ııı. ilaç alerjisi

advertisement
İLAÇLARIN TOKSİK TESİRLERİ VE TOKSİKOLOJİNİN
TEMEL KAVRAMLARI
-
İlaçların en önemli özelliklerinden birinin selektiflikleri olduğu daha önce belirtilmiştir.
Ancak, hiçbir ilaç sadece istenilen etkiyi yapmaz.
Klinik uygulama yönünden, pratik nedenlerle ilaçların etkileri istenilen etkiler ve
istenmiyen etkiler olarak iki gruba ayrılırlar.
-
İstenmiyen tesirlere ilacın yan tesirleri adı verilir.
Bazen yan tesir, ilacın terapötik önemi olan esas tesiri ile temelde aynıdır, başka bir
deyişle onun doz artması sonucu ortaya çıkan uzantısıdır; aralarında sadece kantitatif
fark vardır.
-
Örneğin antihipertansif ilaçlarla tedavide ilacın yükselmiş olan kan basıncını belirli
sınırlara kadar düşürmesi terapötik bir tesirdir: fakat aşırı derecede düşürüp ortostatik
hipotansiyon yapması bir yan tesirdir. .
-
Bazen de bir terapötik tesir, kendisi de-ğişmeksizin sadece ilacın kullanıldığı indikasyon
değiştiği için yan tesir olur.
-
Örneğin kodein konstipasyon (kabızlık) yapıcı etkisi nedeniyle ishali durdurmak için kullanılır: fakat öksürüğü kesmek için kullanıldığı zaman yaptığı konstipasyon bir yan tesir
sayılır.
-
Yan tesirlerin büyük bir bölümü, ilacın kullanıldığı indikasyon ne olursa olsun belirgin
derecede zararlıdırlar; bunlara toksik tesirler adı verilir.
-
İlaçların ve diğer kimyasal etkenlerin toksik tesirleri temel niteliklerine ve oluşma
mekanizmalarına göre 5 kategoriye ayrılabilirler 1. Yalın toksik tesirler. 2. Özel toksik
tesirler, 3. İlaç alerjisi. 4. Dayanıksızlık reaksiyonları ve 5. İdiyosenkrazi ve genetik
farklılığa bağlı reaksiyonlar.
-
1) YALIN TOKSİK TESİRLER
Bunlar ilaç tarafından onun terapötik tesirlerine benzer bir şekilde ve bazen aynı
mekanizmalarla doğrudan doğruya oluşturulan yan tesirlerdir.
-
Genellikle doza-bağımlı ve öngörülebilir bir biçimde oluşurlar.
Yalın toksik tesirler üç alt-grupta toplanabilirler:
i) Fonksiyonel (farmakodinamik) toksik tesirler,
ii) Biyokimyasal toksik tesirler ve
-
iii) Yapısal toksik tesirler. Yapısal toksik tesirler yalın toksik tesirlerin genellikle en ağır
şeklidir;
1. FONKSiYONEL (FARMAKODlNAMİK) TOKSlK TESİRLER
-
-
Yalın toksik tesirlerin ilaç alan hastalarda en sık görülen şeklidir.
İlacın, hastanın yararı için etkilemesi öngörülen fizyolojik fonksiyonu, doz fazlalığı
sonucu veya hastanın duyarlığının artmış olması sonucu aşırı derecede etkilemesine veya
diğer fizyolojik fonksiyonları da etkilemesine bağlıdırlar.
Bu tür toksik veya yan tesirlerin oluşmasında, ilacın etki yerine reversibl bir şekilde bağlanması esastır; kovalent bağlanma olmaz
2.BİYOKİMYASAL TOKSİK TESİRLER
-
-
-
-
-
Klinik uygulamada biyokimyasal tcksik tesir deyimi ile kastedilen, ilaçların klinikte rutin
olarak ölçülen biyokimyasal göstergelerde yaptıkları istenmiyen değişikliklerdir.
Bu anlamda, bir biyokimyasal toksik tesir başlangıçta çoğu kez bir yapısal toksik
tesirin habercisi olarak ortaya çıkar.
