneminde
miyokard kontraktilitesi azalınca kalp debisi düşer ve miyositlerin senkron kontraksiyonu
kaybolur; hipokinezi, akinezi, diskinezi ve anevrizma gelişebilir. AMI’nun geç döneminde
(>5 gün); nekrotik miyokard makrofajlar tarafında temizlenir ve kollajen depozisyonu ile skar
dokusu gelişir, infarktüsten 7 hafta sonra fibrozis ve skarlaşma tamamlanır (36).
11
AKUT
MİYOKARD
İNFARKTÜSÜNDE
DİĞER
ORGANLAR
VE
FİZYOPATOLOJİK DEĞİŞİKLİKLER
Akut miyokard infarktüsü pulmoner sistemde gaz değiş-tokuşu, ventilasyon ve
perfüzyon dağılımında değişikliklere sebep olabilir. Hipoksemi, genellikle sol ventrikül (LV )
disfonksiyonu ile ilişkili olarak sık görülen bir bulgudur. Hipoksemiye ek olarak AMI
hastalarında difüzyon kapasitesinde de bir azalma görülebilir. Ağrı nedeniyle anksiyete ve
rahatsızlık hali gelişen hastalarda rastlanan hiperventilasyon, respiratuvar alkalozis ve
hipokapniye sebep olabilir. Pulmoner ekstravasküler sıvı miktarı ile LV doluş basıncı ve LV
yetmezliği semptom ve bulguları arasında yakın bir korelasyon bulunmaktadır. Pulmoner
ekstravasküler sıvı miktarı AMI hastalarında gözlenen pulmoner mekanik bozuklukların
önemli sebeplerinden biridir. Ekstravasküler sıvı miktarının yüksek düzeylere ulaşması
akciğer ödemi ile sonuçlanabilir. AMI durumunda total akciğer kapasitesi, fonksiyonel
rezidüel kapasite, rezidüel volüm ve vital kapasite gibi tüm akciğer volüm indeksleri azalır
(37). Özellikle LV yetmezliği veya kardiyojenik şok gibi komplikasyonlu seyreden
AMI’larında hemoglobinin oksijene olan afinitesinde azalmalar olur. Bu durum
eritrositlerdeki 2-3 difosfogliseratın azalması nedeniyle olur. Aslında 2-3 difosfogliseratın
azalması kalp yetersizliğinde dokuların oksijen ihtiyacını giderebilmek amacıyla geliştirilen
bir kompanzasyon mekanizmasıdır. Hiperglisemi ve bozulmuş glukoz toleransı AMI’lu
hastalarda sık rastlanan bir durumdur. Aslında kan insülin düzeyi normal olmasına rağmen bu
düzey kan şekerine göre yetersizdir. Göreceli bir insülin direnci gözlenebilir. Ortaya çıkan
glukoz intoleransı LV depresyonuna bağlı gelişen splaknik vazokonstrüksiyon ve azalmış
pankreas kan akımına bağlıdır. Tüm bunların yanısıra artmış katekolamin deşarjı insülin
salınımını azalttığı gibi glikojenolizisi de arttırır. Hipokinetik kalp dokusu enerji ihtiyacı,
protein sentezi ve lizozomal aktivite inhibisyonu için glukoza ihtiyaç duyar. Glukoz ancak
insülin sayesinde hücre içine alınabileceğinden insülin eksikliği AMI sırasında çok ciddi
sonuçlara neden olabilir. Aşırı katekolamin sekresyonu AMI’nun karakteristik semptom ve
bulgularına sebep olur. İnfarktüsün ilk 24 saatinde kan ve idrar katekolamin seviyesi en
yüksek düzeye ulaşır. Yüksek katekolamin düzeylerinin ölümcül aritmi olasılığını artırdığı
bilinmektedir.
Dolaşımdaki
katekolaminler
platelet
agregasyonunu
artırır.
Koroner
mikrodolaşımda bu durum meydana geldiğinde potent bir vazokonstriktör olan Tromboksan
A2'nin salınımı koroner dolaşımı daha da bozar (38). İnfarkte olmayan miyokard bölgesi doku
renin-anjiotensin sistemi aktivasyonu ile anjiotensin II (A II) üretiminin artışına neden olur.
Lokal ve sistemik olarak oluşan AII, PDGF ve TGF gibi büyüme faktörlerinin artışına sebep
olur. Bu peptidler nekroza uğramamış miyokard dokusunun kompansatris hipertrofisine ve
12
koroner arterlerin yapısal değişikliğe uğramasına yol açar. AII’nin diğer potansiyel etkileri,
vazokonstrüksiyon yapan endotelin, fibrinolizisi bozan PAI-1 ve su, tuz tutulmasını sağlayan
aldosteron sentezinin artırmasıdır. AMI’da ACE inhibitörleri yararlı etkilerini doku ve
sistemik anjiotensini azaltarak sağlayabilmektedir (39).
Plazma ve üriner 17-hidroksikortikosteroid ve ketosteroidlerin AMI’ndan sonraki
yüksek plazma konsantrasyonu serum CPK seviyesinin zirve düzeyi ile yakın ilişki gösterir.
Kortizol seviyesinin büyüklüğü infarkt sahasının genişliği ve mortalite ile yakından ilişkilidir
(38). Bazı çalışmalarda AMI’nun 3. gününde serbest T3'de düşme gözlense de hastalar
genelde ötroiddirler. AMI geçiren hastalarda dolaşımdaki trombositler yüksek derecede
agregasyon gösterirler. Rüptüre olmuş aterosklerotik plak bölgelerinde trombositler
hiperagregasyon yanında salgıladıkları bazı vazokonstrüktör maddelerle de infarktüs
patogenezinde önemli rol oynarlar. AMI hastalarında kanda fibrin yıkımı ürünleri ve aktive
trombosit proteinlerinde artışlar görülür. AMI nekroz süreci ve katekolamin deşarjı nedeniyle
lökositoz beklenen bir durumdur. Aktive olan nötrofiller önemli mikrosirkülatuvar etkilere
sahip lökotrien B4 ve serbest oksijen radikalleri gibi bazı ara ürünlerin oluşmasına neden olur.
AMI’dan sonraki birkaç gün süre ile hemakonsantrasyona bağlı olarak kan viskozitesinde
artışlar olabilir. Daha sonraki günlerde kan viskozitesinde miyokard nekrozuna sekonder
ortaya çıkan nonspesifik alfa2 globülin ve fibrinojen etkisiyle artışlar görülebilir. Bu
proteinler eritrosit agregasyonunu artırarak AMI’dan sonra görülen yüksek ESR'den
sorumludur. Tromboembolizm, kalp yetersizliği ve kardiyojenik şok gibi durumlarda kan
viskozitesinde daha belirgin artışlar olabilir. Kardiyojenik şokta azalan kalp debisine prerenal
azotemi ve akut böbrek yetmezliği eşlik edebilir, öte yandan LV yetmezliği derecesi ile
paralel olarak ANP 'de artışlar görülür. İnferior MI’larını komplike eden sağ ventrikül MI’de
ANP düzeylerinde artışa sebep olabilir. Bu durum sağ ventrikül MI’da görülen hemodinamik
bozuklukların patogenezinde rol oynayabilir (40).
AKUT MİYOKARD İNFARKTÜSÜNDE KLİNİK BULGULAR
Genellikle asemptomatik kişilerde ani ve akut ortaya çıkan bir olaydır. Efordan ziyade
istirahatte daha sık gelişir. Bazen cerrahi girişim, travma, hemoraji ve herhangi bir sebeple
gelişen hipotansiyon presipitan faktör olabilir. Bazı hastalarda; dispne, yeni başlamış unstabil
veya stabil anginanın karakter değiştirmesi gibi olumsuz prodromal belirtiler saptanabilir.
Özellikle sabah saat 06-12 arasında zirve yaptığı saptanmıştır. Sabahın erken saatlerinde
plazma katekolamin ve kortizol seviyesinin yüksek olması ve trombosit agregasyonunun yine
bu saatlerde artmış olarak bulunması olayın izahı olarak değerlendirilmiştir, ilginç olarak
13
AMI öncesi beta bloker veya aspirin alanlarda sirkadiyen özelliğin kaybolduğu gözlenmiştir.
AMI’da ağrı değişken olabilmekle birlikte çoğu zaman şiddetlidir ve saatlerce devam eder (en
az 30 dk.). Genelde baskı tarzında, ezici-boğucu bir ağrıdır. Nadiren bıçak saplanması veya
oyucu tarzda ağrı da olabilir. Tipik olarak retrosternal ve prekordial yerleşimlidir. Boğaz,
çene, ense, omuz ve kollara, skapulalara ya da epigastriyuma yayılabilir. Çoğunlukla
dakikalar yada saatler içinde en yüksek düzeye çıkabilir. Göğüs ağnsı ile birlikte soğuk
terleme, korku hissi, dispne, bulantı, kusma, başdönmesi, presenkop ve nadiren de senkop
ortaya çıkabilir (40). Hastaların %20-60 (ortalama %25) kadarında, özellikle diabetiklerde ve
yaşlı hastalarda ağrısız, hasta tarafından farkedilmeyen yada atipik prezantasyonla beraber
AMI’na rastlanabilir (41). Akut perikardit, pulmoner emboli, aort diseksiyonu, akut kolesistit,
gastrit, peptik ulkus gibi hastalıklara bağlı ve kostokondral, kondrosternal eklemlerden
kaynaklanan ağrılarla ayırıcı tanısı gerekmektedir (40).
FİZİK MUAYENE BULGULARI
Akut miyokard infarktüsü geçirmekte olan hastalar endişeli ve stres altındadırlar ve
buna bağlı olarak kederli bir yüz ifadeleri vardır. Mevcut ağrı nedeniyle elleri ile göğüslerim
kavramış (Levine bulgusu) pozisyonda oldukları gözlenir. Soluk cilt ve soğuk terleme sıktır.
Kalp hızı derin bradikardiden taşikardiye kadar değişen aralıkta olabilir. İnferior MI’ların
çoğunda LV'de özellikle inferior posterior duvarda yoğun olarak bulunan parasempatik sinir
ağının aktivasyonu nedeniyle oluşan Bezold Jarisch refleksi nedeniyle bradikardi gözlenirken
anterior MI’lerinde sempatik hiperaktivasyona bağlı olarak taşikardi, prematür atımlar tüm
MI’larda sıktır, (ilk 4 saatte hastalan %95'inde gözlenir). Komplike olmayan MI’larının
çoğunda kan basıncında (KB) önemli değişiklikler gözlenmezken MI öncesi normotansif
olanlarda ilk saatlerde ağrı ve ajitasyon nedeniyle KB yüksek olabileceği gibi, MI öncesi
hipertansif olan hastalar MI’la birlikte normotansif hale gelebilirler. Ayrıca inferior MI olan
hastalarda KB<90 mmHg olabilir (29). Geniş MI’larında doku nekrozuna nonspesifik yanıt
nedeniyle ilk 24-48 saat içinde vücut ısısı yükselebilir. AMI’nın erken dönemlerinde ağrı ve
anksiyeteye bağlı olarak artan solunum sayısı giderek normale dönerken LV yetmezliği
gelişenlerde solunum sayısı yetmezliğin derecesine bağlı olarak artar. Kardiyojenik şoklu ve
kalp yetmezlikli yaşlı hastalarda, özellikle opiat tedavisi alanlarda ve serebrovasküler
hastalığın
olduğu
durumlarda
cheyn-stokes
solunumu
görülebilir.
Boyun
verileri
komplikasyon yoksa genellikle normaldir. Sol kalp yetersizliği durumunda akciğerlerde ince
raller duyulabilir. Şiddetli disfonksiyon durumunda ise rallere yaygın wheezing eşlik eder.
Öksürük ve hemoptizi gibi pulmoner emboliyi düşündüren bulgularda tabloya eşlik edebilir.
14
Kalp muayenesinde ciddi semptomlara ve yaygın miyokard hasarına rağmen önemli patolojik
bulgular olmayabilir. Palpasyonda atriyumlara ait presistolik pulsasyon, LV disfonksiyonu
gelişmesi durumunda erken diyastolde 3. kalp sesi ile senkron LV'ün öne hareketi palpe
edilebilir. Anterior veya lateral duvarda diskinezi oluşmuşsa sternum solunda 3, 4 veya 5.
intercostal aralıkta anormal sistolik pulsasyon palpe edilebilir.
