Genetik Kaynakl* Ta*lar

Genetik Kaynaklı Taşlar
Sistin Taşları
•
Sistin taşları, sistinüri sonucunda oluşurlar. Sistinüri
dibazik amino asitlerden sistinin (aynı zamanda lizin,
arjinin ve ornitininde emilimleri bozuk) renal tubuler
reabsorbsiyon bozukluğu ile karakterize otozomal
resesif bir hastalıktır. Dibazik amino asitler içerisinde
sistin normal idrar pH’ında çözünmeyen tek amino
asittir. Sistinürinin 3 ana formu vardır; tip 1’de
aminoasidüri yok iken, diğer 2 tipte ise artmış sistin
atılımı vardır. Üriner sistem taşlarının %1’ini oluşturur.
• Epidemiyolojik olarak bakıldığında hastalık tüm taşların %1’ini
oluşturmaktadır ancak bu oran çocuklarda %7-8 seviyelerindedir. Neonatal
Screening Program’a göre tüm dünyada her 1.000.000 canlı doğumda 562
bebekte bu hastalık gözlenmektedir.
• Mortalite morbitidite açısından bakıldığında hastalarda ortalama her yıl bir
yeni taş oluşumu, buna bağlı ortalama 3 yılda bir ameliyat geçirilmesi söz
konusu. Sistinüri sahibi bir insan ortalama bir yaşta yaklaşık 7 ameliyat
geçirmiş oluyor. Diğer taşlara göre anatomik böbrek kaybı (nefrektomi)
daha sık gözleniyor. Renal hasar oranı ise tedavi ve yakın takibe rağmen
%70 seviyelerinde. Son dönem böbrek yetmezliği ise %5 oranında
gözleniyor.
• Nefrolithiyazis genelde sistinürinin tek belirgin bulgusu ancak az oranda
hipertansiyona yol açıyor.
• Hastalık beyaz ırkta daha sık ve erkeklerde daha sık gözleniyor. Ortalama
olarak 2. ve 3. dekadlarda taş oluşumu daha sık gözlenirken, hastaların
%22’sinde ilk taş çocuklukta oluşuyor.
Patofizyoloji;
• A.) Renal Transport Defekti; Sistinin bazolateral
membrandan reabsorpsiyonu bozulmuştur.
Sistinürinin temel defektidir.
• B.)İntestinal Transport Defekti; Dibazik
aminoasitlerin barsak transportunda da defekt
vardır.
• Tip 1 Sistinüri; Aminoasidüri yok. Tam resesif. Dibazik
aminoasitler için intestinal transport durmuştur. Tip
2 sistinüri; artmış sistin atılımı söz konusu ancak
transport bozukluğu daha az ciddi. Tip 3 sistinüri;
• İdrarda sistin çözünürlüğünü etkileyen 2 ana faktör
mevcut. 1-pH; asidik pH’ta çözünürlük en azdır.
pH>7.5 olduğunda çözünürlük artar. 2-Dansite; >1.01
olduğunda çözünürlük fazladır. Sistin
kristalizasyonunda bilinen ana etken idrar
süpersatürasyonudur.
• İdrarda sistin miktarını arttıran diğer durumlar;
Fanconi Syndrome, Wilson Disease.
• Tanıda ilk tercih sabah ilk idrarda hekzogonal sistin
kristallerini aramaktır.
• Kalitatif sistin tayini, tarama testi gibidir. Atılan
sistin miktarının günlük olarak 75mg’den fazla
olduğunu gösterir.
• Kromotografik method; total üriner sistemde
kantitatif tayin yapar. Tedavi açısından önemlidir.
• Radyografi; sistin taşı radyopaktır. Yuvarlak ve
homojen görülür. Staghorn calculi’ye yol açabilir.
İlk tercih USGdir. Ancak tanı için en uygun yollar
pelvis grafisi ve iv pyelograf olabilir. Kontrastsız
Helikal BT kullanılabilir.
• Sistinürinin 3 ana tipi arasında ayrım için jejunal
biyopsi ve genetik testler yapılabilir.
• Ayrıca taşların mikroskopik incelenmeside
anatipler arasında ayırıcı tanıda yardımcı olabilir.
• Tedavide ilk basamak hidrasyondur. Sistin taşı oluşumunu engelleme
açısından en etkili ve en ucuz yöntemdir. Günlük idrar atımı 3-4 L
arasında olmalıdır. Sütte metiyonin, çayda oxalate bol. Önerilmez.
• Alkalinizasyon; idrar pH’ı>7.5 olduğunda taş formasyonu zorlaşır.