Örneğin plazma SGPT (serum gîutamik piruvik transaminaz) ve gama-glutamil
transferaz düzeyindeki artma karaciğer hücresindeki, SGOT (serum gîutamik
oksaloasetik transaminaz) düzeyindeki artma ise karaciğer, myokard hücresi ve. şok
halinde olduğu gibi, diğer hücrelerdeki zedelenmenin bir belirtisidir.
Plazma bilirubin ve alkalen fosfataz düzeyindeki belirgin bir artma, safra akışındaki
organik bir engelin veya safra kanaliküllerindeki zedelenmenin göstergesidir.
İlaçların yaptığı elektrolit (Na, K+, Ca2 ve Cl gibi) düzeyindeki değişmeler, hiperglisemi ve
hiperürisemi de biyokimyasal toksik tesirlere örnek teşkil ederler; bunlar genellikle
farmakodinamik nitelikteki ilaç etkisine bağlıdırlar.
3. YAPISAL TOKSİK TESİRLER
İlaçların doku ve hücre düzeyinde yaptığı morfolojik bozukluklarla kendini gösteren
toksik tesirlerdir.
Yapısal toksik etkiler genellikle hücrelerin yaşamında fonksiyonel önemi olan subselüler
yapıların veya makromoleküllerin (DNA, RNA'lar ve enzimler gibi) ilaçlar ve diğer
kimyasal etkenler ya da onların metabolitleri tarafından irreversibl bir şekilde
bozulmasına bağlıdır.
Bu tür toksik etkiler 3 grupta toplanırlar
i) Kimyasal etkenin kendisine bağlı irreversibl bozukluklar:
ii) Kimyasal etkenlerin biyotransformasyonu sonucu oluşan reaktif metabolitlere bağlı
irreversibl bozukluklar: Kimyasal etkenlere bağlı irreversibl yapısal bozuklukların çoğu
bu gruba girer.
iii) Kimyasal etkenin hücrede aktif oksjjen radikalleri oluşturan kimyasal reaksiyona
katılmasına bağlı indirekt irreversibl yapısal bozukluklar:
Hücresel zedelenme mekanizmaları ve hücrenin cevabı:
İlaçların direkt toksik etkisi altında hücrelerde çeşitli temel yapısal değişiklikler
meydana gelir. Bunların en önemlileri aşağıdakilerdir:
i) Hücrenin hacim düzenlenmesinin bozulması;
ii) Enerji metabolizmasının bozulması:
iii) Lizozomların parçalanması
iv) Lipid peroksidasyonu
v) Hücre içinde trigliserid birikimi:
-
Organlarla ilgili toksisite:
Yapısal toksik etkilerin en sık oluştuğu organlar karaciğer ve böbreklerdir.
Karaciğer hücresi biyotransformasyon olaylarının en yoğun olduğu bir yer olması
nedeniyle reaktif metabolitlere fazla maruz kalır.
Ayrıca mide-barsak kanalından absorbe edilen ilaçlara "ilk geçişte'', nisbeten yüksek
konsantrasyonda maruz kalır.
Yine bazı ilaçlar safra içinde aktif transportla itrah edilip safrada konsantre
olduklarından, safra kanalliküllerini çeviren karaciğer hücrelerini yüksek
konsantrasyondaki ilacın etkisine maruz kılarlar
-
-
Böbrek tubuluslarında. glomerüler filtrat içindeki ilaç veya metabolitlerin yüz kereye
yakın bir oranda konsantre olabilmesi, tubulus ve toplayıcı kanal hücrelerinin, vücudun
diğer hücrelerine göre, çok daha yüksek konsantrasyondaki toksik etkene maruz
kalmasına yol açar.
Karaciğer hücresinde bazı reaktif metabolitler indirgenmiş glutation (GSH) ile konjüge
edilmek suretiyle zararsız hale getirilirler.