Akut miyokard infarktüsünün oskültasyon bulguları, infarktüs lokalizasyon ve
yaygınlığına bağlıdır. İnfarktüsten kısa bir süre sonra, S4 işitilebilir ve bu ses kompliansı
azalmış LV'e atrial kontraksiyonun etkisini gösterir. S3, infarktüs geçiren her hastada
işitilebilir ve LV yetersizliği gösterir. İnflamasyon perikardiyuma doğru yayılmışsa frotman
alınabilir. Papiller adale disfonksiyonu, mitral kapak yetersizliği veya interventriküler septum
rüptürü geliştiğinde sistolik üfürümler alınır. Hipotansiyon durumunda kalp seslerinin şiddeti
de azalabilir. Komplike olmayan MI’larda batın fizik muayene bulgusu olmazken uzun süreli
LV disfonksiyonu ile seyreden veya sağ ventrikül infarktüsü durumlarında hepatomegali,
abdominojuguler reflu gibi konjestif bulgular gözlenebilir.
Ekstremite muayenesinde azalan veya kaybolan periferik nabızlar bulunabileceği gibi
sağ ventrikül MI’larında pretibial ödem ve bazen de siyanoz görülebilir. Genellikle nörolojik
muayene normal olmasına rağmen azalan debiye bağlı hipoperfüzyonun yol açtığı mental
durum değişiklikleri görülebilir. AMI’lı hastalarda sıklıkla anksiete, depresyon ve bulunduğu
durumu inkar gibi emosyonel değişiklikler gözlenebilir (40,42.)
TANI YÖNTEMLERİ
Akut myokard infarktüsünün gelişen reperfüzyon stratejileri nedeniyle tanısının erken
konması önemlidir. WHO (Dünya Sağlık Örgütü)’ya göre AMI için tanı kriterleri şunlardır
(43):
1. İskemik tip göğüs ağrısı
2. Seri çekilen EKG'lerde AMI için özgün tipik değişiklikler
3. Serum kardiyak belirteçlerinin tipik yükselme ve düşme seyri
Dünya Sağlık Örgütü’ne göre yukarda sözü edilen kriterlerden en az ikisi bir arada
olmalıdır. AMI tanısı için getirilen yeni tanı kriterleri ise şu şekildedir (44):
15
Kalp Belirteçlerindeki Tipik Değişiklikler
Troponin T (Tn T) için tipik yükselme ve yavaş düşme; CK-MB için hızlı yükselme ve
düşme miyokard nekrozunu gösteren bu belirteçlerdeki tipik değişikliklere aşağıdakilerden en
az bir tanesinin eşlik etmesi:
1. İskemik semptomlar
2. EKG''de patolojik Q dalgasının belirmesi
3. İskemiyi gösteren EKG değişiklikleri (ST segment yükselmesi ve çökmesi)
4. Koroner arterlere yönelik girişim uygulanmış olması
LABORATUAR BULGULARI
Elektrokardiyografi
Seri olarak çekilen 12 derivasyonlu EKG hem MI tanısında hem de infarktüs
lokalizasyonunun belirlenmesinde değer taşır. AMI olgularının %50'sinde ilk çekilen EKG ile
tanı koymak mümkün olurken, %40 olguda bir takım EKG değişiklikleri varsa da bunlar tanı
koydurucu değildir. %10 vakada ise ilk çekilen EKG tamamen normaldir. Seri EKG takipleri
yapılması durumunda ise MI tanısındaki sensitivite %95'e kadar yükselir. EKG'de klasik MI
paterni ve evolutif değişiklikler: AMI’da en erken gözlenen EKG bulgusu T dalgasında
sivrileşme ve QT süresinde uzamadır. Ardından infarktüs bölgesini gören derivasyonlarda ST
segment yükselmesi meydana gelir. Miyokard nekrozunun dolayısıyla MI’ın tanı verisi olan
patolojik Q dalgası genelde eski MI’nun temsilcisi gibi düşünülse de ilk saat içinde çekilen
EKG'de bile bulunabilir. Zamanla QRS amplitüdü azalarak sadece QS dalgası kalması
mümkündür. ST segmenti normale döndükçe T dalgası simetrik olarak negatif hal alır ve bu
şekilde aylarca kalabilir. Bu şekildeki MI’ın evolutif değişiklikleri tüm vakaların %50-65'inde
gözlenir. MI’ları patolojik Q dalgasınm mevcudiyetine göre Q'lu ve Q'suz MI olmak üzere
ikiye ayrılır. Önceleri Q dalgalı MI transmural, Q'suz MI ise nontransmural (subendokardial)
olarak anıldıysa da zaman içinde bu yaklaşımın doğru olmadığı Q'suz MI’ların da transmural
seyredebileceği gösterilmiştir. Akut Q'suz MI'lar Q dalgalı MI’larda olduğu gibi başlangıçta
ST segment yükselmesi ile kendini gösterebilmekle birlikte çoğu zaman iskemik ağrıya eşlik
eden, uzun süreli (>24-48 saat) ST segment çökmesi veya T negatifliği ile seyredebilirler
(45).
Sağ ventrikül MI: Özellikle inferior ve inferoposterior MI’lara eşlik eden sağ
ventrikül MI'ın tanısı göğüs kafesinin sağ tarafına (soldakine simetrik şekilde) yerleştirilen
elektrotlarla çekilen EKG'de oldukça sensitif ve spesifik olan V3R-V4R'da ST segment
16
yüksekliğinin tespitiyle mümkündür. V3R-V4R de QS örneği veya QR örneği bulunması da
sağ ventrikül MI düşündürürse de prediktif değeri daha düşüktür (46).
Atrial MI: Kaviteden beslenme yeteneği olan ve ince duvarları nedeniyle O2 sarfiyatı
düşük olan atriyumların infarktı nadir görülür. PR segmentinde elevasyon veya depresyon, P
dalgası kontüründe değişiklik ve atrial aritmilerin ortaya çıkması atrial MI'ın başlıca EKG
bulgularıdır.
Akut Miyokard İnfarktüsünün lokalizasyonuna göre EKG bulguları;
İnfarktüs Lokalizasyonu
Primer EKG Değişikliği Oluşan Dervasyonlar
Anterior
V3-V4
Septal
V1-V2
Anteroseptal
V1-V4
Lateral
DI-aVL+V6
Yüksek Lateral
DI-aVL
Anterolateral
DI-aVL+V3-V6
Yaygın Anterior
DI-aVL+V1-V6
İnferior
II-III-aVF
İnferolateral
II-III-aVF+V5-V6+I-aVL
İnferoseptal
II-III-aVF+V1-V3
Anteroinferior(Apikal)
II-III-aVF+V1-V4’ten bir veya birkaçı
Posterior Primer değişiklik gözlenmez,
V1-V2’deki yüksek R dalgaları ile tanı konur.
Akut miyokard infarktüsünün serum belirteçleri: Klinik presantasyonunda tipik
göğüs ağnsı ve EKG değişiklikleri her zaman gözlenmez ve sıklıkla tanı konabilmesi için kalp
kası nekrozunun göstergesi olan bazı belirteçlerinin serumda ölçülmesi ihtiyacı doğar.
Miyokard hücrelerinin irreversibl injurisiyle birlikte dolaşıma bir takım makromoleküller
salınır. Bunların kanda saptanması AMI için diagnostik önem taşır. Ancak çoğunun kalp dışı
dokularda da bulunabileceğinden ve bu dokuların hasarında da yükselebileceğinden
diagnostik önemi sınırlıdır. Kreatin kinaz (CK), özellikle bunun MB izoenzimi, aspartat
aminotranseferaz (AST) ve laktik dehidrogenazın (LDH) serum aktivitesinin tayini, AMI’nun
laboratuar tanısında standart hale gelmiştir.
Aspartat aminotransferaz: Eskiden serum glutamik oksaloasetik asit transferaz
olarak bilinen bu enzim uzun yıllardan beri AMI tanısında kullanılmaktadır. Serum düzeyleri
göğüs ağrısını izleyen 8-12 saat içinde yükselir, 18-36 saatte zirveye varır ve 3-4 gün içinde
normale döner. Ancak yalancı pozitif sonuçların sık olması (Primer karaciğer hastalığı,
17
hepatik konjesyon, iskelet kası hastalığı, intramüsküler enjeksiyonlardan sonra, pulmoner
embolizm ve çeşitli şok şekilleri) ve AST yükselmesi ve düşmesinin CK ile LDH arasında yer
almasından
dolayı
AMI
tanısındaki
yararı
önemsizdir
ve
artık
rutin
olarak
kullanılmamaktadır.
Laktik dehidrogenaz: LDH aktivitesi AST'den daha yavaş yükselir ve daha yavaş
düşer. AMI’nın başlamasından 24-48 saat sonra yükselmeye başlar, 3-6 günde zirveye varır
ve 8-14 günde normale döner. AST’de olduğu gibi total LDH aktivitesi sensitif ise de spesifik
değildir. Yalancı pozitif artışlar (hemoliz, megaloblastik anemi, lösemi, karaciğer hastalığı,
hepatik konjesyon, böbrek hastalığı, çeşitli neoplazmlar, pulmoner embolizm, miyokarditis,
iskelet kası hastalığı, şok) çoktur. LDH'ın 5 izoenzimi vardır. Kalp başlıca LDHl içerirken
karaciğer ve iskelet kası başlıca LDH4 ve LDH5 içerir. LDH1 aktivitesindeki artış, total
serum LDH artışından önce olur ve genellikle infarktüsten 8-24 saat sonra yükselir. LDH ve
LDH1/LDH oranındaki artışlar AMI’lı hastaların %95'inden fazlasında görülür. Hemoliz
LDH1 aktivitesini artırdığından, kan örneği alırken dikkatli olunmalıdır. AMI’da
LDH1/LDH2 oranı artmaktadır ve bu oranın 1’den büyük olması MI’nun kesin tanısı için
yeterli kabul edilmektedir, hatta bu oranın 0,76 bile olması hali AMI tanısı için %90’dan fazla
sensitif ve spesifik olarak kabul edilmektedir. LDH tayini gecikmiş MI tanısında
kullanılıyorsa da kalbe spesifik Tn’lerin bulunmasıyla birlikte önemini yitirmiştir.
Kreatin kinaz: Serum CK aktivitesi, AMI’nun başlamasından 4-8 saat sonra yükselir;
24 saatte zirveye varır ve ağrının başlamasından 3-4 gün sonra normale döner. Normalde
kadınlarda CK değeri erkeklerdeki değerlerin 2/3'i kadardır. Serum CK yükselmesi AMI’nun
en sensitif enzimatik saptayıcısı olmakla beraber %15 yalancı pozitif sonuçlar görülebilir.
Yalancı pozitif artışlar kan hastalığı, alkol intoksikasyonu, DM, intramüsküler enjeksiyonlar,
iskelet kası travması, ağır egzersiz, pulmoner embolizm ve konvülziyonlarda olmaktadır.
Bununla beraber kalp yetersizliği ve karaciğer hastalığında CK aktivitesi normal olabilir.
Elektroforez ile CK'nın 3 izoenzimi (MM, BB ve MB) ayırdedilmiştir. Beyin ve böbrek
ekstreleri predominant olarak BB izoenzimini, iskelet kası başlıca MM izoenzimim ve kalp
kası da hem MM ve hem de MB izoenzimlerini içerir. CK'nın MB izoenzimleri minör
miktarlarda dil, diyafragma, uterus ve prostatta bulunur. Kuvvetli egsersiz hem total CK ve
hem de CK-MB de artışa sebep olabilir. Kalp dışı diğer dokularda az miktarlarda CK-MB
izoenzimi bulunmasına rağmen, CK-MB artışı pratikte AMI sonucu olarak kabul edilir (az
miktarlarda enzim içeren, yukarıda belirtilen organlara travma veya cerrahi girişim
yapılmamışsa). Bu nedenle, serum CK-MB izoenziminin ölçülmesi, miyokard nekrozu için en
yararlı test olarak görülmektedir. CK-MB/CK oranının >%5 olmasının kalp kaynaklı CK
18
yüksekliğini iskelet kaynaklı yükselmeden ayırdetmede faydalı olacağı kabul edilmekle
birlikte bu her zaman geçerli değildir. Koroner obstrüksiyona sekonder AMI’ya ilaveten, kalp
kasının diğer nedenlerle hasarlanmalarında da serum CK-MB aktivitesi artmış olabilir. AMI’lı
hastaların yaklaşık %15'inde, total CK normal olmasına rağmen, CK-MB artmış olabilir (47).