Çözünürlük artar. Potasyum-Sitrat ilk tercih(15-25mEq/gün). Geçmişte
ilk tercih sodyum-bikarbonatmış. Acetozolamide kullanılabilir.
• D-Penicillamine. (Şelat)
• Alfa-MPG (Mercaptopropionylglycine). 300-500 mg/gün.
• Captopril(ACEI). Tiol-sistin karışımı disülfid oluşturur.
• Bucillamine (Şelat)
• L-cystine dimethyl esters (L-CDME) and L-cystine methyl esters (LCME). Bunlar sistin kristal oluşumunu önleyen deneme aşamasında ki
ilaçlar.
• Diyet;
• Methioninden kaçın, düşük sodyum al, glutamini arttır.
• Proteinden zengin yiyeceği azalt; balık, et, yumurta, peynir.
• Daha çok sebze meyveye yönel.
• Yemekleri tuzlamayı bırak.
• Fiber alımını arttır.
• Tedavi almayan hastalarda sistin taşı oluşumu kesin. En önemli
basamak hidrasyon. En uzun kullanılan tedavi ise D-penicillamin.
Ancak tolerasyon sorunları var. Alfa-MPG aynı etkilere sahip ve
tolerasyonu daha iyi. Kaptoprilde benzer sonuçlar göstermiş.
• Komplikasyonlar;
• Rekürrans; yılda ortalama 1.22 taş oluşur.
• Kronik pyelonefrit %19
• Renal impairment %70
• Nefrektomi riski %10-20
• Son dönem renal yetmezlik %5
• Hipertansiyon %10
• Mental hastalıklar ve mental retardasyon.
KSANTIN TAŞLARI
• Ksantin taşları ksantin adlı purin bazının idrar
ile çok fazla atılımı sonucu oluşur. Ana
mekanizma ksantin dehidrogenaz eksikliğine
dayalı olarak artan ksantin miktarının renal
atılımının artmasıdır. Bu enzin ürik asit
metabolizmasında ksantin ve hipoksantinin
ürik aside degregasyonundan sorumludur.
Ksantinin plasmada birikimi artropati, myopati,
renal ksantin kristalleri oluşumu, ürolithiyazis
ve böbrek yetmezliği ile sonuçlanabilir.
Hipoksantin HGPRT ile başka metabolitlere
yıkıldığı için birikimi olmaz ancak ksantin
yıkılamaz ve çözünürlüğü çok azdır.
• Klasik ksantinüri; Tip 1; izole ksantin dehidrogenaz eksikliğidir. Tip 2; ksantin
dehidrogenaz + aldehid oksidaz eksikliğidir. Aralarında ki ana ayrım
allopurinolun oksidasyonunu sağlayıp sağlayamamalarıdır. Tip 1 de
allopurinolun oksipurinole oksidasyonu normaldir.
• Molybdenum Kofaktör Eksikliği; genetik geçişlidir. Neonatal periodda
kendini mikrosefali, hiperrefleksi ve diğer SSS bulguları ile gösterir. Ayrıca
metabolik asidoz ve intrakraniyal kanamalar olur. Molybdenum ksantin
dehidrogenaz, aldehid oksidaz ve sülfit oksidazın kofaktörüdür.
• Iyatrojenik Ksantüri; allopurinol terapisinin yan etkisi olarak gözlenebilir.
Ksantin dehidrogenaz üzerinde negatif etkisi mevcuttur. Özellikle LeschNyhan sendromu olanlarda ve kısmi HGPRT eksikliği olan kişilerde
allopurinol tedavisi risklidir. Ayrıca kemoterapi alan hastalarda da aynı yan
etki gözlenebilir.
• Ksantinüride asıl etkilenen organ
böbrekler olmak üzere eklem ve
kaslarda etkilenir. Böbrek
komplikasyonlarının ana nedeni
tübüllerde biriken ksantin kristalleridir.
Parankimal hasar ve ya radyookülan taş
oluşumu ile sonuçlanır. Parankim
hasarına bağlı olarak tübüler epitelinde
irritasyon oluşur, bu; hematüri,
kristallere karşı oluşan inflamatuvar
yanıt ve sonuç olarak interstisyal nefrit
ile sonuçlanabilir. Ksantürinin en
belirginin bulgusu ksantin taşlarıdır.
Daha ileri bulgular olarak akut renal
yetmezlik, kronik renal yetmezlik ve en
son son dönem renal yetmezlik
gözlenebilir.
• Ksantürinin Amerikada oranı 1/6.000-1/69.000 arasındadır. Tip 1 ve Tip 2
oranları neredeyse eşittir. İyatrojenik ksantüri oranlarıda dair veri
bulunmamaktadır.