III. İLAÇ ALERJİSİ
-
İlaca karşı reaksiyon, immün sistemin aktive edilmesine bağlı ise ilaç alerjisinden söz
edilir.
-
İlaca karşı alerji oluşması için temel koşul; ilacın antijen özelliği kazanmasıdır.
-
Bakteriyel antijenler genellikle protein veya polisikkarid tabiatında olan ve molekül
ağırlıkları belirli bir sınırın üzerinde bulunan makromoleküllerdir.
-
İlaçlar ise genellikle ufak moleküllü maddelerdir ve bu nedenle gerçekte antijen
değillerdir.
-
Vücutta ilaç veya, çoğu kez, ondan oluşan bir metabolit, proteinlerle kovalent biçimde
birleşir ve tam bir antijen haline gelir.
-
Bu özelliği gösteren maddelere hapten veya yarım-antijen adı verilir.
-
Pratik bakımdan önemli olan bir nokta, herhangi bir ilaç müstahzarının alerjik etkisinin
her zaman onun içindeki aktif ilaca değil, fakat bazen farmasötik sekil içine konulan
boya, koruyucu vb. katkı maddelerine veya aktif ya da katkı maddelerinin
kontaminantlarına (bulaşmalarına) bağlı olmasıdır.
İlaca bağlı alerjik reaksiyonların diğer istenmeyen etkilerden farkları
i)
Alerjik reaksiyon kişinin ilaçla ilk temasında ortaya çıkmaz Antikor yapılması
veya dokuda duyarlı kılınmış lenfositlerin oluşması için aşağı yukarı 7-14 günlük
bir sürenin geçmesi gerekir
ii)
Doza bağımlılık durumu: Alerjik reaksiyonların insidensi veya kişideki şiddeti
ilacın dozu ile ilişki göstermez
iii)
İnsidens; İlaç yeterli dozda verildiğinde yalın toksik etkinin tüm bireylerde
oluşması mümkündür. Alerjik reaksiyonlar, idiyosenkrazi ve dayanıksızlık halleri
gibi durumlar ise belirli bir popülasyondaki kişilerin nisbeten ufak bir kısmında
görülür
iv)
Moleküler etken: Alerjik reaksiyonda etkiyi meydana getiren, direkt olarak ilaç
değil, ilacın veya metabolitinin oluşturduğu antijen ile antijenin oluşturduğu antikorun yaptığı komplekstir.
v)
Alerjik zeminin katkısı
Patognomonik belirtiler: Cilt ve kan tablosu ile ilgili bazı belirtiler (örneğin
ürtiker, kaşıntı, anjiyoödem, çeşitli vaskülitik lezyonlar ve kanda eozinofıli gibi)
alerjik reaksiyona sıklıkla eşlik ederler ve mevdana gelen olayın alerjik
nitelikte olduğunu hatırlatırlar.
vi)
Hapten ve antjjenik determinant
-
Antijen oluşturmak üzere proteinle birleşen madde, çoğu kez ilacın kendisi değil, fakat
ondan vücutta oluşan bir metabolitidir.
-
Örneğin penisilin protein ile birleşecek kadar reaktif bir madde değildir; fakat onun
vücutta veya vücut dışında yıkılmasıyla oluşan penisiloik asid reaktif bir madde olup
gerçek hapteni temsil eder. Hapten-protein kompleksine tam antijen adı verilir.
-
Belirli bir ilacın yaptığı alerjik reaksiyonda rol oynayan esas maddeye (ilacın kendisi veya
metaboliti), alerjik veya antijenik determinant adı verilir.
-
Alerjik reaksiyondan ilacın birden fazla metaboliti sorumlu ise, alerjik belirtilerin çoğundan sıklıkla
sorumlu olan determinanta, majör determinant diğerlerine ise minör determinant adı verilir.
Örneğin penisilin alerjisinde majör determinant, penisiloik asiddir.