Troponin T: Son zamanlarda kullanılmaya başlayan kalbe özgü Tn T’nin serum
düzeylerinin ölçülmesiyle küçük miyokard nekrozlarının tanısı bile yüksek sensitivite ve
spesifite ile yapılmaya başlanmıştır (48). Tn T’nin sensitivite ve spesivitesinin yüksek
olmasının nedeni kalbe özgü olanına bakılmasının yanısıra, tanı penceresinin oldukça geniş
olmasıyla ilgilidir. Kalbe özgü Tn T, AMI’nu takiben 3,5-10 saat içinde kanda ölçülebilir
seviyeye ulaşmakta, 2-5 günlerde plato çizmekte ve 7-20 gün arasında serumda yüksek olarak
saptanabilmektedir (47). Kalsiyum aracılı kontraktiliteyi regüle eden Tn’nin; Tn C, Tn I ve Tn
T olarak 3 subünitesi vardır. Gerek Tn T gerekse Tn I hem kalp hem de iskelet kasında
bulunursa da kalpte bulunanla iskelet kasında bulunanın farklı genler tarafından kodlanması,
bu Tn tiplerine karşı farklı antikorların oluşturulabilmesi imkanını ortaya koymuştur. Bu da
kalbe spesifik (c) Tn T ve kalbe cTn I'nın plazmadan ölçülebilmesini mümkün kılmıştır.
Normal plazma değerlerinin düşük olması çok küçük miyokard hasarının dahi tanınmasına
olanak sağlar. Her iki Tn’de ağrıdan 3 saat sonra plazmada yükselmeye başlar ve cTn I 24
saatte, cTn T ise 12-48 saat arasında zirve değere ulaşır. Tn I 7-10 gün, cTn T ise 10-14 gün
sonra normale döner ki bu aralık MI’ların geç dönemde tanınmasına olanak tanır. Göğüs
ağrısı olan bazı vakalarda CK-MB normal değerlerde kalırken kalbe spesifik Tn’lerin
yükselmesi kimilerine göre mikroinfarkt kimilerine göre ise reversibl iskeminin göstergesi
olarak değerlendiriliyorsa da, bu hastalarda Tn’nin yüksekliğinin kötü prognoz göstergesi
olduğu genel kabul görmektedir (49).
Diğer Laboratuar Ölçümleri
Kan şekeri: AMI sonrası hiperglisemi sık görülür. Hiperglisemi sadece diabetik
hastalarda değil nondiabetiklerde de görülür. Kan şekerinin normale dönmesi için birkaç hafta
geçmesi gerekir.
Serum lipidleri: AMI sırasında ölçülen lipid değerleri yanıltıcıdır. Çünkü hastaneye,
yatan hastada bir takım faktörler lipid değerlerini değiştirebilir. Örneğin stres serum
kolesterolünü artırırken sırtüstü yatmak azaltır. Serum trigliseritleri; kalori alımı, intravenöz
glikoz ve sırtüstü yatmak tarafından etkilenir. Hastaneye yattıktan sonra ilk 24-48 saat içinde
total kolesterol ve HDL kolesterol başlangıçtaki değerlere yakın bulunmaktadır, fakat daha
sonra süratle düşmektedirler. AMI’dan sonra HDL kolesterolündeki düşüş, total kolesterol
19
düşüşünden fazladır, bu nedenle total kolesterol/HDL kolesterol oranı, AMI’dan sonra risk
saptanmasında kullanılmamaktadır. Bunun için serum lipid düzeylerinin tayini infarktüsten
sonraki 8. haftadan sonra daha doğru sonuç vermektedir.
Miyoglobin: Hasarlı miyokard hücrelerinden dolaşıma miyoglobin salınır ve MI’nun
başlamasından birkaç saat sonra kanda gösterilebilir. AMI’lı hastalarda miyoglobinemi sıktır.
Miyoglobineminin kanda zirveye varması CK'dan önce olup 3-20 saatte (ortalama 11.4) olur.
Ancak serumda miyoglobinin erken görülme zamanı, zirve değeri ve miyoglobinin salınma
süresi, serum CK ve infarktüsün derecesi ile iyi bir ilişki göstermez. AMI’da miyoglobinin
seri ölçümlerinin klinik değeri sınırlıdır, çünkü bunun yükselmesi kısa sürelidir ve spesifitesi
düşüktür. Bunun nedeni miyoglobinin iskelet kasının bir elemanı olması ve iskelet kasının
hasarından sonra kanda bulunabilmesidir. Miyokard hasarını takiben serumda yükselen bu
proteinin en büyük sakıncası 24 saat gibi kısa bir süre içinde normal değerine dönüyor
olmasıdır. Reperfüzyon sonrası hızla yükselmesi başarılı reperfüzyonun tanınmasında
faydalıysa da diyagnostik anlamdaki değeri düşüktür. EKG değişikliği olmaksızın yüksek
ölçülmesi AMI tanısı için yeterli değildir ve başka belirteçlerle desteklenmesi gereklidir
(46,49).
Hematolojik bulgular: AMI’da lökosit sayısı sıklıkla artar. Bu artış ya doku
nekrozuna cevaptır ya da adrenal glukokortikoidlerin artmasına bağlıdır. Lökositoz genellikle
göğüs ağnsı başladıktan sonra 2 saat içinde meydana gelir, 2-4 günde zirveye varır ve l
haftada normale döner. Lökosit sayısı genellikle 12.000- 15.000/mm3 dir. Genelde
polimorfonükleer hücrelerde artış söz konusudur. ESR genellikle infarktüsten sonra l. ve 2.
günlerde normaldir (ateş ve lökositoz olsa bile), sonra yükselmeye başlar ve 4. ya da 5. günde
zirveye varır ve birkaç hafta yüksek kalır. ESR yükselmesi plazma alfa-2 globülin ve
fibrinojen artışına sekonderdir. Fakat MI’nun büyüklüğü yada prognozla ilgili değildir.
Hematokrit, MI’dan sonraki ilk birkaç gün içinde, hemokonsantrasyon sonucu sıklıkla artar
(50).
Görüntüleme yöntemleri: Bölgesel duvar hareketlerinin ve genel ventrikül
performansının değerlendirilmesinde invazif olmayan yöntemler olarak 2-D ve renkli akım
Doppler ekokardiyografi, radyonüklid ventrikülografi, ultrafast (cine) bilgisayarlı tomografi
ve manyetik rezonans görüntüleme sayılabilir. Bunlardan ilk ikisi sıklıkla kullanılmaktadır.
Ekokardiografı cihazlannın taşınabilir olması AMI tanısında hasta başı kullanılabilmelerine
olanak sağlamaktadır. Özellikle eski MI olmayan hastalarda anormal duvar hareketlerinin
AMI’nu göstermedeki sensitivite ve spesifitesi %90'ı geçmektedir. Segmental fonksiyonların
20
ve global ventrikül fonksiyonunun tayini özellikle geniş infarktüslerde prognoz tayininde,
cerrahi olarak düzeltilebilir komplikasyonların tayininde, trombüs, efüzyon, birlikte olabilen
valvüler lezyonların saptanmasında görüntüleme yöntemleri önemli rollere sahiptirler.
Perfüzyon azlığı gözlenen miyokard bölümlerinde, hasarın reversibil olup olmadığının
ayırımında positron emisyon tomografinin yararı büyüktür (51,52).
AKUT MİYOKARD İNFARKTÜSÜNÜN KOMPLİKASYONLARI
Akut miyokard infarktüsü sonrası ortaya çıkan komplikasyonlar infarktüsün genişliği,
lokalizasyonu ve koroner arter hastalığının derecesi ile yakından ilişkilidir. Majör
komplikasyonlar şunlardır:
1. Kalp yetmezliği (Sol ve/veya sağ ventriküler yetmezlik) ve şok
2. Miyokard rüptürü
3. Sol ventrikül anevrizması
4. Sistemik emboliler
5. Venöz trombozis ve pulmoner emboli
6. Reinfarktüs ve rekürren iskemi
7. Perikardial sıvı
8. Perikardit
9. Aritmiler
Kalp yetersizliği ve şok hastane içi mortalitenin en başta gelen sebebidir. Geniş ve
transmural MI’larında komplikasyonlar daha fazla görülür. Çünkü geniş ve transmural
MI’larından sonra infarkt ekspansiyonu daha belirgindir. İnfarkt ekspansiyonu, infarktüs
segmentinin yeni miyosit nekrozu olmadan incelmesi ve dilate olmasıdır. Sonuçta nekrotik
miyokard ve skar dokusunun LV kavitesindeki yüzey alanı genişler. Dolayısıyla yaygın ve
transmural infarktüslerde LV anevrizması, LV trombozisi, miyokard rüptürü, LV yetersizliği,
perikarditis ve refrakter ventriküler aritmi komplikasyonlarının insidansı artmaktadır. AMI
sonrası tekrarlayan iskemi ve reinfarktüs ise sıklıkla infarkt yayılımının bir sonucu olarak
karşımıza çıkar, infarkt ekstansiyonunda, infarkte segmentin bitişiğindeki miyositlerde ilave
iskemi ve/veya nekroz olur ve böylece infarkt sahası genişler. AMI seyrinde gelişen bu
komplikasyonlar birbirlerinden bağımsız olmayıp biri diğerinin sebebi ya da sonucu olarak
karşımıza çıkabilir. Çok damar hastalığı olanlarda, diabetik, hipertansif olanlarda ve ileri
yaşta ve kadınlarda AMI komplikasyonları daha sık görülür. Reperfüzyon tedavisinin yaygın
kullanımı ile komplikasyonların, özellikle kalp yetersizliğinin insidansında azalma,
dolayısıyla kısa ve geç dönem mortalite oranlarında da düşme görülmüştür (40,41,50,53).
21
OSTEOPROTEGERİN
Osteoprotegerin, TNF reseptör ailesine ait temel bir glikoproteindir. OPG, nüclear
faktör-Kb’nin reseptör aktivatör ligandına (RANKL) bağlanmak için osteoklastlar ve dentritik
hücreler tarafından salgılanan nüclear faktör-Kb’nin reseptör aktivatörü (RANK) ile yarışarak
etkisini gösterir. RANKL, bir TNF ailesi üyesi olan osteoklastların diferensiyonunda,
aktivasyonunda ve ömründe etkili olan, ayrıca osteoblast-osteoklast dönüşümü ve kemik
homeostazında düzenleyici olarakta etki gösteren önemli bir sitokindir. Kemiğin yeniden
şekillenmesinin anahtar mediatörü RANK/RANKL/OPG sisteminin keşfi çeşitli klinik
durumların tedavisine köprü görmesi ve anlamamıza yol açması paha biçilmez bir değerdir.
RANK/RANKL/OPG sisteminin regülasyonun bozulması romatoid artrit, glikokortikoidlerin
indüklediği kemik kaybı, multipl miyeloma ve çeşitli kemik remodeling bozukluklarının
patofizyolojisinde rol alır. Bu sistemin keşfi postmenopozal osteoporozisin tedavisi için
RANKL’a karşı monoklonal antikoru içeren yeni terapötik yaklaşımların gelişmesine yol
açmıştır. Ayrıca çeşitli genetik kökenli iskelet rahatsızlıkların tanınmasına yol açmıştır ( 54).
OPG kalp, akciğer, böbrek, kemik ve damar duvarı gibi birçok organ tarafından üretilmesine
rağmen RANKL başlıca osteoblastik kök hücreler tarafından üretilir ve T hücreler tarafından
aktive edilen bir glikoproteindir (55). Renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda OPG serum
seviyeleri artar (56). Osteoporozda artan osteoklastik aktivite sonucu kemik yıkımı artar.
Kemik yıkımını azaltmak için, osteoklastik aktiviteyi azaltıcı rolü olan OPG’nin serum
seviyeleri artar. Kemik kaybını engelleyip osteoporoz için koruyucu rol oynar (57).