• Dünya çapında en çok Akdeniz ve Ortadoğu ülkelerinde gözlenmektedir.
• Klasik ksantüri erkeklerde kadınlara göre daha sıktır.
• Her yaşta gözlenebileceği gibi, vakaların yarısında nefrotoksisite ilk 10 yaşta
meydana gelir. Myopati ve artropati ise daha ileriki yaşlarda gözlenir.
• Mortalite nedeni değildir ancak tedavi edilmeyen renal yetmezlik ölüm ile
sonuçlanabilir. Hastaların %40’ı ürolithiyazisten yakınır. En sık bulgular renal
kolik, hematüri, üriner sistem enfeksiyonları ve akut böbrek yetmezliğidir.
Ancak tüm üriner sistem bulgularına taşa bağlı olarak yol açabilir.
• Tüm taş vakalarının %1’inden azını oluşturur.
• Laboratuvar:
• İdrar tahlili, 24 saat toplanmış idrarda ürik asit seviyelerinin az olması
ve ya belirlenememesi önemlidir. Herediter ksantinüriyi akla
getirmelidir. Şüphelenildiğinde spesifik olarak ksantin ve hipoksantin
ölçümü yapılmalıdır. Normalde 1 milimol kreatinin için 0.01 µmol’un
altında ksantin gözlenmelidir. Ksantinüri hastalarında ise
ksantin/hipoksantin oranı 4 katına çıkmıştır, 1 milimol kreatinin için
ise ksantin miktarı 0.01 µmol’ün üzerindedir.
• Tanı için en ideal yöntem taşların incelenmesidir.
• Kanda ürik asit, ksantin ve hipoksantin seviyelerinin ölçümü bize fikir
verir. Ayrıca kreatinin, BUN, magnezyum, fosfor seviyeleri kontrol
edilmelidir.
• Karaciğer, duedonum ve ya jejunum biyopsileri ksantin dehidrogenaz
eksikliğini gösterir, ancak tanı için gerekli değildir.
• Görüntüleme açısından ilk tercih ürolithiyazisin tamamında olduğu gibi
radyografidir. Ksantin taşları radyookülan görülür.
• İntravenöz pyelografi ile önceki taşların geçtiği yollar, renal pelvis
tıkanmaları ve üreter tıkanmaları gözlenebilir.
• Renal USG büyük taşları görüntülemede yeterli bir tetkiktir. Ancak küçük
taşlar gözden kaçırılabilir (>1cm). Hidronefrozu ve kristal nefropatiyi ise
renal USG ile görebiliriz.
• BT ve MRI ise taşlar açısından sensitiftir. Ancak genelde USG sonuçları
negatif iken, şüphe çok güçlü olduğunda tercih edilir.
• Allopurinol testi tip 1 – tip 2 ayrımında kullanılabilir. Ancak değişikliğin nasıl
olması gerektiğine dair bir guideline mevcut değil.
• Pyrazinamide ve N -methylnicotinamide testleride tip ayrımında
kullanılabilir.
• Medikal tedavi;
• Alkalizasyonun ksantin kristali oluşumu üzerine etkisi çok azdır.
• Klasik ksantinüri için spesifik tedavi yoktur ancak;
• Hidrasyon. (Normalin 2 katına çıkarılmalıdır)
• Düşük pürin içerikli diyet; peynir, yumurta, meyve, fındık ve bir çok
sebze düşük pürin içerir. Et ürünleri, ıspanak, balık, fasülyede ise pürin
miktarı çoktur.
• Mevcut bir ilaç yok ancak hastalığa yol açan enzimler bazı ilaçların
metabolizmasında rol oynadığından kullanımından kaçınılmalıdır.
Ksantin dehidrogenaz; azathioprine ve 6-mercaptopurine. Aldehid
oksidaz ise; allopurinol, cyclophosphamide, methotrexate, ve quinine
metabolizmalarında rol oynar.
• Komplikasyonlar;
• Ürolithiyazis
• Kristal nefropatisi
• Renal yetmezlik
• Obstrüktif nefropati
• Hematüri
• Myopati
• Artropati
• Artrit
• Hastalığın prognozu ise kristal nefropatinin oluşturduğu hasarın
seviyesine, üriner obstrüksiyona, pyelonefrit sıklığına ve prognozuna,
son olarakta böbrek yetmezliğinin derecesine bağlıdır.
Ayberk Özkavaklı
• References;
• http://emedicine.medscape.com/article/435678
• http://www.turkurolojidergisi.com/sayilar/133/buyuk/82.pdf
• http://emedicine.medscape.com/article/984002
• http://www.turkurolojidergisi.com/sayilar/45/buyuk/274-61.pdf