Çapraz-alerji: Molekülünde aynı antijenik determinant gruba sahip olan veya vücutta o determinant
grubu içeren maddeye dönüşebilen, fakat aralarında bunlar dışında başka bir kimyasal yakınlık
bulunmayan, bir dizi ilaçtan birine karşı alerjisi olan bir kişi, o dizideki diğer ilaçlara karşı da alerjik
reaksiyon gösterir. Buna çapraz alerji denir.
İMMÜNOLOJİ BAKIMINDAN ALERJİK REAKSİYON TİPLERİ
Gell ve Coombs sınıflandırmasına göre immün reaksiyonlar, tip I, II, III ve IV şeklinde 4
tipe ayrılırlar. Bu tiplere uyan tanıtıcı adlar aşağıda gösterilmiştir:
Tip I reaksiyonlar
Anafilaktik reaksiyonlar
Tip II reaksiyonlar
Sitotoksik reaksiyonlar
Tip III reaksiyonlar Toksik immün kompleks çökmesine bağlı reaksiyonlar
Tip IV reaksiyonlar
Hücre aracılığı ile olan (hücre-aracılı) reaksiyonlar veya gecikmiş reaksiyonlar
Sistemik anaflaksi ve anaflaktik şok:
- Duyarlı kılınmış kimselerde ilaca tekrar maruz kalma durumunda 10-20 dakika içinde ortaya
çıkar. İlaç i.v. verilmişse bu süre 1-2 dakikaya iner.
- Hafif bir "fenalık" duyumsama ve bulantıdan kısa zamanda ölümle biten dolaşım şokuna
kadar değişen şiddette olur.
- Ağır şekline kan basıncında düşme, hipovolemi, şok, bronkospazm, larinks ödemi, asfiksi,
aritmiler ve bilinç kaybı gibi ciddi belirtiler eşlik eder. Ürtiker, anjiyoödem, kaşıntı ve
hiperperistaltizm de gelişebilir.
Lokal anaflaksi:
-
Esas itibariyle aşağıdaki dört belirtiden birinin veya birkaçının ortaya çıkması ile kendini gösterir ve
yukarıdaki gibi çabuk oluşur: i) Ciltte Ürtiker tipinde döküntü ve kaşınma, ii) Anjiyoödem iii)
Bronkospazm ve iv) Rinore. hapşırma, burun tıkanıklığı ve nazal prutitus.
-
Anjiyoödemin sık olarak meydana geldiği yerler göz kapağı, yüz ve dudaklardır; nadir olarak
larenkste olur ve trakeostomi yapılmasını gerektirebilir.
IV. DAYANIKSIZLIK (AŞIRI-DUYARLIK) REAKSİYONLARI
-
Kişide varolan bir hastalık hali nedeniyle; onun, ilacın belirli etkilerine normal kişilerden
daha fazla duyarlı bulunması sonucu ortaya çıkan istenmiyen reaksiyonlardır.
Bronşiyal astmalılarm histamin, histamin salıvericiler, kolinerjik ilaçlar ve beta-adrenerjik
blokörler gibi bronkokonstriktör ilaçlara karşı gösterdikleri dayanıksızlık ve buna bağlı olarak
ortaya çıkan astma krizi bu tür reaksiyonların bir örneğini oluşturur.
Sigara tiryakilerinin beta-blokör ilaçların bronkokonstriktör et kilerine sigara içmeyenlere
göre daha duyarlı oldukları da saptanmıştır.
V. İDİYOSENKRAZİ VE GENETiK FARKLILIĞA BAĞLI REAKSİYONLAR
-
-
-
İlacın yan tesirleri yukarıda sayılan gruplardan birine sokulamıyorsa ve belirlenmiş
bir genetik yatkınlıkla ilgili görülmüyorsa idiyosenkrazi tipinde bir reaksiyon olarak
kabul edilir.
Başka türlü söylemek gerekirse, bu tür reaksiyonların doğasının ne olmadığı bellidir,
fakat ne olduğu bilinmemektedir. idiyosenkrazi şeklindeki reaksiyona bir örnek betaadrenerjik reseptör blokörü olan proktalol yaptığı "göz-mukoza-deri" sedromudur.