Osteoprotegerin, 60 kDa monomerik form ve 120 kDa disülfit bağlı homodimerik
formda olabilen cDNA üzerindeki sıralı nükleotidlerden 21 amino asitli sinyal peptiti
sayesinde üretilen 401 amino asitten oluşur. Fare ve insan OPG genleri klonlanıp karekterize
edildi. İnsan OPG geni kromozom 8 üzerinde yer alır ve tek kopya ve 5 ekson ve 29 kb
uzunluğundadır (58,59). OPG, dolaşımda monomer, homodimer şeklinde ve RANKL’a bağlı
olan bir glikoproteindir (60). ELİSA yöntemiyle OPG’nin dolaşımdaki bütün parçalarını
tespit edilir (61).
Farelerde, OPG geninin çıkarılması renal arterler ve aortanın ciddi kalsifikasyonuyla
sonuçlanmıştır (62). Hayvanlar üzerinde, warfarin ya da vitamin D’nin toksik dozunun
verilmesiyle vasküler kalsifikasyon indüklenmiştir. Daha sonra parenteral olarak verilen
OPG-Fc füsyon proteininin vasküler kalsifikasyon gelişiminin egellediği gösterilmiştir (62).
İn vitro yapılan çalışmalarda OPG, duyarlı hücrelerde apopitozisi indükleyici TNF ile
ilişkili apopitozisi indükleyici liganda bağlanma ve B hücre gelişimi ve fonksiyonlarını
etkilemek yoluyla antiapopitotik etkili olabilir (63). OPG, apopitozisi önleme yoluyla
22
endotelyal hücre sağ kalımını artırır. Damar sistemi için bir koruyucu faktör olarak görev
yapar (4). OPG çeşitli hayvan modellerinde koruyucu vasküler etkilerinin olmasına rağmen
koroner arter hastalıklı hastalara dışarıdan tedavi edici dozda OPG verildiğinde etkisi açık
değildir (5, 64, 65).
Osteoprotegerin cinsiyet bağımlıdır ve kadınlarda ösrojenle ilişkili olarak kan
seviyeleri daha yüksektir (57). Postmenopozal dönemdeki yaşlı kadınlarda yapılan bir
çalışmada, diyabetik olanlarda OPG serum seviyelerinin daha yüksek olduğu ve bu durumun
artmış mortaliteyle beraber olduğu tespit edilmiştir. Ancak bu mortalite artışı diabetle ilişkili
bulunulmamıştır (66). Vasküler sistemde, artmış OPG üretimi endotelyal hasarı, intimal
hiperplazi, düz kas hücre hipertrofisi ya da ilerlemiş plak kalsifikasyonunu gösterebilir (4).
Schoppet ve ark. (4), koroner arter hastalarında OPG serum seviyelerindeki artışının,
Gensini koroner arter hastalığı skorlama sistemine göre tespit edilen koroner arter hastalığı
ciddiyeti ile ilişkili olduğunu bulmuşlardır. Damar sisteminden üretimi artmış olan OPG
endotelyal hasar, intimal hiperplazi, düz kas hücresi hipertrofisi ve ilerlemiş plak
kalsifikasyonuna sekonder cevap olabileceğini ileri sürmüşlerdir (4).
Kiechl ve ark. (67), 10 yıllık bir takip sonrasında OPG serum seviyesinin sigara,
kronik infeksiyon, sistemik inflamasyon belirteçleri, diabetes mellitus, yaşı içeren
kardiyovasküler risk faktörlerinin çoğuyla güçlü ilişkili olduğunu bulmuşlardır. Ayrıca
yüksek OPG serum seviyesinin kardiyovasküler hastalık sıklığı ve vasküler mortalite ile
ilişkili bağımsız bir risk faktörü olduğu saptanmıştır. Bağımsız risk faktörü olarak
bulunmasının sebebinin aterosklerozu koruyucu etkilerinden dolayı plazmada yükselmesine
bağlı olabileceğini belirtmişlerdir (67).
Crisafulli ve ark. (6), OPG serum seviyesinin AMI’nun başlangıcında yüksek
olduğunu birinci ve dördüncü hafta sorasında önemli derecede düştüğünü bulmuşlardır.
AMI’nun akut döneminde inflamatuar sitokinlerin artması ve plak rüptürü sonucunda
kompansatuar mekanizma ile OPG serum düzeyi artabilir. İyileşme süreci, uygulanan
antiiskemik tedavi ve plak stabilizasyonun neticesinde OPG serum düzeylerinin azalabilir (6).
23
GEREÇ VE YÖNTEMLER
Bu çalışma öncesinde Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu onayı (Ek-1) alındı.
Bu çalışma Trakya Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Fonunca 752 nolu araştırma
projesi olarak desteklenmiştir. Hasta ve hasta yakınlarına gönüllü bilgilendirilmiş olur formu
(Ek-2) imzalatıldı. Ekim 2006 – Kasım 2007 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi
Kardiyoloji Anabilim Dalı’nda yapıldı. İlk defa akut inferior miyokard infarktüsü tanısıyla
Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı Koroner Yoğun Bakım
Ünitesi’nde yatarak tedavi gören 77 hasta çalışmaya alındı.
Hastaların Çalışmaya Alınma Kriterleri
1. Akut inferior miyokard infarktüsü geçiren hastalar
2. Hikâyesinde ve EKG’sinde daha önce miyokard infarktüsü bulgusu olmayan
3. Göğüs ağrısı başlangıcının ilk 12 saatinde standart 12 kanallı EKG çekilmiş olan ve
inferior derivasyonların iki veya daha fazlasında ST segment elevasyonu olan hastalar
Hastaların Çalışma Dışı Bırakılma Kriterleri
1. KBY
2. Kronik karaciğer yetersizliği
3. Kanser
4. Akut travma geçirenler (kırıklı)
Akut Miyokard İnfarktüsü Tanısı
Miyokard infarktüsü tanısı için, WHO ‘nun tarif ettiği kriterden iki ya da daha
fazlasının mevcudiyeti ile tanı konuldu (43).
24
1. İskemik tipte göğüs ağrısı olan hastalar,
2. EKG bulgularının ve seri EKG takiplerinde değişikliklerin, MI seyrine özgü olması,
3. Kardiyak enzimlerin yükselmesi ve düşmesinin, MI seyrine uygun olması.
Çalışma Protokolü
İlk defa MI geçiren inferior AMI’lı hastalar çalışmaya alındı. Hastalardan AMI’nun ilk
24. saati içerisinde OPG ve açlık kan şekeri ve insülin için 5 cc biyokimya tüplerine kan alınıp
10 dk 2500 devirde santrifüj edilerek elde edilen serumlar, –80 derecede derin dondurucuda
saklandı. Takiplerinde yatışının 5. gününde hastalara Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kardiyoloji Anabilim Dalı Ekokardiyografi Laboratuarı’nda ekokardiyografi aleti (Vivid 3
Pro, GE Medical Systems, Milwaukee, Winconsin) ile transtorasik ekokardiyografi
incelemesi yapıldı. Sonrasında eforlu EKG testi için yapmasında kontrendikasyonu olmayan
hastalara Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı Efor Testi
Laboratuarı’nda efor testi aleti (Nihon Kohden, Japan) ile Bruce Protokolünde submaksimal
efor testi yapıldı. Sonrasında koroner anjiyografi işlemini kabul eden ve endikasyonu olan
tüm hastalara koroner anjiyografi işlemi yapıldı. Daha sonra hastalar altı hafta ve altıncı ayda
OPG, açlık kan şekeri, insülin için tekrar kanları alınıp –80 derecede derin dondurucuda
saklandı. Tekrardan transtorasik ekokardiyografisi ve Bruce Protokülünde maksimal efor testi
yapıldı. Yalnız koroner anjiyografi sonrası koroner bypass operasyonu yapılmış hastalara
altıncı hafta maksimal efor testi yapılmadı.
Ekokardiyografi
Biz hastalarımızda Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Ekokardiyografi (Vivid 3 Pro,
GE Medical Systems, Milwaukee, Winconsin) cihazı ile yatışlarının 5. günü 6. hafta ve 6.
ayında sol lateral deküpitis pozisyonda parasternal ve apikal pencerelerden LV diyastol ve
sistol çapı, diyastolde inter ventriküler septum, posterior duvar kalınlıklarını ölçtük. LVEF
Teicholz yöntemiyle hesaplandı. LV kitlesi = 0.8 x {1.04(IVSd + LVIDd + PW)3(LVIDs)3}+ 0.6gr formülüyle hesaplandı. Daha sonra hastaların takipleri boyunca yapılmış
olan, prognostik değerleri olan LV sistolik çap (mm), LV diyastolik çap (mm), LVEF (%)
arasındaki değişiklikler hesaplandı.
Efor Testi
Efor testi için kontrendikasyonu olmayan hastalarımıza, Trakya Üniversitesi Tıp
Fakültesi efor testi laboratuarında Nihon Kohden marka cihazla yatışlarının 5. günü Modifiye
25
Bruce Protokolü ile submaksimal efor testi ve 6. hafta ve 6. ayında ise Bruce Protokolü ile
maksimal efor testi yapıldı. Hastalardan başlamadan önce istirahat EKG ve KB alındı.
Hastaların hedef kalp hızına ulaşıncaya kadar efor testi devam ettirildi. Hedef kalp hızı
submaksimal için (220- yaş) x %70, maksimal efor hedef kalp hızı (220- yaş) x %85 olarak
hesaplandı. Hedeflenmiş kalp hızına ulaşılmadığında efor testi yetersiz olarak değerlendirildi.
Tüm protokol boyunca hastaların KB ve EKG kayıtları alındı. Efor sonrasında hastaların
yapmış olduğu MET (Maksimum metabolik equivalant) değerleri, kronotropik indeks,
egzersiz kapasitesi, ulaştığı maksimal kalp hızı, istirahatin 1. dakikası onundaki kalp hızı,
anginası olup olmadığı ve efor testi sonuçları tüm yapılmış kontrollerde kayıt edildi.
Kronotropik indeks (%) = (maksimal kalp hızı- bazal kalp hızı)/(220-yaş-bazal kalp hızı ),
Egzersiz Kapasitesi (%) = ( maksimal ulaşılan MET)/(18-0.15 X yaş), ″Double Product″
İstirahat = İstirahat kalp hızı x istirahat sistolik kan basıncı, ″Double Product Maksimal″ =
Maksimal kalp hızı x maksimal sistolik kan basıncı, ″Heart Rate Recovery″ 1. dk = Maksimal
ulaşılan kalp hızı - istirahatin 1. dakikası sonrası kalp hızı olarak hesaplandı. Çalışma sonunda
tüm kontrollerdeki kayıt edilmiş olan parametreler arasındaki değişim hesaplandı.
Laboratuar
Çalışmaya alınan tüm hastalardan yatışının ilk 24 saati içinde, 6. hafta ve 6. ayında
olmak üzere antekübital venden 5 cc kan alınıp 10 dakika 2500 devirde santrifüj edilip –80
derecede derin dondurucuda saklandı. OPG, Bio-Tek firmasının Mikroplate EL309 cihazı ve
Ray Bio Human Osteoprotegerin Elisa Kit ile ELİSA yöntemi, açlık kan şekeri Abbott
Architect C 800 cihazında, insülin immun assay yöntemiyle Bio DPC immülite cihazları ile
Trakya
Üniversitesi
Merkez
Laboratuarı’nda
çalışıldı.
İnsülin
direnci
HOMA-IR
(Homeostasis model assesment) = Açlık serum kan şekeri (mg/dL) x Açlık serum insülin
(µIU/mL ) x 0.05551 / 22.5 formülüyle hesaplandı.
İstatiksel Analiz
İstatistiksel değerlendirme, Trakya Üniversitesi Çeviri ve İstatistik Bürosunda
Statistica Axa (7.1, AXA507C775506FAN3 seri numaralı) programı kullanılarak yapıldı.
Değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu One-Sample Kolmogorov – Smirnov tek örneklem
testi ile değerlendirildi. Koralasyon analizinde normal dağılım gösteren değerler için Pearson,
normal dağılım göstermeyenler için Sperman Koralasyon testi kullanıldı. Normal dağılım
göstermeyen
değişkenlerin karşılaştırmalarında
26
Wilcoxon
T
testi,
normal
dağılım
gösterenlerin karşılaştırılmasında Paired Student t testi kullanıldı. Tanımlayıcı istatistikler
olarak aritmetik ortalama ± standart sapma değerleri verildi. Tüm istatistikler için anlamlılık
sınırı p<0.05 olarak seçildi.
27
BULGULAR
Çalışmaya 14 kadın, 63 erkek olmak üzere toplam 77 inferior MI’lı olgu (yaş: 60.4 ±
10.5 yıl; 39 - 86 yıl) alındı. Bu olguların 66 tanesine trombolitik tedavi uygulandı. Beş olguya
ilk 10. saati içerisinde primer revaskülarizasyon işlemi uygulandı. 6 olguya trombolitik ve
primer revaskülarizasyon işlemi uygulanmadı. Çalışmaya alınmış olan 77 olgu hastaneden
taburcu edildikten sonra 6. hafta ve 6. ay sonra toplam 2 kez kontrole çağrıldı. 77 olgunun 29
tanesi 6. hafta kontrolüne, 32 tanesi ise 6. aylık kontrolüne gelmedi. 6.hafta kontrolüne gelen
hastalardan 4 tanesi 6.aylık kontrolüne gelmedi. 1 hasta 6.hafta kontrolüne gelmeyip 6. ay
kontrolüne geldi. Tablo 1’de çalışmaya alınan hastaların özellikleri yer almaktadır.
Çalışmada AMI’nun akut döneminde OPG ve OPGc’nin yükseldiği (sırasıyla yatış
11.28 ± 2.06 pmol/l, 0.42 + 0.09 pmol/l/BMI), kronik dönemde (sırasıyla 6. haftada: 4.52 ±
1.21 pmol/l, 0.17 ± 0.05 pmol/l/BMI) ise giderek azaldığı ve bu düşüşün 6. aya kadar devam
ettiği gösterildi (sırasıyla 6. ayda: 3.22 ± 1.04 pmol/l, 0.12 ± 0.05 pmol/l/BMI) (Tablo 2, Şekil
1, 2).
Açlık kan şekeri düzeyinin (Yatış: 139.20 ± 95.94 mg/dl, 6. hafta: 119.31 ± 61.13
mg/dl, 6. ay: 111.98 ± 54.29 mg/dl) (Yatış – 6. ay p = 0.022) takiplerde azaldığını, buna
karşın serum insulin düzeyinin (Yatış: 8.32 ± 6.68 µIU/mL, 6. hafta: 11.06 ± 8.77 µIU/mL, 6.
ay: 17.64 ± 18.54 µIU/mL) (Yatış – 6. hafta p = 0.017, 6. hafta – 6. ay p = 0.050, yatış – 6. ay
p = 0.011) arttığını gördük (Tablo 2). Ancak gerek açlık kan şekeri gerekse insulin ile OPG
serum seviyesi arasında istatiksel olarak anlamlı derecede ilişki bulunmadı. Çalışmamızda
HOMA-IR’ın takip düzeyleri artış gösterdi (Yatış: 3.0 ± 3.61, 6. hafta 3.2 ± 2.51, 6. ay: 5.44 ±
7.56) (Yatış – 6.ay p = 0.017, 6. ay - 6. hafta p = 0.031)(Tablo 2).
28
Ekokardiyografik takip verilerinden prognostik önemi olan LV sistol sonu çapı (Yatış:
33.54 ± 3.98 mm, 6. hafta: 33.15 ± 3.68 mm, 6. ay: 33.33 ± 4.06 mm), LV diyastol sonu çapı
(Yatış: 50.27 ± 4.42 mm, 6. hafta: 50.31 ± 4.42 mm, 6. ay: 49.44 ± 4.75 mm) takiplerde
değişmediği görüldü (Tablo 3). LV kitlesi 6. ay takipte azalmış bulundu (yatış: 236.42 ±
52.22 gr, 6. hafta: 232.31 ± 52.51 gr, 6. ay: 219.58 ± 49.05 gr) (Yatış-6.ay p=0.048) (Tablo 3).
LV kitle indeksi aynı şekilde 6. ay sonrasında azaldı (Yatış: 130.58 ± 28.52 gr/m2, 6.
hafa:128.05 ± 25.85 gr/m2, 6. ay: 121.23 ± 24.01 gr/m2 ) (Yatış – 6. ay p = 0.033). Fakat OPG
serum
seviyesi
arasında
anlamlı
bir
ilişki
yoktu.
LV
diyastolik
disfonksiyonu
parametrelerinden E/A (yatış: 1.02 ± 0.45, 6. hafta: 0.95 ± 0.35, 6. ay: 0.97 ± 0.39) zamanla
azalma eğiliminde olup istatiksel olarak anlamlı değildi. OPG serum seviyesi ile E/A arasında
6. hafta (r = 0.344, p = 0.021) ve 6. ay (r = 0.322, p = 0.031) değerlerinde anlamlı pozitif ilişki
olduğu bulundu (Tablo 3, Şekil 3, 4). Çalışmamızda AMI sonrası iyileşme süreciyle birlikte
EF’nin (Yatış: %59.58 ± 5.18, 6. hafta: %60.90 ±, 5.95, 6.ay: %61.74 ± 5.66) (Yatış – 6. hafta
p = 0.036, yatış – 6. ay p = 0.032) arttığı bulundu (Tablo 3, Şekil 5). Fakat OPG serum
seviyesi arasında anlamlı bir ilişki yoktu.
Hastaların iyileşme süreciyle birlikte egzersiz kapasitesi (Yatış: 6.18 ± 2.22 MET, 6.
hafta: 8.60 ± 1.70 MET, 6.ay: 8.70 ± 2.15 MET) (Yatış – 6. hafta p < 0.001, 6. hafta – 6. ay p
= 0.039, yatış – 6. ay p < 0.001)(Tablo 4, Şekil 6), kronotropik indeks (Yatış: %47.38 ± 14.7,
6. hafta: %71.38 ± 23.04, 6.ay: %70.72 ± 21.87 (Yatış – 6. hafta p <0.001, yatış – 6. ay <
0.001) )(Tablo 4, Şekil 7), maksimal efor sonrası ″double product″ (Yatış: 16433.10 ± 2758.86
mmHg x atm/dk, 6. hafta: 20929.76 ± 7974.90 mmHg x atm/dk, 6.ay: 20526.6 ± 6234.90
mmHg x atm/dk)(Yatış – 6. hafta p = 0.014, yatış – 6. ay p = 0.001)(Tablo 4, Şekil 8), eforda
ulaşılan maksimal kalp hızı (Yatış: 115.71 ± 16.10 atm/dk, 6. hafta: 137.24 ± 24.10 atm/dk,
6.ay: 137.28 ± 26.52 atm/dk) (Yatış – 6. hafta p <0.001, yatış – 6. ay p = 0.001) (Tablo 4),
″
heart rate recovery″ (Yatış: 27.14 ± 12.83 atm/dk, 6. hafta: 34.62 ± 14.39 atm/dk, 6. ay: 29.96
± 10.2 atm/dk) (Yatış – 6. hafta p = 0.009)(Tablo 4) değerinin artış gösterdiğini bulduk. Bu
değişkenlerden sadece yatış ″heart rate recovery″ değerinin yatış OPG serum seviyesi ile
pozitif ilişkili olduğunu bulduk (r = 0.304, p = 0.043) (Şekil 9). Ancak takiplerdeki OPG
serum seviyesi ile ″heart rate recovery″ değerleri ilişkili değildi.
29
Tablo1. Hasta karakteristikleri
HASTA BİLGİLERİ
1-TANI
İnferior MI
İnferiorposterior MI
İnferiorposteriorlateral MI
İnferior Sağ ventrikül MI
İnferiorposterior Sağ ventrikül MI
İnferiorposteriorlateral Sağ
2-YAŞ
3-CİNSİYET
Erkek
Kadın
4-TROMBOLİTİK-PCI
Streptokinaz
t PA
Primer revaskülarizasyon
5-ÖZGEÇMİŞ
Diabetes Mellitus (DM)
Hipertansiyon (HT)
İnme (SVH)
Hiperlipidemi (HL)
Koroner Arter Hastalığı (KAH)
DM+HT
DM+HT+KAH
DM+HT+KAH+HL
6-SOYGEÇMİŞ
Koroner Arter Hastalığı Varlığı
7-ALIŞKANLIK
Sigara
Alkol
Sigara ve Alkol
8-KONTROLA GELMEYEN
1.Kontrol
2.Kontrol
9-KORONER ANJİYOGRAFİ
10-ANJİOGRAFİ KARAR
Medikal Takip
Girişim
CABG-0
11.ANJİO SONRASI İŞLEM
Medikal
Girişim
CABG-0
12-ÖLÜM
HASTA SAYISI (n=77)
17 (%22)
10 (%13)
11 (%14)
23 (%30)
9 (%12)
7 (%9)
60.4 ± 10.5
64(%83)
13 (%17)
58 (%75.3)
8 (%10.4)
5 (%6.5)
6 (%7.8)
20 (%26)
1 (%1.3)
0 (%0)
0 (%0)
14 (%18.2)
1 (%1.3)
1(%1.3)
16 (%20.8)
31 (%40.3)
2 (%2.6)
13 (%16.8)
29(%37.6)
32 (%41.5)
73(%71.8)
20 (%26)
6(%7.8)
37(%48.1)
32 (%41.6)
6 (%7.8)
13 (16.9)
3 (%3.9)
30
Tablo 1 ″Devam″: Hasta karekteristikleri
13-YATIŞ EFOR TESTİ
Yetersiz
Negatif
Pozitif
14-1.KONTROL EFOR TESTİ
Yetersiz
Negatif
Pozitif
15-2.KONTROL EFOR TESTİ
Yetersiz
Negatif
Pozitif
3 (%6.7)
31(%68.9)
11 (%24.4)
2 (%7.7)
18(%69.2)
6 (%23.1)
2 (%6.9)
20 (%69)
7 (%24)
Tablo 2. Laboratuar verileri
Değişkenler
Mean + SD
OPG1(pmol/L)
11.28 ± 2.06
OPG1-OPG2
p=0.000
OPG2
4.52 ± 1.21
OPG2-OPG3
p= 0.000
OPG3
3.22 ± 1.04
OPG1-OPG3
p=0.000
OPGc1(opg/BMI)
0.42 ± 0.09
OPGc1-OPGc2
p=0.000
OPGc2
0.17 ± 0.05
OPGc2-OPGc3
p=0.000
OPGc3
0.12 ± 0.05
OPGc1-OPGc3
p=0.000
İnsulin2-İnsulin1
p=0.017
P Değeri
İnsulin1(µIU/mL ) 8.32 ± 6.68
İnsulin2
11.07 ± 8.77
İnsulin3-İnsulin2
p=0.050
İnsulin3
17.64 ± 18.54
İnsulin3-İnsulin1
p=0.011
Şeker1(mg/ dl)
139.20 ± 95.94
Şeker2-Şeker1
p=0.175
Şeker2
119.31 ± 61.13
Şeker3-Şeker2
p=0.165
Şeker3
111.98 ± 54.29
Şeker3-Şeker1
p=0.022
HOMA-IR1
3.0 ± 3.61
HOMA-IR2-HOMA-IR1
p=0.241
HOMA-IR2
3.2 ± 2.51
HOMA-IR3-HOMA-IR2
p=0.031
HOMA-IR3
5.44 ± 7.56
HOMA-IR3-HOMA-IR1
p=0.017
1, 2, 3 rakamları ile verilen değerler sırasıyla yatış, 6. hafta, 6.ay kontrol değerleridir. *P<0.05.
31
Tablo 3. Transtorasik ekokardiyografi verileri
Değişkenler
Mean + SD
*P Değeri
Lvsç1(mm)
33.54 ± 3.98
Lvsç1- Lvsç2
p=0.329
Lvsç2
33.15 ± 3.68
Lvsç2- Lvsç3
p=0.684
Lvsç3
33.33 ± 4.06
Lvsç1-Lvsç3
p=0.699
Lvedç1(mm)
50.27 ± 4.42
Lvedç1-Lvedç2
p=0.918
Lvedç2
50.31 ± 4.42
Lvedç2-Lvedç3
p=0.251
Lvedç3
49.44 ± 4.75
Lvedç1-Lvedç3
p=0.444
EF1 (%)
59.58 ± 5.18
EF1-EF2
p=0.036
EF2
60.90 ± 5.95
EF2-EF3
p=0.588
EF3
61.74 ± 5.66
EF1-EF3
p=0.032
Solvkitle1(gr)
236.42 ± 52.22
Solvkitle1- Solvkitle2
p=0.301
Solvkitle2
232.31 ± 52.51
Solvkitle2-Solvkitle3
p=0.115
Solvkitle3
219.58 ± 49.05
Solvkitle1-Solvkitle3
p=0.048
E/A1
1.02 ± 0.45
E/A1-E/A2
p=0.167
E/A2
0.95 ± 0.35
E/A2-E/A3
p=0.204
E/A3
0.97 ± 0.39
E/A1-E/A3
p=0.616
Lvsç: Sistolik çap, Lvedç: Diyastol sonu çap, EF: Ejeksiyon fraksiyonu, , Solvkit: Sol ventrikül kitlesi, E/A: E
dalgasının A dalgasına oranı. 1, 2, 3 rakamları ile verilen değerler sırasıyla yatış, 6. hafta, 6.ay kontrol
değerleridir. *P<0.05.