Bu ilacı kullanan hastaların bazılarında oluşan bu sendromda anılan yerlerde
ülserasyona kadar giden ciddi lokal lez-yonlar oluşur.
İLAÇ TOKSİSİTESİNİN DENEYSEL OLARAK ÖLÇÜMÜ VE TEDAVİ İNDEKSİ
-
-
-
Toksik etkiler, ilaçlar normal tedavi dozlarında verildikleri zaman da meydana
gelebilirler.
Bu bakımdan, bir hastaya ilaç uygularken o ilacın tedavi edici özelliğinin sağlayacağı
yarar ile ilacın toksik etkilerinin neden olacağı zararı kıyaslamak gereklidir.
Eğer sağlanacak yarar, toksik etkileri makul gösterecek kadar fazla ve önemli ise ilacın
uygulanması uygun olur.
İlaçların akut toksisitesini deney hayvanlarında değerlendirmek için kullanılan nicel bir
gösterge medyan (ortanca) letal doz (LD50) dir.
Medyan letal doz bir grup deney hayvanına uygulandığı zaman bu gruptaki hayvanların
% 50'sini öldüren dozdur.
Fare, sıçan, kobay, tavşan ve gerekirse köpek gibi çeşitli deney hayvanlarında saptanan
LD50 değerlerine bakarak yeni bir ilacın insandaki toksik dozu hakkında kabaca bir
fikir edinilebilir.
Medyan letal dozdan başka, deney hayvanlarında çeşitli toksik belirtilerden her biri için
medyan toksik doz (TD50) saptanabilir.
Örneğin, incelenecek toksik tesir uyku oluşumu ise, uyku meydana getirme şeklindeki
toksik tesir için medyan toksik doz deney hayvanlarının %50'sinde uyuma yapan dozu
ifade eder.
Bir ilacın güvenilir bir ilaç oluşunda rol oynayan faktör, tek başına medyan letal doz veya
medyan toksik doz değildir.
Bu bakımdan önem taşıyan esas gösterge, tedavi indeksi (terapötik indeks) diye
adlandırılan değerdir.
Tedavi indeksi hayvan deneylerinde medyan letal dozun, medyan tedavi edici (etkin)
doza (ED50'ye) oranıdır:
tedavi indeksine, güvenlik indeksi adı da verilir.
Tedavi indeksi olarak, medyan toksik dozun (TD50'nin) medyan tedavi dozuna oranı da
kullanılabilir:
TD
50
Tedavi indeksi = --------ED50
-
-
-
Tedavide erişilmesi istenilen ideal durum hiçbir hastada toksik etki oluşturmaksızın ya da
çok az sayıda kaçınılmaz olarak toksik etki oluşmasına karşılık bütün hastaları tedavi
etmektir.
Bundan dolayı tedavi indeksi olarak TD1/ED99 oranı yukarıdaki oranlardan daha
yararlı olabilir.
İlaçlar, hastalık tedavisi veya diğer tıbbi amaçlarla çoğu zaman yinelenen dozlar
halinde ve uzun bir süre kullanıldıklarından bunların subakut (subkronik) ve kronik
toksisiteleri de incelenmelidir.
Subakut testler için ilaç deney hayvanının ortalama ömrünün genellikle altıda birine
eşit bir süre (sıçan ve farelerde 90 gün) hergün ve mutad olarak ağızdan verilir.
Kronik toksisite incelemeleri aynı şekilde, fakat ilacın hayvan türünün ömrüne yaklaşık
olarak eşit bir süre (sıçan ve farelerde 2 yıl) vermek suretiyle yapılır
Download
Random flashcards
Merhaba

2 Cards oauth2_google_861773e1-0890-4522-834a-6a5babb58e76

En Mimar Architecture LTD ŞTİ XD

2 Cards asilyasar069

KIRIHAN GÜMÜŞ DEDEKTÖR

6 Cards oauth2_google_49cd8e53-7096-4be6-ba73-4ff7e4195b4b

Create flashcards