32
Tablo 4. Efor testi verileri
Değişkenler
Mean + SD
*P Değeri
Kron1 (%)
47.38 ± 14.0
Kron1-Kron2
p=0.000
Kron2
71.38 ± 23.04
Kron2-Kron3
p=0.324
Kron3
70.72 ± 21.87
Kron1-Kron3
p=0.000
EgzKap1
72.29 ± 19.54
EgzKap1-EgzKap2
p=0.000
EgzKap2
95.24 ± 18.30
EgzKap2-EgzKap3
p=0.202
EgzKap3
90.68 ± 23.44
Egzkap1-EgzKap3
p=0.000
HRec1 (atm/dk)
27.14 ± 12.83
HRec1-HRec2
p=0.009
HRec2
34.62 ± 14.39
HRec2-HRec3
p=0.619
HRec3
29.96 ± 10.42
HRec1-HRec3
p=0.336
MakHız1
115.71 ± 16.10
MakHız1-MakHız2
p=0.000
MakHız2
137.24 ± 24.10
MakHız2-MakHız3
p=0.777
MakHız3
137.28 ± 26.52
MakHız1-MakHız 3
p=0.000
DPmin1
7970.45 ± 1962.09
DPmin1-DPmin2
p=0.083
DPmin2
8760.45 ± 1545.89
DPmin2-DPmin3
p=0.317
DPmin3
9153.48 ± 2851.50
DPmin1-DPmin3
p=0.164
DPmak1
16433.10 ± 2758.86
DPmak1-DPmak2
p=0.014
DPmak2
20929.76 ± 7974.90
DPmak2-DPmak3
p=0.492
DPmak3
20526.6 ± 6234.90
DPmak1-DPmak3
p=0.001
MET1
6.18 ± 2.22
MET1-MET2
p=0.000
MET2
8.60 ± 1.70
MET2-MET3
p=0.039
MET3
8.70 ± 2.15
MET1-MET3
p=0.000
Kron: Kronotropik indeks, EgzKap: Egzersiz kapasitesi, HRec: İstirahat 1. dk kalp hızı, MakHız: Ulaştığı
maksimal kalp hızı, DPmin: İstirahat double product değeri, DPmak: Ulaşılan maksimal kalp hızındaki double
product değeri, MET: Ulaştığı maksimal MET değeri. 1, 2, 3 rakamları ile verilen değerler sırasıyla yatış, 6.
hafta, 6.ay kontrol değerleridir. *P<0.05.
33
OPG (pmol/L)
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Yatış
6. Hafta
6. Ay
Yatış
6. Hafta
6. Ay
Zaman
Şekil 1. AMI sonrası OPG serum seviyesi
(yatış-6.hafta: p<0.0001, 6. hafta-6.ay : p=0.0001, yatış-6. ay: p=0.0001)
0,6
OPGc (pmol.m2/kg)
0,5
0,4
0,3
OPGc
0,2
0,1
0
Yatış
6. Hafta
6. Ay
Zam an
Şekil 2. AMI sonrası OPGc serum seviyesi
(yatış-6.hafta: p<0.0001, 6. hafta-6.ay : p=0.0001, yatış-6. ay: p=0.0001)
34
8,000
7,000
6,000
E/A2
5,000
opg2
4,000
E/A2
3,000
2,000
1,000
0,000
0,000
5,000
10,000
15,000
20,000
OPG2
Şekil 3. Altıncı hafta OPG ve E/A değerleri arasındaki korelasyon
(r = 0.344, p = 0.021)
7,000
6,000
E/A3
5,000
4,000
opg3
3,000
E/A3
2,000
1,000
0,000
0,000
2,000
4,000
6,000
8,000
OPG3
Şekil 4. Altıncı ay OPG ve E/A değerleri arasındaki korelasyon
(r = 0.322, p = 0.031)
35
80
70
60
EF (%)
50
EF(%)
40
30
20
10
0
Yatış
6. Hafta
6. Ay
Zam an
Şekil 5. AMI sonrası EF değeri
(yatış-6.hafta: p = 0.036, 6. hafta-6.ay : p = 0.0588, yatış-6. ay: p=0.032)
12
Eforda ulaşılan MET
10
8
Eforda ulaşılan MET
değeri
6
4
2
0
Yatış
6. Hafta
6. Ay
Zam an
Şekil 6. AMI sonrası eforda ulaşılan MET değeri
(yatış-6.hafta: p<0.0001, 6. hafta-6.ay : p=0.039, yatış-6. ay: p=0.0001)
36
Efor kronotropik indeks (%)
100
90
80
70
60
Efor kronotropik indeks
(%)
50
40
30
20
10
0
Yatış
6. Hafta
6. Ay
Zam an
Şekil 7. AMI sonrası kronotropik indeks değeri
(yatış-6.hafta: p<0.0001, 6. hafta-6.ay : p=0.324, yatış-6. ay: p=0.0001)
35000
Double product maksimum
30000
25000
20000
Double Product
Maksimum(mmHgxatm/dk)
15000
10000
5000
0
Yatış
6. Hafta
6. Ay
Zam an
Şekil 8. AMI sonrası double product maksimum değeri
(yatış-6.hafta: p = 0.014, 6. hafta-6.ay : p = 0.492, yatış-6. ay: p = 0.001)
37
60,000
50,000
HRec
40,000
OPG1
30,000
HRec
20,000
10,000
0,000
0,000
5,000
10,000
15,000
20,000
OPG1
Şekil 9. Yatış OPG ve ″heart rate rocovery″ 1. dk değerleri arasındaki korelasyon
(r = 0.304, p = 0.043)
38
TARTIŞMA
Bu çalışmada AMI’nun akut döneminde OPG’nin yükseldiği, kronik dönemde ise
giderek azaldığı gösterilmiştir.
Osteoprotegerin serum seviyelerinin AMI’nun akut inflamasyon fazında pik yaptığını,
iyileşme süreciyle belirgin düzeyde düşme eğiliminde olduğunu ve bu düşüşün plak
stabilizasyon döneminde (6. ayda) de devam ettiğini bulduk. OPG, inflamasyon durumunda
endotelyal hücreler ve vasküler düz kas hücrelerinde üretimi artar. İn-vitro çalışmalarda
inflamatuar sitokinlerin (IL-1, TNF alfa, PDGF) bu hücrelerden OPG’nin salgılanmasını
arttırdığı gösterilmiştir (68). OPG, aynı zamanda TNF ile ilişkili apopitozisi indükleyici bir
ligand (TRAIL) için bir reseptördür. Bu durumu TRAIL’ın vasküler hücrelerin apopitozis
etkisini engelleme yoluyla sağlayabilir (63). OPG, apopitozisi önleme yoluyla endotelyal
hücre sağ kalımını artırır. Damar sistemi için bir koruyucu faktör olarak görev yapar (4).
Crisafulli ve ark. (6), AMI’nun başlangıcında yüksek olan OPG serum seviyesinin, 1.ve 4.
hafta sonunda önemli derecede azaldığını tespit etmişlerdir Bu bulguları bizim çalışmamızın
bulguları ile uyumludur.
Çalışmaların çoğunda inflamasyon belirteçleri ile OPG serum seviyelerinin arasındaki
ilişki gösterilmiştir (67,68,69). OPG, AMI sonrası belirgin artışı instabilite durumundaki
plağın ilerleyici süreçte stabil hale gelmesinde denge rolü oynayabilir. Çalışmamızda OPG
serum seviyesindeki düşüşün 6. aya kadar devam ettiğini saptadık. Bu bulgu plak
stabilizasyonunun 6. aya kadar devam ettiğini gösterebilir.
Omland ve ark. (70), OPG serum seviyesi ile LV kitlesi ve LV duvar kalınlığı arasında
pozitif ilişkili olduğunu bulmuşlardır. Aynı çalışmada EF ile OPG arasında ise ters ilişkili
olduğu saptanmıştır. Yazarlar OPG’nin LV fonksiyonlarını yansıtmada bağımsız bir risk
39
faktörü olduğunu ileri sürmüşlerdir (70). Ueland ve ark. (71), AMI sonrası gelişen kalp
yetmezliğinde OPG’nin prognostik değerini araştırdıkları çalışmada 234 hastanın yalnızca
69’unun bazal EF’una bakmışlardır. Yatış EF bakılmış olan hastalarla kardiyovasküler olaylar
ve OPG arasında ilişki bulunamamıştır. Ayrıca EF’de düzelme olsa da OPG serum
seviyelerinin yüksek kaldığını bulmuşlardır (71). Görüldüğü gibi EF ile OPG düzeyleri
arasında ilişki net değildir. Çalışmamızda AMI sonrası iyileşme süreciyle birlikte EF’nun
arttığını bulduk. Fakat OPG düzeyi ile EF arasında anlamlı bir ilişki yoktu. İnferior MI’nün
küçük bir miyokardiyal bölgede nekroza yol açması nedeniyle LV fonksiyonlarını etkileme
olasılığının düşük olması, LV sistolik fonksiyonları ile OPG ilişkisini etkilemiş olabilir. Kalp
yetmezliğinin en sık nedeni sistolik fonksiyon bozukluğu olmasına karşın, LV diyastolik
disfonksiyonu da yetmezliğe neden olmaktadır. Diyastolik fonksiyon bozukluğunun
saptanmasında PW-Doppler ekokardiyografi ile mitral akım örneklerinden E/A (E: Diyastolik
hızlı doluş periyodu, A: Atriyal katkı) oranının incelenmesi halen en yaygın kullanılanıdır
(72). Diyastolik disfonksiyon kalp yetmezliği semptomları oluşmadan önce başlar. Erken tanı
ve tedavi çok önemli olup, tedaviye erken başlanması geri dönüşü olmayan yapısal
değişiklikleri engellemek için önem taşır (73). Çalışmamızda LV diyastolik disfonksiyonu
parametrelerinden E/A ile OPG serum seviyesi arasında 6. hafta ve 6. ay değerleri arasında
anlamlı pozitif ilişki olduğunu bulduk. OPG serum değerleri arttıkça E/A değerleri
artmaktaydı. Artan OPG serum seviyesinin AMI sonrası diyastolik fonksiyon bozukluğunu
düzeltmede olumlu rolü olduğunu düşünmekteyiz.
Ateroskleroz gelişimi, hiperinsülinemiden çok insülin direnci ile ilişkilidir. İnsülin
direncinin ateroskleroz etyolojisindeki rolü, son zamanlarda özellikle Reaven’nin, 1988
yılında metabolik sendromu tanımlamasından sonra, giderek artan bir şekilde dikkatleri
çekmektedir. İnsülin rezistans sendromu, metabolik sendrom gibi isimlerle de bilinmekte olup
başlıca elemanları; insülin direnci, hiperinsülinemi, yüksek trigliserid, düşük HDL kolesterol
düzeyleri, bozulmuş glukoz toleransı hipertansiyon ve abdominal obezitedir. Bu hastalarda
diyabet gelişme riski artmıştır ama diyabet çıkmadan dahi koroner arter hastalığı ve diğer
aterosklerotik hastalıkların riski yüksektir (74). Altun ve ark. (75), sağlılıklı obez kişilerde
OPGc (BMI göre düzeltilmiş) serum seviyesinin, açlık insülin, açlık kan şekeri ve HOMA-IR
değerleriyle ters ilişkili olduğunu bulmuşlardır. Çalışmanın sonucunda yazarlar ateroskleroz
için risk faktörü olduğu daha önce tanımlanmış olan HOMA-IR yüksekliği olan kişilerde
saptanan OPG serum değeri düşüklüğünün, OPG’nin vasküler protektif etkisini desteklediğini
iddia etmişlerdir (75). Çalışmamızda AMI sonrasında HOMA-IR düzeylerinde takipte artış
saptandı. Ancak OPG düzeyleri ile HOMA-IR arasında ilişki saptanamadı. Açlık kan şekeri
40
düzeyinin takiplerde azaldığını, buna karşın serum insulin düzeyinin arttığını gördük. Açlık
kan şekeri AMI sonrası akut dönemde strese yanıt olarak artmış olabilir. Takiplerdeki insulin
artışı ise koroner olay geçiren bu hasta grubunda zaten daha önceden de var olan insülin
direncine bağlı olabilir. Ancak gerek açlık kan şekeri gerekse insulin ile OPG serum seviyesi
arasında istatiksel olarak anlamlı derecede ilişki bulunmadı.
Egzersiz testi, hastalara evde yapmaları gereken aktivitelerinin tespiti, bazal
fonksiyonel kapasitelerinin belirlenmesi, egzersizin düzenlenmesi, yetersizliğin ve risklerin
ortaya konması ve uzun dönemde hastalığın prognozunun belirlenmesi bakımından çok
yararlı bilgiler sağlamaktadır (76). Egzersiz kapasitesi, kronotropik indeks, ″heart rate
recovery″ kardiyovasküler mortaliteyi belirleme bakımından iyi bilinen prediktörlerdir
(77,78). Çalışmamızda hastaların iyileşme süreciyle birlikte egzersiz kapasitesi, kronotropik
indeks ve ″heart rate recovery″ değerinin artış gösterdiğini bulduk. Bu değişkenlerden sadece
yatış ″heart rate recovery″ değerinin yatış OPG serum seviyesi ile pozitif ilişkili olduğunu
bulduk. Fakat takiplerdeki OPG serum seviyesi ile ″heart rate recovery″ değerleri ilişkili
değildi. Çalışmamızda yatışta OPG serum seviyesi arttıkça yatış ″heart rate recovery″ değeri
de artmaktaydı. Obenza ve ark. (78), efor testi yapılmak üzere gönderilmiş hastalarda
yaptıkları çalışmada heart rate recovery ve egzersiz testi skorlamasının kardiyak mortalite için
prediktör olduğunu, düşük ″heart rate recovery″ değerlerinde ölüm sayısının arttığını, artan
değerlerde ölüm sayısının azaldığını bulmuşlardır. Çalışmamızın bu bulgusu AMI’nun ilk
döneminde OPG seviyesi yüksek olan hastalarda ″heart rate recovery″ değeri de yüksek
olduğundan, AMI sonrası ölüm için OPG’nin koruyucu etkisi olabileceğini gösterebilir. Bu
iddiamızı destekleyecek diğer bulgumuz ise takipte ölen 3 hastanınn yatış OPG değerlerinin
tüm grubun yatış OPG değerinin (yatış: 11.28 ± 2.06 pmol/L) altında olmasıydı. Bu
hastalardan birincisi (Yatış OPG serum seviyesi: 9.66 pmol/L) yatışının 6. gününde, ikincisi
(Yatış OPG: 9.70 pmol/L) AMI’nun 11.gününde, üçüncüsü ise (Yatış OPG: 10.54 pmol/L, 6.
hafta OPG: 4.16 pmol/L) 8. haftada öldü. AMI yatışında yüksek OPG düzeyi kardiyovasküler
olaylar ve ölüm için koruyucu etkisi olabileceğini düşünmekteyiz.
Çalışmamız AMI’nun sonrası OPG serum seviyesinin plak stabilizasyonu süresince
azaldığını, takipte OPG serum seviyesinin diyastolik disfonksiyonu düzeltmede olumlu rolü
olabileceğeni, yatış OPG değerinin kardiyovasküler olaylar ve ölümü predikte edici özelliği
olabileceğini göstermektedir.
41
SONUÇLAR
Bu çalışma daha öncesinde MI geçirmeyip ilk kez inferior MI tanısıyla koroner yoğun
bakım ünitesine yatan hastalarda OPG’nin prognostik değerini göstermek için yapıldı.
Çalışmamız,
1. OPG’inin, AMI’nun akut döneminde yükseldiğini
2. OPG’inin, AMI’nun kronik döneminde ise giderek azaldığını ve bu düşüşün 6. aya
kadar devam ettiğini
3. AMI’nun sonrası OPG serum seviyesinin plak stabilizasyonu süresince azaldığını,
4. Takipte OPG serum seviyesinin diyastolik disfonksiyonu düzeltmede olumlu rolü
olabileceğini
5. Yatış OPG değerinin kardiyovasküler olaylar ve ölümü predikte edici özelliği
olabileceğini göstermektedir.
42
ÖZET
Bu çalışma ilk kez miyokard infarktüsü geçiren hastalarda osteoprotegerinin
prognostik değerini göstermek için yapıldı.
Çalışmaya Koroner Yoğun Yoğun Bakım Ünitesi’ne inferior miyokard infarktüsü
tanısıyla yatan 77 hastayı aldık. Sonrasında 6. hafta ve 6.ayda kontrol izlemleri yapıldı. 77
olgunun 29 (%37.6) tanesi 6. hafta kontrolüne, 32 (%41.5) tanesi ise 6. aylık kontrollerine
gelmedi. Takip süresinde 3 (%3.9) hasta öldü. Çalışmaya alınan tüm hastalardan
osteoproptegerin, açlık kan şekeri ve insülin için yatışının ilk 24 saati içinde, 6. hafta ve 6.
ayında olmak üzere kan alındı. Hastaların yatışının 5. günde, 6. hafta ve 6. ayda efor testi ve
transtorasik ekokardiyografileri yapıldı.
Miyokard infarktüsünün akut döneminde osteoprotegerinin yükseldiği kronik
dönemde ise giderek azaldığı ve bu düşüşün 6. aya kadar devam ettiğini gösterdik (Yatış – 6.
hafta p < 0.0001, 6. hafta – 6. ay p = 0.0001, yatış –6. ay p = 0.0001). Sol ventrikül diyastolik
disfonksiyonu parametrelerinden E/A ile osteoprotegerinin serum seviyesi arasında 6. hafta ve
6. ay arasında anlamlı bir pozitif ilişki saptandı (6. hafta: r = 0.344, p = 0.021, 6. ay: r = 0.322,
p = 0.031). Yatış ″heart rate recovery″ değerinin yatış osteoprotegerinin serum seviyesi ile
ilişkili olduğunu bulduk (r = 0.304, p = 0.043). Fakat takiplerdeki osteoprotegerinin serum
seviyesi ile ″heart rate recovery″ değerleri ilişkili değildi.
Çalışmamız akut miyokard infarktüsünün sonrası osteoprotegerin serum seviyesinin
plak stabilizasyonu süresince azaldığını, takipte osteoprotegerin serum seviyesinin diyastolik
disfonksiyonu düzeltmede olumlu rolü olabileceğeni, yatış osteoprotegerin değerinin
kardiyovasküler olaylar ve ölümü predikte edici özelliği olabileceğini göstermektedir.
Anahtar
Kelimeler:
Osteoprotegerin,
akut
miyokard
ekokardiyografi, heart rate recovery, diyastolik fonksiyon, prognoz
43
infarktüsü,
inferior,
PROGNOSTIC VALUE OF OSTEOPROTEGERIN IN PATIENTS WITH
AKUT INFERIOR MYOCARDIAL INFARCTION DURİNG FOLLOWUP
SUMMARY
This study was made to show prognostic value of osteoprotegerin in patients with
firstly diagnosed myocardial infarction.
We involved 77 patients hospitalized in Trakya University Faculty of Medicine
Coronary Unit with acute inferior myocardial infarction in the study. Follow-up period, we
evaluated the patients on the 6th week and 6th month after the infarction. 29(37.6 %) of 77
patients on the 6th week and 32 (41.5 %) on the 6th month, didn’t come follow-up
examinations. During the follow-up, 3 (3.9 %) patients died. In the first 24 hours admission of
patients, and follow-up period 6th week and 6th month, blood samples were taken for
osteoprotegerin, fasting blood glucose and insulin. On the following 5th day of admission and
follow-up period, we made exercise test and transthoracic echocardiography.
We showed that osteoprotogerin increased during the acute phase of myocardial
infarction and decreased in the chronic phase and continued to decrease until the 6th month
(initial – 6th week p < 0.0001, 6th week – 6th month p = 0.0001, initial – 6th month p=0.0001).
We found significant relationship between the serum osteoprotegerin levels on 6th week and
6th month and E/A of left ventricul diastolic dysfunction parameter (6th week r = 0.344,
p=0.021, 6th month: r = 0.322, p = 0.031). We found relationship between initial heart rate
recovery and initial osteoprotegerin level (r = 0.304, p = 0.043). But osteoprotogerin levels in
follow-up period were not related with heart rate recovery values.
44
Our study shows that osteoprotegerin levels after acute myocardial infarction decrease
during the plaque stabilization period and osteoprotegerin levels in the follow up period may
have a positive role on improving the diastolic dysfunction and initial osteoprotegerin levels
may have a predictible value on cardiovasculer events and deaths.
Key
Words:
Osteoprotegerin,
inferior
myocardial
echocardiography, heart rate recovery, diastolic dysfunction.
45
infarction,
prognosis,
KAYNAKLAR
1. Simons PC, Algra A, Bots ML, Grobbee DE, van der Graaf Y. Common carotid
intima-media thickness and arterial stiffness, and vascular risk. Circulation
1999;100:951-7.
2. Theodore J. Yun, Preet M. Chaudhary, Geraldine L. Shu, J. Kimble Frazer1, Maria K.
Ewings, Stephen M. Schwartz, et al. OPG/FDCR-1, a TNF receptor family member, is
expressed in lymphoid cells and is up-regulated by ligating CD40. J Immunol
1998;161:6113–21.
3. Hofbauer LC, Khosla S, Dunstan CR, Lacey DL, Boyle WJ, Riggs BL. The roles of
osteoprotegerin and osteoprotegerin ligand in the paracrine regulation of bone
resorption. J Bone Miner Res 2000;15:2–12.
4. Schoppet M, Preissner KT, Hofbauer LC. RANK ligand and osteoprotegerin:
Paracrine regulators of bone metabolism and vascular function. Arterioscleroz
Thromboz Vasculer Biology 2002;22:549–53.
5. Min H, Morony S, Sarosi I, Dunstan CR, Capparelli C, Scully S, et al. Osteoprotegerin
reverses osteoporosis by inhibiting endosteal osteoclasts and prevents vascular
calcification by blocking a process resembling osteoclastogenesis. J Exp Med
2000;192:463–74.
6. Crisafulli A, Micari A, Altavilla D, Saporito F, Sardella A, Passaniti M, et al. Serum
levels of osteoprotegerin and RANKL in patients with ST elevation acute myocardial
infarction. Clin Sci 2005;109:389-95.
7. Mc Gill HC Jr, Strong JP. The geographic pathology of atherosclerosis. Ann NY Acad
Sci 1968;149:923-7.
46
8. Ger JC, Mc Gill HC, Strong JP. The fine structure of human atherosclerotic lesions.
Am J Pathol 1961;36:263-87.
9. Stary HC. Evolution of atherosclerotic plaques in the coronary arteries of young
adults. Arteriosclerosis 1989;3:471-8.
10. Mc Gill HC. Persistent problems in the pathogenesis of atherosclerosis.
Arteriosclerosis 1984;4:443-51.
11. Tsukada T, Rosenfeld M. Immunocytochemical analysis of cellular components in
atherosclerotic lesions. Arteriosclerosis 1986;6:601-13.
12. Ross R, Wight TN. Human atherosclerosis. Am J Pathol 1984;114:79-93.
13. Kumar V, Cotran RS, Robbins SL (Çeviri: Edalı N). Kan Damarı Hastalıkları.
Çevikbaş U (Editör). Temel Patoloji. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevi; 2. Baskı 1995:2839.
14. Glagov S, Ozoa A. Significance of the relatively low incidence of atherosclerosis in
pulmonary, renal and mesenteric arteries. Ann NY Acad Sci 1968;149:940-55.
15. Gimbrone MA Jr. Vascular endothelium, hemodynamic forces, and atherogenesis. Am
J Pathol 1999;155:1-5.
16. Leary T. The genesis of atherosclerosis. Arch Pathol 1972;32:507-17.
17. Harker LA, Ross R. Homocystein induced arteriosclerosis. J Clin İnvest 1976; 58:73141.
18. Vallace P. Vasculer endothelium, its physiology and pathophysiology. In: Weatherall
DJ, et al. Oxford textbook of medicine. Oxford: 3rd Ed. Oxford Medical Publications
1996;2:2295-300.
19. Ross R.The pathogenesis of atherosclerosis an update. NEJM 1986;314:488.
20. Stemerman MB, Ross R. Experimental arteriosclerosis: Fibrous plaque formation. J
Exp Med 1972;136:769-89.
21. Libby P, Warner SJ, Saloman RN, Brinyi LK. Production of platelet derived growth
factor like mitogen by smooth muscle cells from human atheroma. NEJM
1988;318:1493-8.
47
22. Farugi RM, Di Corleto PE. Mechanisms of monocyte recruitment accumulation. BHJ
1993;69:19-29.
23. Grignani G, Soffiantino F. Platelet activation by emotional stres in patients with
coronary artery disease. Circulation 1991;83(suppl II):128.
24. Fuster V,Chesebro JH, Frye RL. Platelet survival and devolopment in coronary artery
disease in young adult. Effects of cigarette smoking, strong family history and medical
therapy. Circulation 1981;63:546.
25. Salonen JT, Yla Herthula S, Ymamato R. Autoantibody against oxidized LDL and
progression of carotid atherosclerosis. Lancet 1996;348(suppl I):4-7
26. Celermajer DS. Endothelial dysfunction: Does it matter? Is it reversible? Am Coll
Cardiol 1997;30:325-33.
27. Hillis GS, Flapan AD. Cell adhesion molecules in cardiovascular disease: A clinical
prespective. Heart 1998;79:429-31.
28. Libby P. Molecular bases of acute coronary syndromes. Circulation 1995;91:2844-50.
29. Stein PD, Hamid MS, Shivkumar K, Davis TP, Khaja F, Henry JW. Effects of cyclic
flexion of coronary arteries on progression of atherosclerosis. Am J Cardiol
1994;73:431-7.
30. Small DM. George Lyman Duff memorial lecture. Progression and regression of
atherosclerotic lesions. Insights from lipid physical biochemistry. Arteriosclerosis
1988;8:103-29.
31. Alderman EL, Corley SD, Fisher CD, Chaitman BR, Faxon DP, Foster ED, et al. Fiveyear angiographic follow-up of factors associated with progression of coronary artery
disease in the Coronary Artery Surgery Study (CASS). CASS participating
investigators and staff. J Am Coll Cardiol 1993;22:1141-54.
32. Kültürsay H. The concept of high risk in coronary artery disease. Anadolu Kardiyol
Derg. 2002;2:61-4.
33. Ross R, Glomset JA. Atherosclerosis and the arterial smooth muscle cell: Proliferation
of smooth muscle is a key event in the genesis of the lesions of atherosclerosis.
Science 1973;180:1332-9.
34. Pick RA, Glover MU, Vieweg WV. Myocardial infarction in a young woman with
isolated coronary arteritis. Chest 1982;82:378-80.
48
35. Rentrop KP. Restoration of anterograde flow in acute myocardial infarction: The first
15 years. J Am Coll Cardiol 1995;25(suppl 7):1-2.
36. Fallon JT. Pathology of myocardial infarction and reperfusion. In: Fuster V, Ross R,
Topol EJ (Eds). Atherosclerosis and coronary artery disease. Philadelphia: LippincottRaven; 1996:p.791 -6.
37. Cortese D, Viggiano RW. The luns in acute myocardial infarction. In: Gersh BJ and
Rahimtoola SH: Acute myocardial infarction. NewYork: Elsevier 1991:p. 39.
38. Opie LH. Glucose and the metabolism of ischaemic myocardium. Lancet
1995;345:1520.
39. Ceremuzynski L. Hormonal and metabolic reactions evoked by acute myocardial
infarction. Circ Res. 1981;48:767.
40. Antman EM, Braunwald E. Acute myocardial infarction. In: Braunwald E (eds). Heart
disease: A textbook of cardiovascular medicine. Philadelphia: WB Saunders Co. Ltd;
1997;1184-88.
41. Hill JA, Pepine CS. Silent myocardial ischemia. Annu Rev Med 1988;39:213-9.
42. Topol EJ, Van de Werf F. Acute myocardial infarction. In: Topol EJ (eds): Textbook
of Cardiovascular Medicine. Philadelphia: Lippinco-Raven Publishers; 1997;422-5.
43. Gök H. Klinik kardiyoloji. İstanbul: Nobel Kitabevi 1. baskı;1996:97-171.
44. Kozan Ö. Akut koroner sendromlar el kitabı. Kayseri: Erciyes Üniversitesi Yayınları,
2002:190-8.
45. Rude RE, Poole WK, Muller JE. Electrocardiographic and clinical criteria for
recognition of acute myokardial infarction based on analysis of 3697 patient. Am J
Cardiol 1983;52:936.
46. Robalino BD, Whitlow PL, Underwood DA. Electrocardiographic manifestations of
right ventricular infarction. Am Heart J 1989;118:138.
47. Mair J, Morandell D, Genser N. Equivalant early sensitivities of myoglobin, creatine
kinase MB mass, creatine kinase isoform ratios and cardiac troponins I and T for acute
myocardial infarction. Clin Chem 1995;41:1266-72.
48. Weston CFM, Penny WJ, Julian DG. On behalf of the British Heart Foundation
Working Group. Guidlines for the early management of patients with myocardial
infarction. BMJ 1994;308:767-71.
49
49. Katus HA, Remppis A, Looser S, Hallermeier K, Scheffold T, Kübler W. Enzyme
linked immuno assay of cardiac troponin T for the detection of acute myocardial
infarction in patients. J Mol Cell Cardiol. 1989;21:1349-53.
50. İliçin G, Ünal S, Biberoğlu K, Akalın S, Süleymanlar G. Temel iç hastalıkları.
İstanbul: Güneş Kitabevi,1996:322-40.
51. ACC/AHA Task force report: Guidlines for clinical imaging. J Am Coll Cardiol
1995;25:521.
52. Tice FD, Kisslo J. Echocardiographic assessment and monitoring of the patient with
acute myocardial infarction: Acute coronary care. In: St Louis; Mosby Year Book
1994;489.
53. Öztürk E, Hatemi H. Kardioloji. İstanbul: Yüce Yayım, 1998:242-75.
54. Vega D, Maalouf NM, Sakhaee K. The role of receptor activator of nuclear factor{kappa}B (RANK)/RANK Ligand/Osteoprotegerin: Clinical implications. J Clin
Endocrinol Metab 2007;92:4514-21.
55. Lacey DL, Timms E, Tan HL, Kelly MJ, Dunstan CR, Burgess T, et al.
Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and
activation. Cell 1998; 93:3597–602.
56. Kazama JJ, Shigematsu T, Yano K, Tsuda E, Miura M, Iwasaki Y, et al. Increased
circulating levels of pathophysiology, epidemiology, imaging methods, and clinical
implications. Circulation 2002;94:1175–92.
57. Yano K, Tsuda E, Washida N, Kobayashi F, Goto M, Harada A, et al. Immunological
characterization of circulating osteoprotegerin/osteoclastogenesis inhibitory factor:
İncreased serum concentrations in postmenopausal women with osteoporosis. J Bone
Miner Res 1999;14: 518–27.
58. Mizuno A, Murakami A, Nakagawa N, Yasuda H, Tsuda E, Morinaga T, et al.
Structure of the mouse osteoclastogenesis inhibitory factor (OCIF) gene and its
expression in embryogenesis. Gene 1998; 215:339–43.
59. Morinaga T, Nakagawa N, Yasuda H, Tsuda E, Higashio K. Cloning and
characterization of the gene encoding human osteoprotegerin/osteoclastogenesisinhibitory factor. Eur J Biochem 1998;254:685–91.
60. Furuya D, Kaneko R, Yagihashi A, Endoh T, Yajima T, Kobayashi D, et al. ImmunoPCR assay for homodimeric osteoprotegerin. Clin Chem 2001;47:1475 –7.
50
61. Rogers A, Eastell R. Circulating osteoprotegerin and receptor activator for nuclear
factor kappa B ligand: Clinical utility in metabolic bone disease assessment. J Clin
Endocrinol Metab 2005;90:6323-31.
62. Dhore CR, Cleutjens JP, Lutgens E, Cleutjens KB, Geusens PP, Kitslaar PJ, et al.
Differential expression of bone matrix regulatory proteins in human atherosclerotic
plaques. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:1998–2003.
63. Emery JG, Mc Donnell P, Brigham Burke M, Deen KC, Lyn S, Silverman C, et al.
Osteoprotegerin is a receptor for the cytotoxic ligand traıl. J Biol Chem
1998;273:14363–7.
64. Bucay N, Sarosi I, Dunstan CR, Morony S, Tarpley J, Capparelli C, et al.
Osteoprotegerin deficient mice develop early onset osteoporosis and arterial
calcification. Genes & Dev 1998;12:1260–8.
65. Price PA, June HH, Buckley JR, Williamson MK. Osteoprotegerin inhibits artery
calcification induced by warfarin and by vitamin D. Arterioscler Thromb Vasc Biol
2001;21:1610-6.
66. Browner WS, Lui LY, Cummings SR. Associations of serum osteoprotegerin levels
with diabetes, stroke, bone density, fractures, and mortality in elderly women. J Clin
Endocrinol Metab 2001; 86:631–7.
67. Stefan Kiechl, Georg Schett, Gregor Wenning, Kurt Redlich, Martin Oberhollenzer,
Agnes Mayr, et al. Osteoprotegerin is a risk factor for progressive atherosclerosis and
cardiovascular disease. Circulation 2004;109:2175-80.
68. Collin-Osdoby P, Rothe L, Anderson F, Nelson M, Maloney W, Osdoby P. Receptor
activator of NF-κB and osteoprotegerin expression by human microvascular
endothelial cells, regulation by inflammatory cytokines, and role in human
osteoclastogenesis. J Biol Chem 2001;276:20659–72.
69. Zhang J, Fu M, Myles D, Du J, Cao X, Chen YE. PDGF induces osteoprotegerin
expression in vascular smooth muscle cells by multiple signal pathways. Febs. Lett.
2002;521:180–4.
70. Omland T, Drazner MH, Ueland T, Abedin M, Murphy SA, Aukrust P, et al. Plasma
osteoprotegerin levels in the general population: Relation to indices of left ventricular
structure and function. Hypertension 2007;49:1392-8.
71. Ueland T, Jemtland R, Godang K, Kjekshus J, Hognestad A, Omland T, et al.
Prognostic value of osteoprotegerin in heart failure after acute myocardial infarction. J
Am Coll Cardiol 2004;44:1977-9.
51
72. Korkut B, Şenkaya E, Gök H, Küçük AK, Tokaç A. Diyastolik mitral akım
örneklerinin sol ventrikül içindeki seyrinin diyastolik fonksiyonları değerlendirmedeki
yeri. Medikal Network Kardiyoloji 1997;4:321-8.
73. Michael R. Zile and Dirk L. Brutsaert. Causal mechanisms and treatment new
concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure. Circulation
2002;105:1503-8.
74. Yenigün M. Her yönüyle diabetes mellitus. İstanbul: Nobel Tıp Kitapevi; 2. baskı,
2001:637-96.
75. Ugur-Altun B, Altun A, Gerenli M, Tugrul A. The relationship between insulin
resistance assessed by HOMA-IR and serum osteoprotegerin levels in obesity.
Diabetes Res Clin Pract. 2005;68:217-22.
76. Pollock ML, Welsch MA, Graves JE. Exercise prescription for cardiac rehabilitation.
In: Pollock ML, Schmidt DH (eds). Heart disease and rehabilitation. 3rd Ed.
Champaign (IL): Human Kinetics; 1995:p.243-76.
77. Myers J, Prakash M, Froelicher V, Do D, Partington S, Atwood JE. Exercise capacity
and mortality among men referred for exercise testing. N Eng J Med 2002;346:793801.
78. Nishime EO, Cole CR, Blackstone EH, Pashkow FJ, Lauer MS. Heart rate recovery
and treadmill exercise score as predictors of mortality in patients referred for exercise
ECG. JAMA 2001;285:879-80.
52
EKLER
53
EK I
54
EK II
55
56